Esom

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ESOM (ESOM)

Skład:

substancja czynna: esomeprazol;

1 fiolka zawiera esomeprazolu sodu odpowiadającego 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: edetat sodu dwusodowy, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały, porowaty kłąbek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach zakwaszenia. Środki stosowane w leczeniu wrzodów jelu i choroby refluksowej przełyku. Inhibitory pompy protonowej (IPP). Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Esom jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu mają podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Esom jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w silnie kwaśnym środowisku kanalików sekretywnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – i zahamowuje zarówno sekrecję kwasu podstawowego, jak i stymulowaną.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg i 40 mg esomu poziom pH w żołądku powyżej 4 trwał średnio odpowiednio 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt jest podobny niezależnie od tego, czy esom jest stosowany doustnie czy dożylnie.

Za pomocą pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu esomu.

Po dożylnym podaniu esomu w dawce 80 mg w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 i powyżej 6 trwał średnio odpowiednio 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Efekt terapeutyczny hamowania wydzielania kwasu

Po doustnym podaniu esomu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93 % – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z wrzodem żołądka lub dwunastnicy potwierdzonym endoskopowo (klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9 %, 43 %, 38 % i 10 % odpowiednio) według klasyfikacji Forresta) pacjentów podzielono losowo do grupy esomu (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano esom w dawce 80 mg w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, a następnie kontynuowano w postaci długotrwałego wlewu z szybkością 8 mg/godz. lub placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na otwarte doustne podawanie esomu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9 % w grupie esomu i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie esomu i placebo wyniosła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżone wydzielanie kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżonej kwasowości soku żołądkowego. Wzrost stężenia CgA może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP) należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA, aby poziom CgA mógł się znormalizować, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu IPP.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym esomem.

W okresie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi zauważono nieznaczny wzrost częstości występowania gruczołowych cyst żołądka. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, mają charakter łagodny i odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do wzrostu liczby bakterii obecnych w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może również Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 chorych w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z objawami i objawami GERD. Esom w dawce 1 mg/kg 1 raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza odstawiania leku). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między esomem a placebo w osiągnięciu punktu końcowego pierwotnego ani w odstawieniu leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku < 1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z GERD. Esom w dawce 0,5 mg/kg 1 raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 0,5 mg/kg 1 raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między esomem a placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem dzieci wskazują, że dawki esomu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku < 1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu wewnątrzprzełykowego pH < 4,0. Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do profilu u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym u pediatrycznych pacjentów z GERD (w wieku od < 1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61 % dzieci zaobserwowano nieznaczną hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie zaobserwowano rozwoju zapalenia żołądka atroficznego ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esom wiąże się w 97 % z białkami osocza krwi.

Metabolizm i eliminacja

Esom jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy i desmetylowych esomu. Pozostała część metabolizmu zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za tworzenie esomu sulfonu, głównego metabolitu w osoczu krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. szybkich metabolizatorów.

Całkowity klirens osocza wynosi około 17 l/godz. po podaniu dawki pojedynczej i około 9 l/godz. po podaniu powtarzanym. Okres półtrwania (t_1/2) leku w osoczu krwi wynosi około 1,3 godziny po powtarzanym podaniu 1 raz dziennie.

Esom jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami; nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu 1 raz dziennie.

Główne metabolity esomu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki esomu wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Całkowite AUC wzrasta przy powtarzanym podawaniu esomu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do nieliniowej zależności między dawką a AUC po powtarzanym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu presystemowego i klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esom i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po powtarzanym podawaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosi około 13,6 μmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 μmol/l. Mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji obserwuje się po dożyciennym podaniu w porównaniu z doustnym. Zaobserwowano liniową zależność dawka-ekspozycja przy podawaniu esomu w postaci wlewu dożylnej trwającego 30 minut (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuowaniu w postaci długotrwałego wlewu (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Pacjenci z grup szczególnych

Metabolizatorzy wolni

Około 2,9 ± 1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i nazywa się metabolizatorami wolnymi. U tych osób metabolizm esomu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym podaniu esomu w dawce 40 mg 1 raz dziennie średnia całkowita ekspozycja była około 100 % wyższa u metabolizatorów wolnych niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również po dożyciennym podaniu esomu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania esomu.

Płeć

Po jednorazowym doustnym podaniu esomu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje przy powtarzanym podawaniu leku 1 raz dziennie. Podobne różnice obserwowano przy dożyciennym stosowaniu esomu. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Metabolizm esomu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, w wyniku czego całkowita ekspozycja na esom wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku krwawiącego wrzodu i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnej z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Esom ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu 1 raz dziennie.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm esomu ulega nieznacznej zmianie u pacjentów starszych (71–80 lat).

