EstroGel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ESTROGEL

Skład:

substancja czynna: estradiol (estradiol);

1 g żelu zawiera 0,6 mg estradiolu (w postaci hemihydratu estradiolu);

substancje pomocnicze: karbomer 980, trojetoanolamina, etanol 96%, woda oczyszczona.

1 naciśnięcie na butelkę odpowiada 1,25 g żelu lub 0,75 mg estradiolu.

Postać farmaceutyczna. Żel do stosowania miejscowego.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny, przezroczysty żel o zapachu alkoholu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gonad i leki stosowane w patologii narządu płciowego. Estrogeny. Proste leki naturalne i półsyntetyczne estrogeny.

Kod ATC G03C A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

EstroGel należy do grupy naturalnego estrogenu fizjologicznego. Substancja czynna jest chemicznie i biologicznie identyczna z endogennym estradiolem człowieka. Możliwe jest systematyczne stosowanie 17β-estradiolu poprzez nanoszenie na nieuszkodzoną skórę. EstroGel koryguje niedobór produkowanego estrogenów u kobiet w okresie menopauzy lub po ovariectomii oraz łagodzi objawy menopauzy. Estrogen zapobiega utracie tkanki kostnej spowodowanej menopauzą lub ovariectomią.

W wyniku interakcji z odpowiednim receptorem estrogen tworzy kompleks, który głównie stymuluje syntezę DNA i białek na poziomie komórkowym oraz wywiera efekty metaboliczne na poziomie organów „celowych”. Najbardziej aktywnym estrogenem na poziomie receptorowym jest estradiol, który w głównej mierze syntetyzowany jest w folikulach jajników w okresie od menarche do menopauzy. EstroGel wykazuje również działanie estrogenowe wobec głównych organów „celowych”, oddziałując nie tylko na jajniki, endometrium i gruczoły mlekowe, ale także na podwzgórze, przysadkę mózgową, pochwę, macicę i wątrobę. Obserwuje się wówczas efekt analogiczny do tego, który zwykle występuje w fazie folikularnej cyklu.

Stosowanie EstroGel w sposób transdermalny pozwala uniknąć tzw. efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który jest przyczyną nasilonej syntezy angiotensynogenu, lipoprotein o niskiej gęstości (triglicerydów) oraz niektórych czynników krzepnięcia krwi.

Informacja uzyskana na podstawie badań klinicznych

Łagodzenie objawów menopauzy:

• łagodzenie objawów menopauzy obserwuje się od pierwszych tygodni leczenia;
• charakter krwawień odstawowych lub amenorii zależy od indywidualnie dobranego schematu dawkowania estrogenów i progestagenów.

Profilaktyka osteoporozy:

• niedobór estrogenów w menopauzie wiąże się z aktywacją metabolizmu tkanki kostnej i zmniejszeniem masy kostnej. Działanie estrogenów na gęstość mineralną tkanki kostnej jest zależne od dawki. Ochronne działanie trwa do końca leczenia. Po przerwaniu terapii hormonalnej zastępczej (HRT) obserwuje się zmniejszenie masy kostnej w takim samym tempie, jak u kobiet nieleczonego.

• Dane z badania WHI (Women's Health Initiative) oraz metaanalizy wskazują, że stosowanie terapii hormonalnej zastępczej (HRT) w formie monoterapii estrogenem lub w połączeniu z progestagenami u kobiet praktycznie zdrowych pozwala zmniejszyć ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz innych złamań spowodowanych osteoporozą. Stosowanie HRT może również pomóc w zmniejszeniu ryzyka złamań u kobiet z niską gęstością tkanki kostnej i/lub z rozpoznaną osteoporozą, jednak dane na ten temat są ograniczone.

Farmakokinetyka.

W ciągu pierwszych kilku godzin po nałożeniu żelu (w ciągu 2–12 godzin) stężenia estradiolu osiągają wartości wprost proporcjonalne do dawki i powierzchni skóry, na której żel został nałożony.

Stężenia estradiolu w surowicy krwi określone w warunkach eksperymentalnych 24 godziny po codziennym naniesieniu 2,5 g i 5 g żelu na powierzchnię skóry o wielkości 750 cm² osiągały średnio odpowiednio 75 pg/ml i 98 pg/ml (indywidualne różnice wynosiły od minimum 42 pg/ml do maksimum 122 pg/ml przy naniesieniu 2,5 g żelu oraz od minimum 67 pg/ml do maksimum 160 pg/ml przy naniesieniu 5 g żelu). Średnio poziomy te pozostawały stabilne i porównywalne przez 72 godziny po codziennym nanoszeniu żelu, nawet po sześciu kolejnych cyklach leczenia, co potwierdzono w innych badaniach eksperymentalnych.

