EstroGel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESTROGEL (OESTROGEL)

Composición:

principio activo: estradiol (estradiol);

1 g de gel contiene 0,6 mg de estradiol (en forma de hemihidrato de estradiol);

sustancias auxiliares: carbómero 980, trietanolamina, etanol 96 %, agua purificada.

1 pulsación en el frasco corresponde a 1,25 g de gel o 0,75 mg de estradiol.

Forma farmacéutica. Gel para aplicación tópica.

Propiedades físico-químicas principales: gel transparente incoloro con olor a alcohol.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductor. Estrógenos. Preparados simples de estrógenos naturales y semisintéticos.

Código ATC G03C A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Estrógel pertenece al grupo del estrógeno fisiológico natural. El principio activo es químicamente y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Es posible la administración sistémica de 17β-estradiol mediante su aplicación sobre la piel intacta. Estrógel corrige el déficit de producción de estrógenos en mujeres durante la menopausia o después de la ovarectomía y alivia los síntomas de la menopausia. El estrógeno previene la pérdida de tejido óseo provocada por la menopausia o la ovarectomía.

Al interactuar con su receptor específico, el estrógeno forma un complejo que estimula principalmente la síntesis de ADN y proteínas a nivel intracelular y ejerce efectos metabólicos a nivel de los órganos diana. El estrógeno más activo a nivel de los receptores es el estradiol, que se sintetiza principalmente en los folículos ováricos desde la menarquia hasta la menopausia. Estrógel también tiene efecto estrogénico sobre los principales órganos diana, actuando no solo sobre los ovarios, el endometrio y las glándulas mamarias, sino también sobre el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, el útero y el hígado. En este caso, se observa un efecto similar al que normalmente ocurre durante la fase folicular del ciclo.

La administración transdérmica de Estrógel permite evitar el llamado efecto de primer paso hepático, que es la causa del aumento en la síntesis de angiotensinógeno, lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos y ciertos factores de coagulación sanguínea.

Información obtenida a partir de estudios clínicos

Alivio de los síntomas de la menopausia:

• El alivio de los síntomas de la menopausia se observa desde las primeras semanas de tratamiento.
• El patrón de sangrado de retirada o amenorrea depende del esquema de dosificación individualmente ajustado de estrógenos y progestágenos.

Prevención de la osteoporosis:

• La deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada con la activación del metabolismo óseo y la disminución de la masa ósea. El efecto del estrógeno sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. El efecto protector persiste hasta el final del tratamiento. Tras la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva (THS), se observa una pérdida de masa ósea a la misma velocidad que en mujeres que no reciben tratamiento.
• Los datos del estudio WHI (Women's Health Initiative) y del metaanálisis indican que el uso de THS, ya sea como monoterapia con estrógenos o en combinación con progestágenos, en mujeres prácticamente sanas permite reducir el riesgo de fracturas del cuello del fémur, de la columna vertebral y otras fracturas relacionadas con la osteoporosis. El uso de THS también podría ayudar a reducir el riesgo de fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/o con diagnóstico confirmado de osteoporosis, aunque los datos sobre este aspecto son limitados.

Farmacocinética.

Durante las primeras horas tras la aplicación del gel (entre 2 y 12 horas), los niveles de estradiol alcanzan valores directamente proporcionales a la dosis y al área de superficie sobre la que se aplica el gel.

Las concentraciones séricas de estradiol, determinadas experimentalmente 24 horas después de la aplicación diaria de 2,5 g y 5 g de gel sobre una superficie cutánea de 750 cm², alcanzaron en promedio 75 pg/ml y 98 pg/ml, respectivamente (las diferencias individuales oscilaron desde un mínimo de 42 pg/ml hasta un máximo de 122 pg/ml con 2,5 g de gel, y desde un mínimo de 67 pg/ml hasta un máximo de 160 pg/ml con 5 g de gel). En promedio, estos niveles permanecieron estables y comparables durante 72 horas tras la aplicación diaria del gel, incluso tras seis ciclos consecutivos de tratamiento, según datos de otros estudios experimentales.