Dzieci

W randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu wielokrotnej dawki esom podawano przez 3-minutowe wstrzyknięcie 1 raz dziennie przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę esomu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki wpływu systemowego esomu po dożyciennym podaniu przez 3-minutowe wstrzyknięcie u pediatrycznych pacjentów i zdrowych dorosłych ochotników. Wartości w tabeli 1 przedstawiono jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była podawana przez 30-minutowy wlew. Maksymalne stężenie równowagowe w osoczu krwi (C_{ss, max}) oceniano 5 minut po podaniu dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – 7 minut po podaniu dawki 40 mg i po zakończeniu wlewu w dawce 20 mg.

Tabela 1

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca obejmowała pacjentów z wiekiem skorygowanym (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów z wiekiem skorygowanym ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden – najprawdopodobniej z powodu obniżonej aktywności izoenzymu CYP2C19, drugi – z powodu współbieżnego stosowania inhibitora izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, stężenie Css,max po wewnątrzżylnej infuzji esomeprazolu trwającej 10, 20 i 30 minut zmniejszy się średnio odpowiednio o 37–49%, 54–66% i 61–72% we wszystkich grupach wiekowych i grupach dawkowania w porównaniu ze stężeniem Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

• Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku u pacjentów z zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie owrzodzeń żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy związanym z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

• Krótkotrwała pomoc w utrzymaniu hemostazy i zapobieganie ponownemu krwawieniu u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia spowodowanego owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat

• Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną esomeprazol, inne pochodne benzimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.

Esomeprazolu nie należy stosować jednocześnie z atazanawirem, nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ esomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Obserwowano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą być możliwe poprzez hamowanie CYP2C19. Obserwowano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zarejestrowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawiru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75–92 %.

Zauważono wzrost stężenia sękwina wiru w surowicy krwi (80–100 %) przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie) z sękwina wirusem (stosowanym jednocześnie z rytonawirem). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Esomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub osobno). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg dziennie nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i esomeprazolu jednoczesne stosowanie esomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie esomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Metylotreksat

Podczas stosowania metylotreksatu razem z IPP jego poziom wzrastał u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania esomeprazolu podczas stosowania metylotreksatu w wysokich dawkach.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania esomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądka w trakcie terapii esomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których absorpcja zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie dygoksyny – wzmocnione w okresie stosowania esomeprazolu. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (20 mg dziennie) i dygoksyny u zdrowych ochotników biodostępność dygoksyny wzrastała o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty dygoksyny odnotowano rzadko. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek esomeprazolu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wzmocnić kontrolę stężenia dygoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Esomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący esomeprazol. Dlatego przy łączeniu esomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozaprymina, fenytoina, stężenie tych leków we krwi może wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy leku do wstrzykiwania dożylnego w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ esomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takim trybie leczenia może być bardziej wyrażony, a pacjentów należy pilnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych przez 3-dniowy okres wstrzykiwania dożylnego.

Diazepan

Jednoczesne doustne przyjmowanie 30 mg esomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu substratu CYP2C19 – diazepanu – o 45 %.

Fenytoina

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania 40 mg esomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenie fenytoiny w osoczu krwi chorych na padaczkę wzrastało o 13 %. Zaleca się kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii esomeprazolem i przy jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cylostazol

Omeprazol, podobnie jak esomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29 % i 69 %.

Cyzapryd

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg esomeprazolu i cyzaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32 % i t1/2 o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cyzaprydu w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie interwału QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cyzaprydu samodzielnie, nie zwiększyło się przy stosowaniu cyzaprydu w połączeniu z esomeprazolem.

Warczyn

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania 40 mg esomeprazolu u pacjentów przyjmujących warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym pojawiały się pojedyncze przypadki klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie kontroli na początku i na końcu jednoczesnego stosowania esomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (FK)/farmakodynamicznej (FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg/dawka utrzymaniowa 75 mg dziennie) i esomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40 % i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, kiedy klopidogrel był stosowany razem z esomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu ze stosowaniem klopidogrelu jako monoterapii, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosującej klopidogrel jako monoterapię i w grupie stosującej klopidogrel razem z esomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji FK/FD esomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez istotnej klinicznie interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że esomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naprokksen lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań jednoczesnego stosowania esomeprazolu z naproksenenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę esomeprazolu

Esomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie esomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) prowadziło do podwojenia AUC esomeprazolu. Jednoczesne stosowanie esomeprazolu i inhibitora kombinowanego CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na esomeprazol więcej niż dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ omeprazolu o 280 %. Korekta dawki esomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki, takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana, mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy, mogą obniżać stężenie esomeprazolu w surowicy krwi poprzez nasilenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (takich jak znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ esomeprazol może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorem pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Cаmpylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Esomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania witaminy B12 podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Zdarzały się przypadki ciężkiej hipomagnezemii u pacjentów przyjmujących IPP, takie jak esomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak osłabienie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu zastępczym magnezu i przerwaniu leczenia IPP.