Poziomy estradiolu we krwi pozostają stałe u tej samej pacjentki, nawet po przerwie kilku miesięcy (indywidualne różnice wynoszą około 11%). Stosowanie estradiolu w sposób transdermalny pozwala uniknąć efektu pierwszego przejścia przez wątrobę: w porównaniu z fizjologicznymi poziomami krążących E2 i E1 wahają się one od 0,78 do 0,97, a zatem te wartości są zbliżone do poziomów utrzymywanych i porównywalnych z tymi obserwowanymi przed menopauzą. Po zakończeniu terapii poziomy hormonów w surowicy powracają do wartości wyjściowych po około 76 godzinach, co dotyczy również stężenia estradiolu skoniugowanego wydalanego z moczem.

Estradiol

Przy stosowaniu transdermalnym przez skórę przenika około 10% dawki estradiolu, która jest nanoszona.

Okres półwydalania estradiolu z osocza krwi wynosi około 1 godziny. Klirens osoczowy tych metabolitów waha się od 650 do 900 litrów/doba/m².

Ilości estradiolu dostające się do krwiobiegu w ciągu 24 godzin po nałożeniu żelu na skórę przy codziennym stosowaniu w dawce 2,5 g i 5 g wynoszą odpowiednio około 75 μg/doba i 100 μg/doba.

Estradiol jest głównie metabolizowany w wątrobie z utworzeniem estronu i jego koniugatów (glukuronidów, siarczanów); są one znacznie mniej aktywne i głównie wydalane z organizmu w formie glukuronidów i siarczanów. Metabolity uczestniczą również w obiegu enterohepaticznym.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu korygowania niedoboru estrogenów i objawów spowodowanych tym niedoborem, szczególnie w okresie menopauzy naturalnej lub wywołanej sztucznie: zaburzenia wazomotoryczne (zawroty głowy, nadmierna potliwość w nocy), zaburzenia troficzne dróg moczowo-płciowych (zapalenia pochwy i sromu o charakterze atroficznym, ból podczas stosunku, nietrzymanie moczu) oraz zaburzenia psychiczne (zaburzenia snu, osłabienie).
• Zapobieganie osteoporozie pomenopauzalnej u kobiet z wysokim ryzykiem złamania kości, u kobiet, które nie tolerują innych leków zatwierdzonych do zapobiegania osteoporozie lub u których te leki są przeciwwskazane.

Doświadczenie w stosowaniu tej terapii u kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Rak piersi (rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie).
• Rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od estrogenów (np. rak endometrium).
• Niezdiagnozowane krwawienia z pochwy.
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Idiopatyczne choroby zakrzepowo-zatorowe żył, obecne lub w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zatorowość płucna).
• Stwierdzone zwiększone skłonność do krzepnięcia krwi (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny).
• Ostra zatorowość tętnicza, obecna lub niedawno przebyta (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).
• Oste choroby wątroby, obecne lub w wywiadzie (do czasu normalizacji badań laboratoryjnych funkcji wątroby).
• Obecne ciężkie uszkodzenia wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby przy pozostałych podwyższonych wartościach badań czynności wątroby w wywiadzie.
• Porfiria.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

EstroGel nie stymuluje nadmiernego syntezy białek wątrobowych przy stosowaniu w dawkach standardowych: nie wywiera żadnego niekorzystnego wpływu na metabolizm lipidów, czynniki krzepnięcia krwi (fibrynogen, aktywność antytrombiny II), poziomy krążącego substratu reniny, białka wiążące hormony płciowe; w związku z tym nie sprzyja rozwojowi hipertriglicerydemii, cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego.

Jednocześnie metabolizm estrogenów może być nasilany przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, mebrobamat i fenylobutazon) lub leki przeciwbakteryjne (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawiorenc).

Inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, ketokonazol, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, mogą zwiększyć stężenie estrogenów w osoczu krwi i spowodować wystąpienie niepożądanych reakcji.

Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną może dojść do zmniejszenia wydalania cyklosporyny przez wątrobę oraz do wzrostu stężenia cyklosporyny, kreatyniny i transaminaz w osoczu krwi.

Rytonawir i nelfinawir, mimo że znane są jako silne inhibitory enzymów, przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami działają jako induktory.

Leki roślinne zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm estrogenów i progestagenów.

Przy stosowaniu transdermalnym lek omija tzw. efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, zatem estrogeny i progestageny stosowane drogą transdermalną są w mniejszym stopniu podatne na wpływ induktorów enzymów niż hormony podawane doustnie.

Klinicznie istotne nasilenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii oraz do zmian charakteru krwawień z pochwy.

Szczególne środki ostrożności.