Los niveles de estradiol en sangre permanecen constantes en una misma paciente, incluso tras un intervalo de varios meses (las diferencias individuales son aproximadamente del 11 %). La administración transdérmica de estradiol permite evitar el efecto de primer paso hepático: en comparación con los niveles fisiológicos, las concentraciones circulantes de E2 y E1 oscilan entre 0,78 y 0,97, valores similares a los mantenidos y comparables con los observados antes de la menopausia. Tras la interrupción del tratamiento, los niveles séricos de hormonas regresan a los niveles iniciales aproximadamente a las 76 horas, lo que también incluye la concentración del estradiol conjugado, que se excreta por la orina.

Estradiol

Con la administración transdérmica, aproximadamente el 10 % de la dosis aplicada de estradiol penetra a través de la piel.

El período de semivida del estradiol en el plasma sanguíneo es de aproximadamente 1 hora. El aclaramiento plasmático de estos metabolitos oscila entre 650 y 900 litros/día/m².

Las cantidades de estradiol que entran en la circulación sanguínea durante 24 horas tras la aplicación del gel sobre la piel con una dosis diaria de 2,5 g y 5 g son de aproximadamente 75 µg/día y 100 µg/día, respectivamente.

El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, formando estrona y conjugados (glucurónidos, sulfatos); estos compuestos son considerablemente menos activos y se excretan principalmente en forma de glucurónidos y sulfatos. Los metabolitos también participan en la circulación enterohepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Terapia hormonal sustitutiva (THS) para la corrección del déficit de estrógenos y de los síntomas asociados a este déficit, especialmente en la menopausia natural o inducida: trastornos vasomotores (sofocos, sudoración nocturna), trastornos tróficos del tracto urogenital (vulvovaginitis atróficas, dispareunia, incontinencia urinaria) y trastornos psíquicos (trastornos del sueño, astenia).
• Prevención del osteoporosis postmenopáusica en mujeres con alto riesgo de fracturas, en mujeres que no toleran otros medicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis o a las que estos medicamentos están contraindicados.

La experiencia con este tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Cáncer de mama (diagnosticado, sospechado o en antecedentes).
• Tumores malignos dependientes de estrógenos diagnosticados o sospechados (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Hemorragias vaginales de etiología desconocida.
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Enfermedades tromboembólicas venosas idiopáticas, presentes o en antecedentes (por ejemplo, trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar).
• Trastornos de la coagulación sanguínea detectados (por ejemplo, déficit de proteína C, proteína S o antitrombina).
• Tromboembolia arterial aguda, presente o recientemente sufrida (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).
• Enfermedades hepáticas agudas, presentes o en antecedentes (hasta la normalización de los parámetros de laboratorio de función hepática).
• Lesiones hepáticas graves o alteraciones de la función hepática con niveles residuales elevados de pruebas funcionales hepáticas en antecedentes.
• Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estrógel no estimula la síntesis excesiva de proteínas hepáticas cuando se administra en dosis habituales: no ejerce ningún efecto adverso sobre el metabolismo lipídico, sobre los factores de coagulación sanguínea (fibrinógeno, actividad de la antitrombina II), sobre los niveles de sustrato circulante de renina ni sobre las proteínas que unen las hormonas sexuales; por lo tanto, no favorece el desarrollo de hipertrigliceridemia, diabetes mellitus ni hipertensión arterial.

Sin embargo, el metabolismo de los estrógenos puede aumentarse con la administración concomitante de inductores enzimáticos, particularmente enzimas del citocromo P450, tales como medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, meprobamato y fenilbutazona) o agentes antimicrobianos (como rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Los inhibidores de CYP3A4, tales como eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol y zumo de pomelo, pueden aumentar la concentración plasmática de estrógenos y provocar la aparición de reacciones adversas.

La administración conjunta con ciclosporina puede provocar una disminución de la eliminación hepática de ciclosporina y un aumento de los niveles plasmáticos de ciclosporina, creatinina y transaminasas.

El ritonavir y el nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores enzimáticos potentes, actúan como inductores cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroides.

Los productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) pueden aumentar el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Debido a la administración transdérmica, el medicamento evita el "efecto de primer paso" hepático; por lo tanto, los estrógenos y progestágenos administrados por vía transdérmica están menos expuestos al efecto de los inductores enzimáticos que las hormonas administradas por vía oral.

Un aumento clínicamente significativo del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una reducción del efecto terapéutico y cambios en el patrón de las hemorragias vaginales.

Características de uso.

