Erlotynib Krka

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU Erlotynib Krka (Erlotinib KRKA)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg lub 100 mg lub 150 mg erlotynibu w postaci chlorowodorku erlotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, stearyna sodowa, skrobioglikolan sodu (typ A), krzemian wapnia, stearyna magnezu;

otoczka filmowa: mieszanina powłokowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy; czerwony tlenek żelaza (E 172) – tylko w tabletkach 100 mg; żółty tlenek żelaza (E 172) – tylko w tabletkach 25 mg i 100 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: blade, żółte, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i oznaczeniem 25 na jednej stronie tabletki.

tabletki 100 mg: blade, pomarańczowo-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i oznaczeniem 100 na jednej stronie tabletki.

tabletki 150 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i oznaczeniem 150 na jednej stronie tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR). Erlotynib. Kod ATC L01E B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR, znanego również jako HER1). Erlotynib skutecznie hamuje autofosforylację EGFR wewnątrzkomórkową. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i ich śmierci.

Mutacje aktywujące EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji szlaków sygnałowych przeciwapoptotycznych i proliferacyjnych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału poprzez EGFR w tych opisanych jako EGFR-mutacyjnie pozytywnych guzach wynika z silnego wiązania się erlotynibu z miejscem wiązania ATP w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę sygnału w dół łańcucha sygnałowego dochodzi do zahamowania proliferacji komórek i indukcji ich śmierci w wyniku naturalnego apoptozy. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych aktywujących EGFR mutacji obserwowano regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu (Cmax) osiągane jest około 4 godziny po przyjęciu doustnym. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksposycja po przyjęciu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład

Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu wynoszącą 232 l i rozkłada się w tkankach nowotworowych człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z rakiem niedrobnokomórkowym płuca [NSCLC] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali Erlotynib Krka w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu zawierały erlotynib w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Podstawowe aktywne metabolity obecne były w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnemu poziomowi 113% (zakres 88–130%) stężenia równowagowego maksymalnego stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy układu cytochromu P450, głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelitach cienkich; CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenylacetylenowej. Podstawowe metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych, wykazują aktywność porównywalną do erlotynibu w badaniach przedklinicznych in vitro oraz w modelach in vivo. Obecne są w osoczu we stężeniach poniżej 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Wydalanie

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), z niewielką ilością dawki doustnej wydalanej przez nerki (około 9%). Mniej niż 2% dawki doustnej wydalonej w postaci substancji niezmienionej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u 591 pacjentów podczas monoterapii Erlotynibem Krka wykazała, że średni pozorny klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia równowagowego w osoczu będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirensem a wiekiem, masą ciała, płcią lub pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu zależała od takich czynników jak stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG oraz aktualne palenie tytoniu. Zauważono zmniejszenie klirensu erlotynibu przy wzroście stężenia bilirubiny całkowitej i AAG. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwowano przyspieszony klirens erlotynibu, co potwierdzono w badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów niepalących i aktualnie palących, którym podano pojedynczą dawkę erlotynibu 150 mg. Średnie geometryczne maksymalne stężenie wyniosło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u palaczy, a średnia proporcja dla osób niepalących do palaczy wyniosła 65,2% (95% CI: 44,3–95,9; p=0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wyniosło 18726 ng•h/ml u osób niepalących i 6718 ng•h/ml u palaczy, przy średniej proporcji 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p<0,0001). Średnie geometryczne stężenie (C24 godz.) wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, przy średniej proporcji 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p=0,0001).

W podstawowym badaniu fazy III u pacjentów z NSCLC, którzy palili, minimalne stężenie równowagowe w osoczu wyniosło 0,65 μg/ml (n=16), co było dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili / osób niepalących (1,28 μg/ml, n=108). Wiązało się to ze wzrostem klirensu plazmatycznego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z eskalacją dawki u pacjentów z NSCLC, którzy palili w trakcie badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała zależność dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki Erlotynibu Krka z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie równowagowe minimalne po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 μg/ml (n=17) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki”).