Pacjentom, u których przewiduje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP jednocześnie z doustnym digoksynem lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamań

IPP, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy okres (> 1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. To zwiększenie ryzyka częściowo może wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów z ryzykiem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi, a także zapewnić im odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre cutaneum lupus erythematosus

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego cutaneum lupus erythematosus. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła słonecznego, oraz towarzyszącego bólu stawów, pacjent powinien niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, który rozważy konieczność przerwania leczenia. Wcześniejsze wystąpienie podostrego cutaneum lupus erythematosus u pacjenta podczas terapii IPP może zwiększać ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych IPP.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania esomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie kombinacji atazanawiru z IPP, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę esomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii esomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

Podczas leczenia esomeprazolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych (SCARs), w tym eritemu wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego nekrolyzu epidermy (TEN) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych EM/SJS/TEN/DRESS i powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać przyjmowanie esomeprazolu i zapewnić dodatkową pomoc medyczną / dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może utrudniać diagnozę nowotworów neuroendokrynnych. Aby temu zapobiec, należy tymczasowo przerwać stosowanie esomeprazolu co najmniej pięć dni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jeśli stężenie CgA i gastryny nie wróci do normy po wstępnym oznaczeniu, należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 14 dniach od przerwania leczenia IPP.

1 fiolka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że esomeprazol jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania esomeprazolu w czasie ciąży są ograniczone. Większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i fetotoksycznego wpływu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalno-płodowy.

Dane z badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Esomeprazol należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu esomeprazolu na płód/stan noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy esomeprazol przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet karmiących piersią. Esomeprazol nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Fertylność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Esomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Zaobserwowano takie działania niepożądane, jak zawroty głowy (nieczęsto) i nieostre widzenie (nieczęsto) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylno w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku wynoszącym 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, dawką zwykłą jest 20 mg raz na dobę. W celu zapobiegania wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka przepisuje się lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy, podaje się 80 mg leku w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 8 mg/godz przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym, terapię należy kontynuować za pomocą leków doustnych hamujących sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i unieszkodliwiania (w odpowiednich przypadkach)”).

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml, lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml), podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Wlewy

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Dawka bolusowa 80 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 30 minut.

Dawka 8 mg/godz

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona prędkość wlewu wynosi 8 mg/godz; termin ważności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Termin ważności”).

Pacjenci z grup szczególnych

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ponieważ doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby

GERD: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki leku 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej Esom do wlewu 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 4 mg/godz przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Jako lek hamujący sekrecję żołądka, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia GERD można podawać lek parenteralnie raz na dobę (dawki podano w tabeli 2).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych trwa krótko, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Tabela 2

Zalecane dawki Esom do podania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)“).

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Wlewy

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

Ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg

Przygotowuje się roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki z esomeprazolem 40 mg.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do wlewów 40 mg

Przygotowuje się roztwór do wlewów, rozpuszczając zawartość jednej fiolki esomeprazolu 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Roztwór do wlewów 80 mg

Przygotowuje się roztwór do wlewów, rozpuszczając zawartość dwóch fiolki esomeprazolu po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wlewów jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Stosuje się dzieciom od 1. roku życia jako lek do terapii antysekretorycznej, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w zakresie celowego przedawkowania jest dotychczas bardzo ograniczone. Objawy występujące po doustnym przyjęciu dawki 280 mg to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg esomeprazolu oraz podanie dożylnie 308 mg esomeprazolu w ciągu 24 godzin nie wywołało żadnych następstw. Nie zna się specyficznego przeciwdziału. Esomeprazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego słabo usuwa się go za pomocą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Na podstawie dostępnych danych literaturowych wiadomo, że w trakcie badań klinicznych (a także w okresie po rejestracyjnym stosowania leku) najczęściej obserwowane są następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie stwierdzono efektów ubocznych zależnych od dawki.

Poniższe efekty uboczne związane z lekiem (patrz tabela 3) zostały zauważone lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu podawanego doustnie lub dożylnie, a także podczas obserwacji pozarejestrowej po doustnym stosowaniu leku. Reakcje zostały pogrupowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); niezbyt często (≥1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

*Reakcje w miejscu podania obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku odnotowano w pojedynczych przypadkach u pacjentów w ciężkim stanie, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w postaci wstrzyknięcia dożylnego, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badanie międzynarodowe w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnego dożylnej aplikacji esomeprazolu przez 4 dni z podawaniem 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, nie wykryto żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

Wykazywanie działań niepożądanych

Wykazywanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Po odtworzeniu przechowywać przez 12 godzin w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie należy stosować z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób i dawki stosowania”.

Opakowanie. Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanai Ve Ticaret A.Ş.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Osiedle Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzdje, Turcja.