El tratamiento con terapia de reemplazo hormonal (TRH) para los síntomas de la postmenopausia debe aplicarse únicamente si estos síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todo caso, al menos una vez al año, debe realizarse un análisis exhaustivo de la relación riesgo-beneficio. El tratamiento con TRH solo debe continuar si los beneficios superan los posibles riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la TRH en el tratamiento de la menopausia prematura son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, la relación beneficio-riesgo en estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres de edad avanzada.

Examen clínico y seguimiento

Antes de iniciar o reanudar la TRH, el médico debe obtener un historial médico completo, personal y familiar, y realizar un examen físico completo (incluyendo órganos pélvicos y mamas) para detectar posibles contraindicaciones y tomar las precauciones necesarias al prescribir el medicamento. Durante el tratamiento, también se recomienda realizar exámenes médicos periódicos, cuya frecuencia y tipo deben individualizarse para cada paciente.

Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben notificar al médico o enfermera (ver sección «Cáncer de mama» a continuación). Durante el tratamiento, deben realizarse exámenes regulares, incluida la mamografía. La frecuencia y tipo de exámenes se determinarán individualmente para cada paciente, de acuerdo con las recomendaciones clínicas actuales.

Condiciones que requieren vigilancia

Los exámenes, incluida la mamografía, deben realizarse según las normas establecidas y adaptarse a las necesidades clínicas individuales de cada paciente.

Si cualquiera de las siguientes condiciones está presente, ha ocurrido previamente o se ha agravado durante el embarazo o una terapia hormonal previa, la paciente debe mantenerse bajo supervisión médica continua. Estas condiciones pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con Estrógel, en particular: mioma (fibromioma) uterino o endometriosis, factores de riesgo previos o actuales de complicaciones tromboembólicas (ver más arriba), factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos (por ejemplo, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama), hipertensión arterial, disfunción hepática (por ejemplo, adenoma hepático), diabetes mellitus con o sin afectación vascular, litiasis biliar, migraña o cefaleas intensas, lupus eritematoso sistémico, hiperplasia endometrial en anamnesis, epilepsia, asma bronquial, otospongiosis o angioedema hereditario de Quincke.

Debe tenerse precaución en presencia de factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares, coronarias y/o cerebrovasculares, cuya probabilidad aumenta con hipertensión arterial y/o en pacientes fumadoras.

Ante cambios detectados por palpación de las mamas, se requiere un examen ginecológico adicional adecuado en cualquier etapa del tratamiento. Asimismo, se debe consultar al médico ante la aparición de sangrado vaginal irregular (excepto reacciones menstruales durante la interrupción del tratamiento), cefalea o trastornos visuales, edema doloroso de las extremidades inferiores o dolor abdominal.

Causas que requieren suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si se detectan contraindicaciones o si se presentan las siguientes condiciones: ictericia o alteraciones hepáticas graves, aumento significativo de la presión arterial, aparición de nuevos episodios de cefalea tipo migraña, embarazo o sospecha de embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta con el uso prolongado de estrógenos solos. En pacientes que toman solo estrógenos, se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio entre 2 y 12 veces en comparación con mujeres que no toman este medicamento, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

Por lo tanto, en pacientes con útero intacto, el uso de Estrógel debe acompañarse obligatoriamente con la administración cíclica de un progestágeno. La administración concomitante de un progestágeno durante al menos 12 días al mes o en un ciclo de 28 días, o un tratamiento continuo con combinación de estrógeno y progestágeno en mujeres sin histerectomía previa, previene el riesgo excesivo asociado con la TRH con estrógeno solo.

Durante los primeros meses del tratamiento, pueden ocurrir sangrados de escape o secreciones sanguinolentas. Si aparecen tras un período de tratamiento y persisten tras la suspensión de la terapia, debe investigarse su causa, lo que puede requerir una biopsia de endometrio para descartar una etiología maligna de estos síntomas.

La monoterapia con estrógenos puede provocar procesos precancerosos y transformación maligna de focos residuales de endometriosis. En mujeres que han sido sometidas a histerectomía por endometriosis, debe considerarse la adición de un progestágeno a la terapia sustitutiva con estrógenos, ya que se sabe que pueden persistir focos de endometriosis.

Cáncer de mama

Los datos generales indican un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que toman combinaciones de estrógeno y progestágeno, y posiblemente también en mujeres que reciben TRH con estrógeno solo, dependiendo de la duración del tratamiento.