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, osobom palącym zaleca się zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania Erlotynibu Krka, ponieważ w przeciwnym przypadku możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, przy współistnieniu leków opioidowych ekspozycja na erlotynib zwiększała się o około 11%.

Drugą analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariancji. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens plazmatyczny erlotynibu.

Dzieci

Nie przeprowadzono specjalnych badań u dzieci.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby

Erlotynib jest głównie wydalany przez wątrobę. U pacjentów z nowotworami litymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością wydalania erlotynibu.

Zaburzenia funkcji nerek

Erlotynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w niewielkich ilościach – mniej niż 9% pojedynczej dawki wydalanej z moczem. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnej zależności między klirensem erlotynibu a klirensem kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)

Pierwsza linia leczenia pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR.

Erlotynib Krka wskazany jest również jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR, u których choroba była stabilna po chemioterapii pierwszej linii.

Erlotynib Krka wskazany jest również do leczenia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC po nieskutecznym zastosowaniu co najmniej jednego poprzedniego schematu chemioterapii. Pacjentom z guzami bez aktywujących mutacji EGFR Erlotynib Krka wskazany jest wtedy, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka należy uwzględnić czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptorów czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) według wyników badania immunohistochemicznego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka należy uwzględnić czynniki związane z przedłużonym przeżyciem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Erlotynib i inne substraty CYP

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 oraz umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Znaczenie fizjologiczne silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

Podczas stosowania erlotynibu z cyprowoksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) zwiększała się o 39%, natomiast Cmax statystycznie nie zmieniała się istotnie. Podobnie AUC aktywnych metabolitów zwiększała się odpowiednio o 60% i 48% dla AUC i Cmax. Kliniczne znaczenie takiego zwiększenia ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka z cyprowoksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. z fluwoksaminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie leku Erlotynib Krka nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Zauważono jednak zmniejszenie biodostępności midazolamu po doustnym przyjęciu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu – przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym znaczące interakcje z klirencem innych substratów CYP3A4 są małoprawdopodobne.

Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie za pomocą cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie 2 razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – prowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib Krka.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco zmniejszają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie 1 raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadziło do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg leku Erlotynib Krka średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% takiej po pojedynczym przyjęciu Erlotynibu Krka w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib Krka i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają towarzyszącego leczenia lekiem Erlotynib Krka i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), należy rozważyć podniesienie dawki leku Erlotynib Krka do 300 mg przy starannym obserwowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów w surowicy krwi). Jeśli lek jest dobrze tolerowany przez ponad 2 tygodnie, dawkę można zwiększyć do 450 mg przy starannym monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania. Zmniejszenie ekspozycji erlotynibu możliwe jest przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające wierzbę). Stosowanie tych leków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. W miarę możliwości należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwkrzepliwe, pochodne kumaryny

Zauważono wzrost międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki z letalnym skutkiem, przy stosowaniu leku Erlotynib Krka i leków przeciwkrzepliwych z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom, którzy otrzymują leki przeciwkrzepliwe z grupy pochodnych kumaryny, należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadko występującego rabdomiolizy.

Erlotynib i pacjenci palący

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów, którzy nie palą, i tych, którzy aktualnie palą, wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu krwi po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczy należy zachęcać do rzucenia palenia jak najwcześniej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib Krka ze względu na zmniejszenie stężenia erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Na podstawie danych badania CURRENTS nie wykazano żadnych dowodów na korzyści wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u aktywnych palaczy. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne między dawkami 300 mg i 150 mg, jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby płuc międzykomórkowej i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Erlotynib jest substratem przenośnika substancji czynnych białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leku Erlotynib Krka i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozkładu i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla układu nerwowego centralnego, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax czy okres półtrwania nie zmieniały się. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptorów H2, AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Małoprawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki Erlotynibu Krka przy jednoczesnym przyjmowaniu z podobnymi lekami mogło skompensować zmniejszenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy Erlotynib Krka podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie odpowiednio o 15% i 17%. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do zmniejszenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać połączeń erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W przypadku potrzeby terapii lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania leku Erlotynib Krka, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib Krka. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy naprzemiennie z przyjmowaniem Erlotynibu Krka: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina

W trakcie badania fazy Ib nie wykazano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współwystępujące czynniki, które powodują wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie obserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężenia erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i marginalne zwiększenie Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomu

Ze względu na mechanizm działania, można oczekiwać, że inhibitory proteasomu, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Badanie mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR)

Przed zastosowaniem Erlotynibu Krka jako leczenia pierwszoliniowego lub leczenia podtrzymującego u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym nieoskrzelowym rakiem płuca (NSCLC) należy określić status mutacji EGFR.

Należy wykonać dobrze zwalidowaną, niezawodną i czułą metodę badawczą z ustaloną z góry wartością progową pozytywności w celu określenia statusu mutacji EGFR, stosując DNA guza uzyskane z próbki tkanki lub wolne DNA krążące (cfDNA) uzyskane z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalną praktyką medyczną.

Jeśli stosowana jest metoda badawcza cfDNA oparta na osoczu i wynik jest negatywny pod względem mutacji aktywujących, należy, jeśli to możliwe, wykonać badanie tkanki, ponieważ istnieje ryzyko wyników fałszywie negatywnych w metodzie opartej na osoczu.

Zastosowanie u pacjentów palących

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroba płuc typu interpłucnego

Rzadko obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę płuc typu interpłucnego (objawy typu ILD), w tym zakończone śmiertelnie, u pacjentów z NSCLC, rakiem trzustki lub innymi przerzutowymi nowotworami litymi leczonymi Erlotynibem Krka. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali placebo lub Erlotynib Krka, częstość ILD wynosiła 0,8% w każdej grupie. Częstość występowania objawów typu ILD u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali Erlotynib Krka i gemcytabinę, wynosiła 2,5% w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej gemcytabinę i placebo. Ogólna częstość występowania przypadków u pacjentów leczonych Erlotynibem Krka, w tym w badaniach niekontrolowanych i badaniach z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii, wynosi 0,6% w porównaniu do 0,2% u pacjentów leczonych placebo. Objawy typu ILD obejmowały zapalenie płuc, zapalenie promieniowe, zapalenie płuc spowodowane reakcją nadwrażliwości, zapalenie interpłucne, chorobę interpłucną, obturacyjny bronchiolit, włóknienie płuc, ostre zespoły niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc oraz zapalenie pęcherzyków powietrznych, które pojawiały się od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii Erlotynibem Krka. Często występowały czynniki towarzyszące, takie jak jednoczesne lub poprzednie chemioterapia, radioterapia, choroby parenchymatyczne płuc w wywiadzie, przerzuty do płuc lub infekcje. Wysoka częstość ILD (około 5% z śmiertelnością 1,5%) obserwowana była u pacjentów pochodzenia japońskiego.