Terapię hormonalną (HT) stosuje się tylko wtedy, gdy objawy menopauzy wpływają na jakość życia. W każdym przypadku co najmniej raz do roku należy dokładnie przeanalizować stosunek ryzyka do korzyści. Leczenie HT można kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HT w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom absolutnego ryzyka u młodych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie kliniczne i nadzór

Przed rozpoczęciem lub ponownym przepisaniem HT lekarz musi zebrać pełny wywiad chorobowy pacjentki, zarówno osobisty, jak i rodzinny, oraz przeprowadzić badanie lekarskie (w tym narządów małej miednicy i gruczołów piersiowych), aby wykluczyć możliwe przeciwwskazania i zachować niezbędną ostrożność przy przepisywaniu leku. Podczas leczenia zaleca się również regularne badania medyczne, których częstotliwość i rodzaj należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki.

Kobiet należy poinformować o zmianach w stanie gruczołów piersiowych, o których powinny powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (patrz poniższy rozdział „Rak piersi”). W trakcie leczenia należy przeprowadzać regularne badania, w tym mammografię. Częstotliwość i rodzaj metod wchodzących w skład badania należy ustalać indywidualnie dla każdej pacjentki zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Stan wymagające nadzoru

Badania, w tym mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi standardami i dostosować do indywidualnych potrzeb klinicznych każdej pacjentki.

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje, występował wcześniej i/lub nasilał się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, pacjentka powinna być pod stałą opieką lekarza. Stan te, w niektórych przypadkach, mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia EstroGelem, w szczególności mięsak macicy (fibromyoma) lub endometrioza, poprzednie lub obecne czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-embolicznych (patrz wyżej), czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów (np. I stopień dziedziczności raka piersi), nadciśnienie tętnicze, zaburzenia funkcji wątroby (np. adenoma wątroby), cukrzyca z lub bez zaangażowaniem naczyń, kamica żółciowa, migrena lub silne bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, nadżerliwość endometrium w wywiadzie, epilepsja, astma oskrzelowa, otoskleroza, dziedziczny obrzęk Quinckego.

Przy jednoczesnym przepisywaniu progestagenów należy uwzględnić przeciwwskazania do ich stosowania: ciąża – dla progestagenów o działaniu androgennym, rak piersi, jajnika lub endometrium – dla progestagenów o działaniu estrogenowym.

Należy zachować ostrożność u pacjentek z czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, powikłań wieńcowych i/lub mózgowo-naczyniowych, których ryzyko wzrasta przy nadciśnieniu tętniczym i/lub u pacjentek palących papierosy.

Przy zmianach wykrytych podczas palpacji gruczołów piersiowych należy przeprowadzić dodatkowe badanie ginekologiczne odpowiedniego zakresu na każdym etapie leczenia. Także należy skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia nieregularnych krwawień pochwy (z wyjątkiem reakcji menstruacyjnych pojawiających się po przerwaniu leczenia), bólu głowy lub zaburzeń widzenia, bolesnego obrzęku kończyn dolnych lub bólu brzucha.

Przyczyny wymagające natychmiastowego zakończenia leczenia

Terapię należy natychmiast zakończyć w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jej stosowania lub wystąpienia następujących stanów: żółtaczka lub ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, pojawienie się nowych epizodów migrenopodobnego bólu głowy, ciąża lub podejrzenie ciąży.

Nadżerliwość endometrium i raka

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozwoju nadżerliwości i raka endometrium wzrasta, gdy stosuje się wyłącznie estrogeny przez dłuższy czas. U pacjentek przyjmujących tylko estrogeny obserwowano wzrost ryzyka raka endometrium od 2 do 12 razy w porównaniu z kobietami nie przyjmującymi tego leku, w zależności od długości leczenia i dawki estrogenów (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

W związku z tym u pacjentek z zachowaną macicą stosowanie EstroGelu musi być koniecznie towarzyszone cyklicznym przepisywaniem progestagenów. Jednoczesne przepisywanie progestagenów przez co najmniej 12 dni w ciągu miesiąca/28-dniowego cyklu lub ciągłe leczenie kombinacją estrogenów i progestagenów u kobiet bez wcześniejszej histerektomii zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu z HT tylko estrogenami.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia przebijające lub wydzielina krwista. Jeśli pojawiają się one po pewnym czasie leczenia i utrzymują się po odstawieniu terapii, należy poszukać przyczyny ich wystąpienia, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia złośliwej etiologii tych objawów.

Monoterapia estrogenowa może prowadzić do powstawania procesów przednowotworowych i złośliwej transformacji pozostałych ognisk endometriozy. Obecnie u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy należy rozważyć dodanie progestagenu do terapii zastępczej estrogenami, ponieważ wiadomo, że możliwe jest utrzymywanie się ognisk endometriozy.