Tratamiento con combinación de estrógeno y progestágeno

En un estudio aleatorizado controlado con placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), y en estudios epidemiológicos, incluido el Million Women Study, se ha demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que recibieron terapia combinada con estrógeno y progestágeno, aproximadamente tras 3 años (ver sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento con estrógeno solo

En el mismo estudio WHI, no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que habían sido sometidas a histerectomía y que recibieron TRH con estrógeno solo. En estudios observacionales, se observó principalmente un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama, significativamente menor que en mujeres que recibieron combinaciones de estrógeno y progestágeno (ver sección «Reacciones adversas»).

El aumento del riesgo se vuelve significativo tras varios años de tratamiento y regresa al nivel inicial tras varios años (máximo 5 años) de suspensión de la terapia.

Con el uso de TRH, especialmente con combinaciones de estrógeno y progestágeno, se observa un aumento de la densidad mamaria en la mamografía, lo que puede afectar negativamente la precisión del diagnóstico por imágenes del cáncer de mama.

Complicaciones tromboembólicas venosas

El uso de TRH se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo relativo de episodios de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Este evento es más probable durante el primer año de tratamiento que posteriormente (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con trombofilia diagnosticada tienen un riesgo aumentado de TEV, y la TRH puede aumentar aún más este riesgo. Por lo tanto, la TRH está contraindicada en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad marcada (IMC > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistémico (LES), uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, embarazo/puerperio y cáncer. No existe consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de trombosis venosa.

Los pacientes con antecedentes de TEV o trombofilia representan un grupo de alto riesgo para el desarrollo de TEV. El uso de TRH puede aumentar este riesgo. En pacientes con antecedentes personales o familiares de TEV grave o abortos espontáneos recurrentes, debe realizarse una evaluación para descartar predisposición a trombofilia. Si un paciente no tiene antecedentes de tromboembolismo venoso, pero tiene familiares cercanos que han sufrido tromboembolismo a edad temprana, puede considerarse un cribado, siempre que las limitaciones se evalúen cuidadosamente (el cribado solo detecta una parte de los trastornos trombofílicos). Si se identifica un trastorno trombofílico que se manifiesta como trombosis en familiares, o si el trastorno es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos), la TRH está contraindicada.

Hasta que se evalúen cuidadosamente los factores trombofílicos y se inicie la terapia anticoagulante, la TRH se considera contraindicada en este grupo de pacientes. Las mujeres que ya reciben anticoagulantes requieren especial atención y evaluación del balance riesgo-beneficio de la TRH.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente durante inmovilización prolongada, traumatismos graves o cirugías mayores. Como en todos los pacientes, durante el período posoperatorio debe prestarse especial atención a la prevención de TEV. Debido a que la inmovilización prolongada es común tras cirugías programadas, especialmente abdominales u ortopédicas en extremidades inferiores, debe considerarse la suspensión temporal de la TRH 4-6 semanas antes de la cirugía como medida preventiva. La TRH puede reiniciarse solo tras la recuperación completa de la movilidad del paciente.

Si se desarrolla TEV tras el inicio del tratamiento, debe suspenderse. Las pacientes deben informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico ante síntomas posibles de tromboembolismo (por ejemplo, edema doloroso de piernas, dolor torácico repentino o disnea).

Enfermedad cardíaca isquémica

En estudios controlados aleatorizados no se ha demostrado un efecto protector frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad cardíaca isquémica que recibieron TRH con combinación de estrógeno y progestágeno o solo estrógeno.

Tratamiento con combinación de estrógeno y progestágeno

El riesgo relativo de enfermedad cardíaca isquémica aumenta ligeramente con el uso de TRH combinada con estrógeno y progestágeno. Dado que el riesgo absoluto basal depende fuertemente de la edad, el número de casos adicionales de enfermedad cardíaca isquémica debidos al uso de estrógeno y progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumenta en mujeres mayores.

Tratamiento con estrógeno solo

En estudios aleatorizados controlados no se observó un riesgo aumentado de enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que habían sido sometidas a histerectomía y que recibieron tratamiento solo con estrógeno.