W przypadku wystąpienia nowych i/lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc o nieustalonej przyczynie (duszność, kaszel, gorączka) należy tymczasowo przerwać przyjmowanie Erlotynibu Krka do ustalenia przyczyny. Pacjentów leczonych jednocześnie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności typu ILD. W przypadku rozwoju ILD należy bezwzględnie przerwać leczenie Erlotynibem Krka i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunkę (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone śmiercią) zaobserwowano u około 50% pacjentów leczonych Erlotynibem Krka. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej biegunki należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W badaniach klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać leczenie Erlotynibem Krka i podjąć odpowiednie działania w celu skorygowania odwodnienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią). Niektóre przypadki były spowodowane ciężkim odwodnieniem w wyniku biegunki, wymiotów i/lub anoreksji, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez jednoczesną chemioterapię. W przypadku ciężkich lub trwających przypadków biegunki lub przypadków prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek starszy), należy przerwać leczenie Erlotynibem Krka i podjąć odpowiednie działania, w tym intensywne wlewanie dożylne. U pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki lekowo wywołanego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Czynnikami ryzyka mogą być istniejące choroby wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. W trakcie leczenia erlotynibem zaleca się okresowe sprawdzanie funkcji wątroby. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania funkcji wątroby u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lub obturacją dróg żółciowych. Pacjentom zgłaszającym objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby należy natychmiast przeprowadzić ocenę kliniczną i pomiar wskaźników funkcji wątroby. W przypadku wystąpienia wyraźnych zmian funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać leczenie Erlotynibem Krka (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku nie jest zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący Erlotynib Krka są w grupie zwiększonych ryzyka przebicia przewodu pokarmowego, które rzadko występuje (w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią). Zwiększony ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwowano u pacjentów leczonych jednoczesnymi lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z wrzodem żołądka lub chorobą divertikularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie Erlotynibem Krka należy bezwzględnie przerwać (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry

Podczas stosowania Erlotynibu Krka obserwowano urazy pęcherzykowe, pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/nekrolizy epidermalnej toksycznej, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia ułogów pęcherzykowych, pęcherzykowych i egzfoliatywnych leczenie Erlotynibem Krka należy tymczasowo przerwać lub przerwać całkowicie. Pacjentom z ułogami pęcherzykowymi i egzfoliatywnymi skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i podjąć leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia oczu

Pacjentów, u których występują objawy charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe wystąpienie lub nasilenie się stanów takich jak zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. W przypadku potwierdzenia rozwoju zapalenia owrzodowego leczenie Erlotynibem Krka należy tymczasowo lub trwale przerwać. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia Erlotynibem Krka. Erlotynib Krka należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, zapaleniem owrzodowym rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki przebicia lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania Erlotynibu Krka (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania Erlotynibu Krka z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (GI), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki przeciwwymiotne, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne, że zwiększenie dawki Erlotynibu Krka podczas jednoczesnego przyjmowania tych leków może skompensować obniżoną ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Erlotynibu Krka z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptora H2 i lekami przeciwwymiotnymi są nieznane, ale możliwe jest zmniejszenie biodostępności, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W razie potrzeby leczenia przeciwwymiotnego podczas stosowania Erlotynibu Krka, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dziennej dawki Erlotynibu Krka.

Erlotynib Krka zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Unieszkodliwienie nieużywanego lub przeterminowanego leku.
Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów działania teratogennego lub anomalii porodowych. Niemniej jednak nie można wykluczyć ryzyka negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na zwierzętach obserwowano zwiększoną częstość śmiertelności embrionalnej i płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia Erlotynibem Krka, co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie ciężarnej kobiety należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających wpływ erlotynibu na produkcję mleka lub obecność erlotynibu w mleku matki. Ponieważ potencjalne ryzyko szkodzenia niemowlęciu karmionemu piersią jest nieznane, należy ostrzec matkę przed karmieniem piersią podczas przyjmowania Erlotynibu Krka i przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Fertylność

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Niemniej jednak nie można wykluczyć niepożądanych efektów na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jednak stosowanie erlotynibu nie wiąże się z zaburzeniami funkcji poznawczych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Erlotynib Krka powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Należy przeprowadzić analizę mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz sekcja „Wskazania”).

Zalecana dawka leku Erlotynib Krka wynosi 150 mg raz dziennie, przyjmowaną co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po jedzeniu.

Rak trzustki

Zalecana dawka leku Erlotynib Krka wynosi 100 mg raz dziennie, przyjmowaną co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po jedzeniu, w połączeniu z gemcytabiną (patrz również instrukcja do gemcytabiny, wskazania – rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlotynib Krka (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekty dawki, dawkę leku należy zmniejszać stopniowo o 50 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Erlotynib Krka jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg oraz 150 mg.