Rak piersi

Ogólne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących kombinację estrogenów i progestagenów, a także, być może, u kobiet stosujących HT tylko estrogenami, w zależności od długości stosowania HT.

Terapia kombinacją estrogenów i progestagenów

W randomizowanym badaniu kontrolnym z użyciem placebo Women’s Health Initiative (Inicjatywa Zdrowia Kobiet), a także w badaniach epidemiologicznych, w tym w badaniu Million Women Study (Badanie Miliona Kobiet), wykazano zwiększenie ryzyka raka piersi u kobiet otrzymujących terapię kombinowaną estrogenami i progestagenami, po około 3 latach (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Terapia tylko estrogenami

W tym samym czasie w badaniu WHI nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet, które przeszły histerektomię i otrzymywały HT tylko estrogenami. W badaniach obserwacyjnych zaobserwowano głównie niewielki wzrost ryzyka raka piersi, który był znacznie niższy niż u kobiet otrzymujących kombinacje estrogenów i progestagenów (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Zwiększenie ryzyka staje się istotne po kilku latach stosowania i powraca do poziomu początkowego po kilku latach (maksymalnie 5 lat) po zakończeniu terapii.

W czasie stosowania HT, w szczególności przy kombinowanym stosowaniu estrogenów i progestagenów, obserwuje się zwiększenie gęstości gruczołów piersiowych w mammografii, co może negatywnie wpływać na dokładność diagnostyki raka piersi metodami obrazowymi.

Powikłania zakrzepowo-emboliczne żylne

Stosowanie HT wiąże się ze wzrostem względnego ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-embolicznych żylnych (ZET), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzembicy tętnicy płucnej, od 1,3 do 3 razy. Rozwój tego zjawiska jest bardziej prawdopodobny w pierwszym roku HT niż później (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Pacjenci z rozpoznaną trombofilią mają zwiększone ryzyko rozwoju ZET, a stosowanie HT może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. W związku z tym HT jest przeciwwskazane tym pacjentom (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka ZET są ZET w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, znaczne otyłość (BMI > 30 kg/m²), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), przyjmowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, ciąża/okres poporodowy oraz nowotwory. Brak jednolitego stanowiska co do roli żylaków w rozwoju zakrzepicy żył.

Pacjenci z ZET w wywiadzie i pacjenci z trombofilią stanowią grupę wysokiego ryzyka rozwoju ZET. Stosowanie HT może zwiększać to ryzyko. U pacjentek z wywiadem osobistym lub rodzinnym ciężkich ZET lub z wywiadem powtarzających się samoistnych poronień należy przeprowadzić badania w celu wykluczenia skłonności do trombofilii. Jeśli pacjentka nie ma wywiadu ZET, ale ma bliskich krewnych, którzy doświadczyli zakrzembicy w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, przy czym ograniczenia będą dokładnie przeanalizowane (badanie przesiewowe wykrywa tylko część zaburzeń trombofilii). Jeśli wykryto zaburzenie trombofilii objawiające się zakrzepicą u krewnych lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń), stosowanie HT jest przeciwwskazane.

Do czasu dokładnej oceny czynników trombofilii i rozpoczęcia terapii przeciwkrzepliwej stosowanie HT u tej grupy pacjentek uważa się za przeciwwskazane. Kobiety, które już przyjmują leki przeciwkrzepliwe, wymagają szczególnej uwagi i oceny stosunku ryzyka do korzyści HT.

Ryzyko ZET może tymczasowo wzrosnąć przy długotrwałej immobilizacji, poważnych urazach lub dużych zabiegach chirurgicznych. Jak u wszystkich pacjentów, w okresie pooperacyjnym należy szczególną uwagę poświęcić zapobieganiu ZET. Ponieważ długotrwała immobilizacja jest konsekwencją planowanych zabiegów chirurgicznych, szczególnie operacji jamy brzusznej lub ortopedycznych kończyn dolnych, należy rozważyć tymczasowe odstawienie HT na 4–6 tygodni przed operacją jako jedną z środków zapobiegawczych. Wznowienie HT jest możliwe dopiero po pełnym przywróceniu ruchomości pacjentki.

Jeśli ZET rozwija się po rozpoczęciu leczenia, leczenie należy przerwać. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia możliwych objawów zakrzembicy (np. bolesnego obrzęku nóg, nagłego bólu w klatce piersiowej lub duszności).

Choroba niedokrwienna serca

W kontrolowanych badaniach randomizowanych nie wykazano właściwości profilaktycznych w zakresie zawału mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez niej, które otrzymywały HT kombinacją estrogenów i progestagenów lub tylko estrogenami.