Complicaciones cerebrovasculares (ictus isquémico)

El tratamiento con combinación de estrógeno y progestágeno y el tratamiento con estrógeno solo aumentan el riesgo de ictus isquémico en un factor de 1,5 o menos. El riesgo relativo no depende de la edad ni del tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de ictus depende fuertemente de la edad, el riesgo total de ictus en mujeres que reciben TRH aumentará con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. Los datos de estudios epidemiológicos en un gran metaanálisis indican un ligero aumento del riesgo en mujeres que recibieron TRH con estrógeno solo o combinación de estrógeno y progestágeno, evidente tras 5 años de tratamiento y que disminuye gradualmente tras la suspensión.

Otros estudios, incluido el WHI, sugieren un riesgo similar o ligeramente menor con el uso de TRH combinada (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras condiciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que las pacientes con insuficiencia cardíaca o renal deben vigilarse especialmente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal requieren observación particularmente cuidadosa, ya que se espera un aumento en los niveles sanguíneos de los principios activos de Estrógel.

Se han observado alteraciones en la tolerancia a la glucosa en algunas pacientes que toman preparados de estrógeno/progestágeno. Estrógel puede aumentar la sensibilidad a la insulina y acelerar su eliminación. En pacientes con diabetes mellitus, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre durante los primeros meses de TRH.

Se ha descrito un aumento del riesgo de litiasis biliar confirmada quirúrgicamente en mujeres posmenopáusicas que tomaron estrógenos.

El uso de estrógenos puede alterar los resultados de algunas pruebas endocrinológicas y funciones hepáticas.

Debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con hipertrigliceridemia que reciben monoterapia con estrógeno o TRH, debido a casos aislados descritos de marcado aumento de triglicéridos plasmáticos que pueden provocar pancreatitis.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina transportadora de tiroxina (TBG), lo que eleva la cantidad circulante de hormonas tiroideas medida mediante yodo proteína ligado, concentración de T4 (método de columna o radioinmunoensayo) o concentración de T3 (radioinmunoensayo). El aumento del TBG refleja un TBG elevado, pero las concentraciones de T4 libre y T3 libre no cambian. Pueden aumentar las concentraciones séricas de otras proteínas ligadoras, como la globulina ligadora de corticoides (CBG) y la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que eleva las concentraciones circulantes de corticosteroides y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa permanecen sin cambios. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (por ejemplo, sustrato de angiotensina/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Rara vez puede ocurrir melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma durante el embarazo. Las mujeres con predisposición al melasma deben minimizar la exposición a la luz solar o radiación ultravioleta durante la TRH.

No hay evidencia convincente de mejora de funciones cognitivas con el uso de TRH. En el estudio WHI se observó una tendencia al posible aumento del riesgo de demencia en mujeres que inician terapia combinada con estrógeno conjugado y acetato de medroxiprogesterona a partir de los 65 años. No se sabe si estas observaciones son aplicables a mujeres más jóvenes en la postmenopausia o al uso de otros tipos de TRH.

Se requiere un control cuidadoso en los siguientes casos:

ictus isquémico por aterosclerosis, hemorragia cerebral, oclusión venosa de la retina, obesidad (por riesgo de trombosis venosa), reposo absoluto y preparación para cirugía programada (se recomienda suspender el tratamiento un mes antes de la cirugía). Requieren vigilancia especial las pacientes con tumor benigno de la piel, tumor prolactínico de la hipófisis, otospongiosis o prurito en anamnesis.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No debe usarse durante el embarazo o la lactancia. El tratamiento con Estrógel debe suspenderse inmediatamente si se confirma o se sospecha embarazo. La amenaza de aborto o la supresión de la lactancia no son indicaciones para el uso de terapia con estrógenos. Según estudios epidemiológicos, no se ha confirmado un riesgo adicional de malformaciones congénitas por el uso de estrógenos en las primeras etapas del embarazo si este se diagnostica tardíamente. No obstante, debe señalarse que no es necesario interrumpir el embarazo en mujeres que hayan tomado estrógenos o estrógeno-progestágenos en las primeras etapas del embarazo si este se diagnostica tardíamente. Actualmente, no hay evidencia de efectos teratogénicos o fetotóxicos por estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas que hayan usado accidentalmente dosis terapéuticas de estrógenos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No hay datos disponibles, pero debe considerarse la posibilidad de reacciones del sistema nervioso como mareo o somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se aplica por vía transdérmica.

La dosis debe ajustarse según las necesidades individuales.

