Esomeprazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ESOМ (ESOM)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico, equivalente a esomeprazolo 40 mg;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere o grumo poroso di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nei disturbi dell'acidità. Agenti per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica (IPP). Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione acida del succo gastrico attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo possiedono attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una debole base che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica), riducendo così sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 rispettivamente in media per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE). L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-effetto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione in bolo di 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 rispettivamente in media per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Con la somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% e 10% rispettivamente) secondo la classificazione di Forrest, i pazienti sono stati randomizzati nei gruppi esomeprazolo (soluzione per infusione, n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in bolo di 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo, per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a una terapia orale aperta con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo esomeprazolo e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragie ricorrenti è stata rispettivamente del 7,7% nel gruppo esomeprazolo e del 13,6% nel gruppo placebo.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della riduzione dell’acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere sospeso per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione dei livelli di CgA, in modo che questo parametro possa normalizzarsi, poiché può risultare aumentato dopo il trattamento con IPP.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all’aumento dei livelli di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamenti prolungati con esomeprazolo orale.

Durante trattamenti prolungati con farmaci antisecretori orali, si è osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compresa la somministrazione di IPP, determina un aumento della proliferazione batterica nello stomaco, normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età < 1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con MRGE. L’esomeprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario, ovvero il cambiamento nel numero di episodi di sintomi da MRGE rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e 1–11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da < 1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, nel 61% dei bambini è stata osservata iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell’esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero metabolizzatori veloci.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo somministrazione singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita (t1/2) plasmatica è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto originale viene escreto nelle urine.

L’AUC totale aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente indotta dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Con la somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un aumento minore (circa il 30%) dell’esposizione totale con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente dell’esposizione con l’infusione endovenosa di esomeprazolo di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Pazienti in gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo 40 mg una volta al giorno, l’esposizione media totale è stata circa il 100% superiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori veloci). La concentrazione plasmatica media massima è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche al dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso

Dopo somministrazione orale singola di esomeprazolo 40 mg, l’esposizione media totale nelle donne è circa il 30% superiore rispetto agli uomini. Non si osserva differenza dipendente dal sesso con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità del metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera sanguinante e grave compromissione epatica, dopo la dose iniziale in bolo di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non ci si aspettano variazioni nel metabolismo nei pazienti con alterazioni renali.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è leggermente modificato nei pazienti anziani (71–80 anni).

Popolazione pediatrica

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, a dosi ripetute, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione di 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

La Tabella 1 riporta i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione di 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg negli adulti è stata somministrata mediante infusione di 30 minuti. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (Css,max) è stata valutata a 5 minuti dal termine della somministrazione in tutti i gruppi d’età pediatrica, e a 7 minuti dal termine della somministrazione di 40 mg negli adulti, e al termine dell’infusione di 20 mg.

Tabella 1

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'uso concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirà mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione della durata di 3 minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.

L’esomeprazolo non deve essere usato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Influenza dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili attraverso l’inibizione del CYP2C19. È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto l’associazione concomitante di questi farmaci non è raccomandata. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36–39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%.

È stato osservato un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80–100% con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) né ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’associazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata, mentre l’associazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Metotrexato

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, il livello di metotrexato è aumentato in alcuni pazienti. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante il trattamento con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con l’uso concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può portare a un assorbimento ridotto o aumentato di farmaci la cui assorzione dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente osservati. Tuttavia, si deve prestare cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di digossina nel sangue del paziente.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Studi di interazione in vivo con la formulazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più pronunciato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per reazioni avverse durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, la concentrazione minima plasmatica di fenitoina in pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, l’uso di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

L’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32% e del t1/2 del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc, osservato con l’uso di cisapride da solo, non è aumentato con l’uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine del trattamento concomitante di esomeprazolo e warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto a clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che assumevano clopidogrel come monoterapia e quelli che lo assumevano con esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti sugli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In studi a breve termine sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso concomitante orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’AUC di esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o quando è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci come la rifampicina e l’erba di San Giovanni, in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi, possono ridurre la concentrazione sierica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di sintomi allarmanti (come, ad esempio, marcata e inaspettata perdita di peso, vomito intermittente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di sospetto di ulcera gastrica o in presenza di questa, occorre escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipo- o a-cloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento a lungo termine.

Ipomagnesemia

Sono stati riportati casi di ipomagnesemia grave in pazienti che assumevano IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come astenia, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, il quadro clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione dell'IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio globale di fratture dal 10 al 40%. Tale aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in base alle raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere il trattamento. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale patologia con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e l'aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, occorre considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di tale interazione non è stata pienamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), inclusi eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee avverse EM/SJS/TEN/DRESS e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva / un attento monitoraggio del paziente.

Non è opportuno ripetere la prescrizione del farmaco in pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Un aumento del livello di CgA può interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, è necessario sospendere temporaneamente l'assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, è necessario effettuare misurazioni ripetute entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

1 flaconcino di medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio, cioè esomeprazolo è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indica rischio di malformazioni congenite o effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale.

Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. L'esomeprazolo deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. L'esomeprazolo non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando la via orale non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20–40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti che ricevono trattamento sintomatico per la malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio il medicinale viene somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno.

In genere, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica delle emorragie acute da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua a una velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questo paragrafo («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio in bolo 80 mg

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dosaggio 8 mg/ora

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata di conservazione»).

Pazienti in gruppi particolari

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

ERGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima giornaliera di 20 mg (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di 80 mg di esomeprazolo per infusione, la somministrazione successiva del farmaco come infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1–18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno nell’ambito del trattamento completo dell’ERGE (le dosi sono riportate nella tabella 2).

In genere, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Tabella 2

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l'uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l'uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata all'uso monouso.

Se non è necessario l'intero contenuto del flaconcino ricostituito, il farmaco non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Per ottenere una soluzione iniettabile (8 mg/ml), aggiungere 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Per ottenere una soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di un flaconcino da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Per ottenere una soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di due flaconcini da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio

L'esperienza di sovradosaggio volontario è finora molto limitata. I sintomi osservati dopo l'assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell'arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto non viene eliminato efficacemente con la dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve adottare un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dei dati letterari disponibili, è noto che durante gli studi clinici (così come nel periodo successivo alla registrazione del medicinale) le reazioni avverse più frequentemente osservate sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'assunzione del medicinale risulta essere uniforme per diverse forme farmaceutiche del prodotto, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state riscontrate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Le reazioni avverse al medicinale riportate di seguito (vedi tabella 3) sono state osservate o sospettate durante i programmi di studi clinici con Esomeprazolo, somministrato per via orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 - <1/10); non frequenti (≥1/1000 - <1/100); rari (≥1/10000 - <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state osservate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente ad alte dosi, tuttavia non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell'amministrazione endovenosa multipla di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza del farmaco sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Dopo la ricostituzione conservare per 12 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare in un luogo protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanai Ve Ticaret A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, viale Eskisehir Yolu, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.