Terapia kombinacją estrogenów i progestagenów

Względne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca przy stosowaniu HT kombinacją estrogenów i progestagenów nieco wzrasta. Ponieważ podstawowe absolutne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca w znacznym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca w wyniku stosowania estrogenów i progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale wzrasta u starszych kobiet.

Terapia tylko estrogenami

W randomizowanych badaniach kontrolowanych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii, które otrzymywały leczenie tylko estrogenami.

Powikłania naczyniowe mózgu (udar niedokrwienny)

Leczenie kombinacją estrogenów i progestagenów oraz leczenie tylko estrogenami zwiększa ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego o 1,5 raza lub mniej. Względne ryzyko nie zależy od wieku ani czasu, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ podstawowe ryzyko udaru znacząco zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HT będzie wzrastać z wiekiem (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane badań epidemiologicznych z dużego metaanalizy wskazują na niewielki wzrost ryzyka u kobiet, które otrzymywały HT tylko estrogenami lub kombinacją estrogenów i progestagenów, co staje się widoczne po 5 latach leczenia i stopniowo maleje po zakończeniu terapii.

Według wyników innych badań, w tym badania WHI, przypuszcza się istnienie podobnego lub nieco mniejszego ryzyka przy stosowaniu skojarzonej HT (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami funkcji serca i nerek powinny być pod szczególną kontrolą. Pacjentki z niewydolnością nerek w stadium końcowym wymagają szczególnie uważnego nadzoru, ponieważ należy spodziewać się podwyższenia poziomu substancji czynnych EstroGelu we krwi.

Zmiany tolerancji glukozy obserwowano u niektórych pacjentek przyjmujących leki estrogen/progestagenowe. EstroGel może zwiększać wrażliwość na insulinę i przyspieszać jej eliminację. U chorych na cukrzycę należy uważnie monitorować poziom glukozy we krwi w pierwszych miesiącach HT.

Wiadomo o zwiększeniu ryzyka wystąpienia potwierdzonej chirurgicznie kamicy pęcherza żółciowego u kobiet w okresie menopauzy, które przyjmowały estrogeny.

Stosowanie estrogenów może zmieniać wyniki niektórych badań endokrynologicznych, wskaźników funkcji wątroby.

Należy dokładnie obserwować pacjentki z hipertriglicerydemią stosujące monoterapię estrogenową lub terapię hormonalną zastępczą, ze względu na opisane pojedyncze przypadki wyraźnego wzrostu poziomu trójglicerydów we krwi, co może prowadzić do rozwoju zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają poziom globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do wzrostu poziomu krążących hormonów tarczycy, mierzonych metodą jodu związanego z białkami, stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna) lub stężenia T3 (metoda radioimmunologiczna). Wzrost poziomu TBG jest zmniejszany, co odzwierciedla podwyższony TBG, stężenia wolnego T4 i T3 nie zmieniają się. Stężenia innych białek wiążących mogą wzrastać, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do wzrostu stężenia krążących kortykosteroidów i steroidowych hormonów płciowych odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek osocza krwi mogą wzrastać (substrat angiotensyny/reniny, alfa-1-antytrypsyna, cerulooplasmina).

Rzadko może wystąpić chloasma, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazmy w czasie ciąży. Kobiety z tendencją do chloazmy powinny minimalizować wpływ światła słonecznego lub promieniowania ultrafioletowego podczas HT.

Brak przekonujących dowodów na poprawę funkcji poznawczych przy stosowaniu HT. W badaniu WHI wykazano tendencję do możliwego zwiększenia ryzyka demencji u kobiet przy długotrwałym stosowaniu HT, które rozpoczynają terapię skojarzoną na podstawie estrogenów koniugowanych i acetatu medroksyprogesteronu w wieku od 65 lat. Nie wiadomo, czy te obserwacje mają zastosowanie do młodszych kobiet w okresie menopauzy lub przy stosowaniu innych rodzajów HT.

Wymagany jest dokładny nadzór nad stanem pacjentek w następujących przypadkach:

udar niedokrwienny przy miażdżycy, krwotok do mózgu, okluzja żył siatkówki, otyłość ze względu na ryzyko zakrzepicy żylnej, leżenie w łóżku i przygotowanie do planowanej operacji (należy rozważyć odstawienie leczenia miesiąc przed operacją). Szczególnego nadzoru wymagają pacjentki z łagodnym nowotworem skóry, guzem przysadki wydzielającym prolaktynę, otospongiozą lub świądem w wywiadzie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie można stosować w czasie ciąży lub karmienia piersią. Leczenie EstroGelem należy natychmiast przerwać w przypadku potwierdzenia ciąży lub podejrzenia ciąży. Zagrożenie przerwania ciąży i zahamowanie laktacji nie są wskazaniami do stosowania terapii estrogenami. Dane badań epidemiologicznych nie potwierdziły dodatkowego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku stosowania estrogenów we wczesnym okresie ciąży w przypadku późnego rozpoznania ciąży. Jednak należy zaznaczyć, że nie należy sztucznie kończyć ciąży u kobiet, które przyjmowały estrogeny lub estrogenoprogestageny we wczesnym okresie ciąży w przypadku późnego rozpoznania ciąży. Obecnie nie wykazano dowodów na działanie teratogenne lub fetotoksyczne na podstawie badań epidemiologicznych u ciężarnych kobiet przy przypadkowym stosowaniu terapeutycznych dawek estrogenów.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Brak danych, należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji ze strony układu nerwowego – zawroty głowy, senność.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się dożylnie.

Dawkowanie dobiera się indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjentki.

W leczeniu objawów menopauzy minimalna dawka skuteczna wynosi 1,25 g żelu na dobę (= 0,75 mg estradiolu), stosowane co najmniej 21–28 dni na miesiąc. Dawkę dostosowuje się do potrzeb pacjentki, przy czym średnia dawka wynosi 2,5 g żelu na dobę. Na początku lub w trakcie leczenia objawów związanych z menopauzą należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres czasu (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe leczenie estrogenem bez progestagenu nie jest zalecane ze względu na możliwy ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony endometrium (gruczołowo-torbielowata hiperplazja, dysplazja, zwiększająca ryzyko rozwoju raka endometrium); leczenie należy prowadzić co najmniej przez 3 tygodnie z rzędu, po czym należy zrobić przerwę na 1 tydzień, jednocześnie stosując progestageny doustnie przez 12–14 dni na miesiąc / 28-dniowy cykl. Leczenie można prowadzić od 1 do 25 dnia miesiąca, równocześnie z doustnym przyjmowaniem progestagenu, jeśli to konieczne. W czasie tygodniowej przerwy mogą wystąpić krwawienia spowodowane obniżeniem poziomu hormonów. Zaleca się stosowanie wyłącznie takich progestagenów, których przyjmowanie jest dozwolone równocześnie z estrogenem.

Jednocześnie długotrwała terapia estrogenem może być wskazana u kobiet po histerectomii lub przy wystąpieniu wyraźnych objawów niedoboru estrogenów po przerwaniu leczenia. W tym ostatnim przypadku przez pierwsze 12–14 dni każdego miesiąca można podawać progesteron. Tylko w przypadkach rozpoznanego endometriozu jednoczesne stosowanie progestagenu u kobiet po histerectomii nie jest zalecane.

Dawkowanie w razie potrzeby można dostosować po 2–3 cyklach leczenia w zależności od objawów klinicznych, a mianowicie:

• przy wystąpieniu objawów hiperestrogenizmu, takich jak uczucie napięcia w gruczołach piersiowych, uczucie pełności w okolicy brzucha i miednicy, niepokój, nerwowość, agresywność, należy zmniejszyć dawkę;
• przy objawach hipostrogenizmu, takich jak utrzymujące się napoty, suchość pochwy, bóle głowy, zaburzenia snu, osłabienie, skłonność do depresji, należy zwiększyć dawkę.

W przypadku pominięcia jednej dawki nie należy stosować podwójnej dawki następnego dnia. Jeśli następną dawkę należy zastosować w ciągu mniej niż 12 godzin, należy odczekać do następnego zaplanowanego momentu stosowania. Jeśli następną dawkę należy zastosować po upływie więcej niż 12 godzin, należy natychmiast zastosować pominiętą dawkę, a kolejną dawkę zastosować w zwykłym czasie. Pomijanie dawek zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień i plamienia.

Sposób stosowania

Zaleca się nanoszenie dawki na największe powierzchnie skóry, najlepiej na przedramię, ramię i/lub bark lub na dużą powierzchnię nieuszkodzonej skóry. Należy unikać nanoszenia na skórę piersi oraz błony śluzowe okolicy wulwo-waginalnej.

Żel powinna nanosić sama pacjentka, wieczorem lub rano, najlepiej po wieczornym lub porannym toalecie, codziennie o tej samej porze. Aby to zrobić, należy zdjąć nakrętkę z butelki i mocno nacisnąć na pompę-dozytor, trzymając drugą rękę gotową do odbierania żelu. Jedno naciśnięcie pompy-dozytora uwalnia 1,25 g żelu, co odpowiada połowie dawki dobowej. Dawka uwalniana przy pierwszym naciśnięciu może być niedokładna. Zaleca się jej odrzucenie. Butelka jest zaprojektowana na 64 naciśnięcia. Po 64 naciśnięciach ilość żelu uwalniana przy jednym naciśnięciu może być mniejsza niż wymagana. Dlatego nie zaleca się stosowania butelki po 64 naciśnięciach pompy-dozytora.