Para el tratamiento de los síntomas de la postmenopausia, la dosis mínima eficaz es de 1,25 g de gel al día (= 0,75 mg de estradiol). Se recomienda su uso durante 21–28 días al mes. La dosis varía según las necesidades de la paciente, siendo la dosis media de 2,5 g de gel al día. Al iniciar o continuar el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia, debe emplearse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible (véase también la sección «Precauciones de uso»).

En mujeres con útero intacto, no se recomienda el tratamiento prolongado con estrógenos sin asociación de un progestágeno debido al posible riesgo de efectos adversos en el endometrio (hiperplasia glandular-quística, displasia, con aumento del riesgo de cáncer de endometrio). El tratamiento debe realizarse al menos durante 3 semanas consecutivas, seguido de una pausa de 1 semana, administrando simultáneamente progestágenos por vía oral durante 12–14 días al mes (ciclo de 28 días). El tratamiento puede realizarse del día 1 al 25 del mes, con administración oral simultánea de progestágenos, si es necesario. Durante la pausa semanal, pueden aparecer hemorragias debidas a la disminución de los niveles hormonales. Se recomienda utilizar únicamente aquellos progestágenos cuya administración esté autorizada para combinarse con estrógenos.

Al mismo tiempo, la terapia prolongada con estrógenos puede estar indicada en mujeres tras histerectomía o en caso de aparición de síntomas graves de deficiencia estrogénica tras la interrupción del tratamiento. En este último caso, se puede administrar progesterona mensualmente durante los primeros 12–14 días. Solo en casos de diagnóstico confirmado de endometriosis, no se recomienda la administración concomitante de progestágenos en mujeres tras histerectomía.

La dosis puede ajustarse según la sintomatología clínica tras 2–3 ciclos de tratamiento, de la siguiente manera:

• Si aparecen síntomas de hiperestrogenismo, como sensación de tensión en las mamas, sensación de plenitud en la región abdominal y pélvica, ansiedad, nerviosismo o agresividad, la dosis debe reducirse.
• Si persisten síntomas de hiposestrogenismo, como sofocos, sequedad vaginal, cefalea, alteraciones del sueño, astenia o tendencia a la depresión, la dosis debe aumentarse.

Si se omite una dosis, no se debe aplicar una dosis doble al día siguiente. Si la siguiente dosis debe administrarse en menos de 12 horas, se debe esperar hasta la siguiente aplicación programada. Si la siguiente dosis debe aplicarse más de 12 horas después, se debe aplicar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe administrarse a la hora habitual. La omisión de dosis aumenta el riesgo de sangrado o hemorragias.

Vía de administración

Se recomienda aplicar la dosis sobre las áreas más extensas de la piel, preferiblemente sobre la región del antebrazo, hombro y/o escápula, o sobre una amplia superficie de piel sana. Debe evitarse la aplicación sobre la piel de las mamas y sobre las membranas mucosas de la región vulvovaginal.

El gel debe aplicarse por la paciente misma, por la tarde o por la mañana, preferiblemente después de la higiene diaria vespertina o matutina, siempre a la misma hora. Para ello, debe retirarse la tapa del frasco y presionar firmemente la bomba dosificadora, colocando la otra mano debajo para recoger el gel. Cada pulsación de la bomba dosificadora libera 1,25 g de gel, equivalente a la mitad de la dosis diaria. La dosis liberada en la primera pulsación puede no ser precisa y debe desecharse. El frasco está diseñado para 64 pulsaciones. Tras 64 pulsaciones, la cantidad de gel liberada en cada pulsación puede ser inferior a la requerida. Por lo tanto, no se recomienda utilizar el frasco tras 64 pulsaciones de la bomba dosificadora.

El gel debe aplicarse en una capa fina sobre la superficie de la piel en las áreas mencionadas. Si tras la aplicación la piel permanece grasa durante más de 3 minutos, significa que la superficie cubierta con gel fue demasiado pequeña. En la siguiente aplicación, se debe intentar cubrir una superficie más amplia de la piel.

Tras la aplicación del gel, las manos deben lavarse cuidadosamente.

Niños.

El medicamento no debe utilizarse en la práctica pediátrica.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, pueden presentarse cefalea, nerviosismo, tensión en las mamas, hemorragia vaginal y efectos descritos en la sección «Reacciones adversas» (síntomas de exceso de estrógenos). Estos síntomas suelen desaparecer tras la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis.

Efectos adversos.

A continuación se indican todos los posibles efectos adversos, especialmente aquellos observados en un máximo del 10 % de las pacientes.

La evaluación de la frecuencia de aparición de los efectos adversos se realizó según los siguientes criterios: > 1/100, < 1/10 – frecuente; > 1/1000, < 1/100 – infrecuente.

Alteraciones psiquiátricas: frecuente – inquietud, trastornos depresivos.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; infrecuente – migraña, vértigo, somnolencia.

Del sistema cardiovascular: infrecuente – trombosis de venas profundas o superficiales, tromboflebitis.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – dolor abdominal, cólicos gastrointestinales, distensión abdominal, náuseas, vómitos.

Del sistema hepatobiliar: infrecuente – alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, adenoma hepático, litiasis biliar.

De la piel y tejidos subcutáneos: infrecuente – erupciones cutáneas, prurito, melasma.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuente – dismenorrea, menorrágia, hemorragias (secreciones sanguinolentas), alteraciones del ciclo menstrual, leucorrea; infrecuente – tumores benignos de las mamas, pólipos del endometrio, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, endometriosis, mastodinia, progresión de tumores dependientes de estrógenos.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuente – calambres musculares, dolor en las extremidades; infrecuente – artralgia.

Alteraciones generales y estado en el lugar de aplicación: infrecuente – edemas periféricos, retención de sodio, sensación de hinchazón, cambios en el peso corporal.

Efectos adversos observados en estudios clínicos.

Del sistema nervioso: inquietud.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: sinusitis, rinitis.

Del sistema cardiovascular: palpitaciones.

Del sistema hepatobiliar: diarrea.

Del sistema reproductivo: dolor en las mamas, metrorragia, vaginitis, hemorragia vaginal, alteraciones endometriales, cambios en la prueba de Papanicolau.

Alteraciones generales: infecciones, dolor de espalda, dolor, síndrome gripal, astenia.

Efectos adversos notificados durante ensayos clínicos y en el período poscomercialización.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): mioma.

Del sistema inmunitario: empeoramiento del edema angioneurótico hereditario.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: aumento del apetito, hipercolesterolemia.

Alteraciones psiquiátricas: cambios en el deseo sexual y estado de ánimo, ansiedad, insomnio, apatía, labilidad emocional, dificultad para concentrarse, euforia, excitación.

Del sistema nervioso: parestesias, temblor.

Del órgano de la visión: alteraciones visuales, sequedad ocular.

Del sistema cardiovascular: taquicardia, aumento de la presión arterial, alteraciones de la circulación cerebral, flebitis superficial, púrpura.

Del sistema respiratorio, trastornos torácicos y mediastínicos: dificultad respiratoria, rinitis.

Del tracto gastrointestinal: estreñimiento, dispepsia, diarrea, síntomas rectales.

Del sistema hepatobiliar: alteraciones de la función hepática y del flujo biliar, ictericia colestásica.

De la piel y tejidos subcutáneos: acné, alopecia, sequedad de la piel, dermatitis de contacto, eccema, alteraciones de la lámina ungueal, lesiones cutáneas nodulares, hirsutismo.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: síntomas articulares.

De los riñones y sistema urinario: aumento de la frecuencia de necesidad de orinar y de micciones, incontinencia urinaria, cistitis, decoloración de la orina, hematuria.

Del sistema reproductivo: sensibilidad/dolor/tensión en las mamas, secreciones vaginales, síntomas vulvares/vaginales, aumento del tamaño de las mamas, hiperplasia endometrial, síntomas uterinos.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: irritación, dolor, hiperhidrosis, fatiga aumentada, desviaciones de los parámetros de laboratorio respecto a la normalidad, astenia, hipertermia, síntomas similares a los de la gripe, malestar general.

Otros efectos adversos observados con la terapia combinada con estrógenos y progestágenos.

Alteraciones de la vesícula biliar, erupción hemorrágica.

Riesgo de desarrollo de cáncer de ovario.

El uso prolongado de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) solo con estrógenos y con la combinación de estrógeno y progestágeno se asocia con un ligero aumento del riesgo de desarrollar cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»). Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos demostró un riesgo aumentado de cáncer de ovario en mujeres que actualmente usan TRH en comparación con mujeres que nunca la han usado (riesgo relativo [RR] 1,43, intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,31–1,56). Entre mujeres de 50 a 54 años, el uso de TRH durante 5 años provoca un caso adicional por cada 2000 mujeres. Entre mujeres de 50 a 54 años que no usan TRH, 2 de cada 2000 desarrollan cáncer de ovario durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso.