Żel należy nanosić cienką warstwą na powierzchnię skóry w wyżej wymienionych miejscach. Jeśli po nałożeniu skóra pozostaje tłusta przez więcej niż 3 minuty, oznacza to, że powierzchnia skóry pokryta żelem była zbyt mała. Należy starać się w następnym zastosowaniu rozprowadzić żel na większej powierzchni ciała.

Po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce.

Dzieci.

Leku nie stosuje się w pediatrii.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania możliwe są bóle głowy, nerwowość, napięcie w gruczołach piersiowych, krwawienia pochwowe oraz objawy wymienione w sekcji „Działania niepożądane” (objawy nadmiaru estrogenów). Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

Działania niepożądane.

Poniżej wymieniono wszystkie możliwe działania niepożądane, szczególnie te obserwowane u maksymalnie 10 % pacjentek.

Ocenę częstości występowania działań niepożądanych przeprowadzono według następujących kryteriów: > 1/100, < 1/10 – często; > 1/1000, < 1/100 – rzadko.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – migrena, zawroty głowy, senność.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zakrzepica żył głębokich lub powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył.

Ze strony układu pokarmowego: często – ból brzucha, skurcze żołądka, wzdęcia, nudności, wymioty.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – odchylenia od normy wskaźników czynności wątroby, adenoma wątroby, kamica żółciowa.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – wysypka skórna, świąd, chloaza.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – algomenorrhea, menorrhagia, krwawienia (wydzielanie krwi), zaburzenia cyklu menstruacyjnego, białe plamienie; rzadko – łagodne nowotwory piersi, polipy endometrium, zwiększenie rozmiarów mięśniaka macicy, endometrioza, mastodynia, postęp nowotworów zależnych od estrogenów.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – skurcze mięśni, ból kończyn; rzadko – ból stawów.

Ogólne zaburzenia i stan w miejscu aplikacji: rzadko – obrzęki obwodowe, zatrzymanie sodu, uczucie obrzęku, zmiany masy ciała.

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych.

Ze strony układu nerwowego: niepokój.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: zatoka, katar.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: uczucie kołatania serca.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: biegunka.

Ze strony układu rozrodczego: ból piersi, metrorragia, zapalenie pochwy, krwawienie z pochwy, zaburzenia endometrium, zmiany w teście Papanicolaou.

Ogólne zaburzenia: infekcje, ból pleców, ból ogólny, zespół grypopodobny, osłabienie.

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i w okresie pozarejestracyjnym.

Łagodne, złośliwe i niejednoznaczne nowotwory (w tym torbiele i polipy): mięśniak macicy.

Ze strony układu odpornościowego: zaostrzenie dziedzicznego angioobrzęki nerwowej.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: zwiększenie apetytu, hipercholesterolemia.

Zaburzenia psychiczne: zmiany libidum i nastroju, lęk, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji uwagi, euforia, pobudzenie.

Ze strony układu nerwowego: parestezje, drżenie.

Ze strony narządu wzroku: zaburzenia widzenia, suchość oczu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: przyspieszone bicie serca, podwyższenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia przepływu mózgowego, powierzchowne zapalenie żył, purpura.

Ze strony układu oddechowego, zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, katar.

Ze strony układu pokarmowego: zaparcia, dyspepsja, biegunka, objawy rektalne.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia czynności wątroby i odpływu żółci, żółtaczka cholesteryczna.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: trądzik, łysienie, suchość skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzema, zmiany płytki paznokcia, zmiany skórne guzkowe, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: objawy stawowe.

Ze strony nerek i układu moczowego: zwiększenie częstości parcień na mocz i częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza, odbarwienie moczu, hematuria.

Ze strony układu rozrodczego: wrażliwość/ból/napięcie w piersiach, wydzielanie z pochwy, objawy pochwy/warg sromowych, zwiększenie piersi, hiperplazja endometrium, objawy macicy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu aplikacji: podrażnienie, ból, hiperhidroza, zwiększona zmęczalność, odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, osłabienie, hipertermia, objawy grypopodobne, niedowolność.

Inne działania niepożądane występujące podczas terapii skojarzonej estrogenami i progestagenami.

Zaburzenia pęcherzyka żółciowego, wybroczyny krwotoczne.

Ryzyko rozwoju raka jajnika.

Długotrwałe stosowanie HT wyłącznie estrogenami oraz kombinacją estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajnika (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko rozwoju raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HT (względne ryzyko (WR) 1,43, 95 % przedział ufności (PU): 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HT przez 5 lat powoduje jeden dodatkowy przypadek na 2000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HT, u 2 na 2000 kobiet rozwija się rak jajnika w ciągu 5-letniego okresu.

Ryzyko rozwoju zakrzepicy żył.

HT wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju zakrzepicy żył, np. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy płucnej. Największe ryzyko występuje w pierwszym roku stosowania HT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Wyniki badań WHI przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie WHI: dodatkowe ryzyko rozwoju zakrzepicy żył w ciągu 5 lat stosowania

Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca.

Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca nieco wzrasta u pacjentek w wieku powyżej 60 roku życia stosujących HT w postaci kombinacji estrogenów z progestagenami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego.

Względne ryzyko udaru niedokrwiennego wzrasta 1,5-krotnie u pacjentek stosujących zarówno monoterapię estrogenami, jak i terapię kombinowaną estrogen-progestagen (HT). Ryzyko udaru krwotocznego podczas HT nie wzrasta.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości leczenia, jednak samo ryzyko wyraźnie zależy od wieku, dlatego ogólne ryzyko rozwoju udaru zwiększa się z wiekiem u pacjentek stosujących HT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 2

Połączone dane ze wszystkich badań WHI: dodatkowe ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego* w ciągu 5 lat stosowania

Zwiększone ryzyko raka piersi.

Doniesiono o dwukrotnym lub mniejszym zwiększeniu ryzyka raka piersi u kobiet, które otrzymywały leczenie kombinacją estrogenów i progestagenów przez okres dłuższy niż 5 lat.

Ryzyko związane z leczeniem samymi estrogenami jest istotnie niższe w porównaniu z leczeniem kombinacją estrogenów i progestagenów.

Poziom ryzyka zależy od długości trwania leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej przedstawiono wyniki największego randomizowanego, placebo kontrolowanego badania (WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Tabela 3

MWS (Million Women Study): szacowanie dodatkowego ryzyka raka piersi po 5 latach leczenia

Ryzyko rozwoju raka endometrium.

Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z macicą, które nie stosują HRT.

Kobietom z macicą nie zaleca się stosowania HRT tylko z estrogenu, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W zależności od długości leczenia i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka rozwoju raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahało się od 5 do 55 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia tylko estrogenu przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu zwiększonymu ryzyku. W badaniu Million Women Study (MWS) stosowanie skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HRT przez pięć lat nie zwiększało ryzyka rozwoju raka endometrium [HR 1,0 (0,8–1,2)].

Podczas stosowania terapii skojarzonej estrogenem i progestagenami zgłaszano następujące działania niepożądane:

• guzy zależne od estrogenu, zarówno łagodne, jak i złośliwe, np. rak endometrium;
• zakrzepowe powikłania żylne (tj. zakrzepica żył głębokich miednicy i kończyn dolnych lub zakrzembica tętnicy płucnej). Te powikłania występują częściej u kobiet stosujących HRT niż u kobiet nie stosujących HRT. Dodatkowe informacje zawarte są w sekcjach „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”;
• zawał mięśnia sercowego i udar mózgu;
• choroby pęcherza żółciowego;
• infekcje dróg żółciowych;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: chloasma, rumień wielopostaciowy, rumień węzłowaty, purpura naczyniowa;
• możliwa demencja u osób powyżej 65 roku życia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Poniżej wymieniono działania niepożądane wymagające dostosowania dawki w zależności od objawów niedoboru lub nadmiaru estrogenu:

objawy niedoboru estrogenu: uderzenia gorąca, częste bóle głowy, migreny, suchość pochwy, podrażnienie oczu podczas stosowania soczewek kontaktowych;

objawy nadmiaru estrogenu: nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, obrzęk piersi, podrażnienie, obrzęki, uczucie ciężkości w nogach, nasilenie wydzielania z szyjki macicy;

inne możliwe działania niepożądane: krwawienia maciczne (należy wykluczyć inne przyczyny, takie jak np. endometrioza), galaktoreja (należy wykluczyć adenomę przysadki), nasilenie padaczki, chloasma lub melanosis.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Po zarejestrowaniu leku ważne jest zbieranie zgłoszeń o podejrzanych działaniach niepożądanych. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać podejrzane działania niepożądane poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscach niedostępnych dla dzieci.

Opakowanie.

80 g w butelce z dawkownikiem; 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

1. Besins Manufacturing Belgium;
2. Laboratoires Besins International.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

1. Groot-Bijgaardenstraat 128, 1620 Drogenbos, Belgia;
2. 13 rue Pierre, Montrouge, 92120, Francja.

Wniosek składający.

Besins Healthcare SA.

Miejsce składania wniosku.

Rue Washington 80, 1050 Ixelles, Belgia.