La TRH se asocia con un riesgo de tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis de venas profundas o embolia pulmonar) de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de esta enfermedad es más probable durante el primer año de uso de la TRH (ver sección «Precauciones de uso»). Los resultados del estudio WHI se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Estudio WHI: riesgo adicional de tromboembolismo venoso durante 5 años de tratamiento

Riesgo de desarrollo de enfermedad cardíaca isquémica.

El riesgo de desarrollo de enfermedad cardíaca isquémica aumenta ligeramente en pacientes de 60 años o más que utilizan terapia hormonal sustitutiva (THS) con combinación de estrógeno y progestágeno (véase la sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de desarrollo de accidente cerebrovascular isquémico.

El riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico aumenta 1,5 veces en pacientes que utilizan tanto terapia de estrógenos sola como terapia combinada con estrógenos y progestágenos. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante la THS.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, sin embargo, el riesgo en sí mismo depende claramente de la edad, por lo tanto, el riesgo total de desarrollar un accidente cerebrovascular aumenta con la edad en pacientes que utilizan THS (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2

Datos combinados de todos los estudios WHI: riesgo adicional de desarrollar accidente cerebrovascular isquémico* durante 5 años de tratamiento

Riesgo de desarrollar cáncer de mama.

Se ha informado un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama de hasta dos veces o menos en mujeres que recibieron tratamiento con una combinación de estrógeno y progestágeno durante un período superior a 5 años.

El riesgo con el tratamiento exclusivamente con estrógenos es significativamente menor en comparación con el tratamiento combinado de estrógeno y progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

A continuación se presentan los resultados del estudio aleatorizado controlado con placebo más grande (WHI) y del estudio epidemiológico más amplio (MWS).

Tabla 3

MWS (Million Women Study): estimación del riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Riesgo de desarrollar cáncer de endometrio.

El riesgo de desarrollar cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero que no utilizan THS.

No se recomienda el uso de THS solo con estrógenos en mujeres con útero, ya que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio, según estudios epidemiológicos, osciló entre 5 y 55 casos adicionales por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno al tratamiento con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study (MWS), el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no incrementó el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio [RR 1,0 (0,8–1,2)].

Con el uso de terapia combinada con estrógenos y progestágenos se han notificado los siguientes efectos adversos:

• tumores benignos y malignos dependientes de estrógenos, por ejemplo cáncer de endometrio;
• complicaciones tromboembólicas venosas (es decir, trombosis venosa profunda de la pelvis y extremidades inferiores o embolia pulmonar). Estas complicaciones son más frecuentes en mujeres que reciben THS en comparación con mujeres que no la reciben. Información adicional se encuentra en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»;
• infarto de miocardio y accidente cerebrovascular;
• enfermedad de la vesícula biliar;
• infecciones de las vías biliares;
• alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: cloasma, eritema polimorfo, eritema nodoso, púrpura vasculítica;
• posible demencia a partir de los 65 años de edad (véase la sección «Precauciones de uso»).

A continuación se indican los efectos adversos que requieren ajuste de dosis según signos de deficiencia o exceso de estrógenos:

signos de deficiencia de estrógenos: sofocos, cefalea frecuente, migraña, sequedad vaginal, irritación ocular al usar lentes de contacto;

signos de exceso de estrógenos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, meteorismo, sensibilidad mamaria, irritabilidad, edemas, sensación de pesadez en las piernas, aumento de la secreción cervical;

otros posibles efectos adversos: hemorragias uterinas (debe descartarse otras causas como el endometriosis), galactorrea (debe descartarse adenoma hipofisario), empeoramiento de la epilepsia, cloasma o melanosis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Después de la autorización del medicamento, es importante recopilar informes sobre reacciones adversas sospechosas. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

80 g en un frasco con dispositivo dosificador; 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Besins Manufacturing Belgium;
2. Laboratoires Besins International.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1. Groot-Bigardensestraat 128, 1620 Drogenbos, Bélgica;
2. 13 rue Pierre, Montrouge, 92120, Francia.

Solicitante.

Besins Healthcare SA.

Domicilio del solicitante.

Rue Washington 80, 1050 Ixelles, Bélgica.