Podczas jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć potrzeba korekty dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą metabolizmu wątrobowego i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Puga) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erlotynib Krka u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT (aspartaminotransferaza/surowicza glutaminowa oksaloacetatowa transaminaza) oraz ALT/SZPT (alaninaminotransferaza/surowicza glutaminowa piruwianowa transaminaza) > 5 × górna granica normy (GGN)) nie były badane, dlatego stosowanie leku Erlotynib Krka tym pacjentom nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie były badane (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 razy wyższe niż GGN). Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania leku Erlotynib Krka pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek.

Stosowanie u pacjentów palących

Palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erlotynib Krka u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy palą, wynosi 300 mg. Dla dawki 300 mg nie wykazano poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg, jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby interpaczkowej płuc oraz biegunki. Pacjentom, którzy nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Stosowanie leku Erlotynib Krka dzieciom nie jest zalecane.

Przedawkowanie

Objawy

Jednorazowe doustne podanie Erlotynibu Krka w dawkach do 1000 mg zdrowym ochotnikom oraz do 1600 mg pacjentom z nowotworem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podania leku 2 razy dziennie w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach przyjmowania. Zgodnie z danymi z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować terapię objawową.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa erlotynibu opiera się na danych z ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 150 mg erlotynibu jako monoterapię oraz na danych z ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Monoterapia NSCLC

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo erlotynibu stosowanego u pacjentów w pierwszej linii leczenia raka niedrobnokomórkowego płuca (NSCLC) z mutacjami aktywującymi receptor czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR) oceniano u 75 pacjentów.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi były wysypka i biegunka, z których większość stanowiła stopnia I i II nasilenia i nie wymagała odstawienia leku. Pełne informacje dotyczące nasilenia i częstości wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych dostępne są w sekcji „Opis wybranych reakcji ubocznych” poniżej.

Leczenie wspomagające

W dwóch innych podwójnych, ślepych, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo fazy III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – lek Erlotynib Krka stosowano jako leczenie wspomagające po chemioterapii pierwszej linii. Badania te przeprowadzono u łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NSCLC po standardowej chemioterapii pierwszej linii opartej na związkach platyny. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem Erlotynib Krka w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.

Drugie i kolejne linie leczenia

W randomizowanym, podwójnym, ślepych badaniu BR.21 (leku Erlotynib Krka podawano jako terapię drugiej linii) najczęstszymi reakcjami ubocznymi były wysypka i biegunka, z których większość stanowiła stopnia I i II nasilenia i ustępowała bez interwencji. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 8 dni, a biegunki – 12 dni.

Rak trzustki (stosowanie erlotynibu w połączeniu z gemcytabiną)

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi w podstawowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypka i biegunka. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 10 dni, a biegunki – 15 dni odpowiednio.

Podsumowanie tabelaryczne reakcji ubocznych

Częstość reakcji ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych i badań pozarejestrowych, o których zgłaszano po stosowaniu erlotynibu samodzielnego lub w połączeniu z chemioterapią, uogólniono w tabeli 1. Reakcje uboczne leku wymieniono według klas układów narządów według MedDRA. Do określenia częstości reakcji ubocznych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości reakcje uboczne przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 1.

Podsumowanie reakcji ubocznych podczas badań klinicznych i badań pozarejestrowych według częstości występowania

*Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Owijki

Owijki, w tym rumień w postaci trądziku. Ogólnie objawy objawiają się w postaci łagodnego lub umiarkowanego rumienia oraz wysypek w postaci grudek i pęcherzyków, które mogą wystąpić lub nasilić się w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych. Pacjentom przebywającym na słońcu może zalecane być noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym (np. zawierającego minerały).

Biegunka

Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek, w tym przypadków zakończonych śmiercią (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Tabela 2.

Podsumowanie częstości i nasilenia owijek i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

1Odwołanie.

2Modyfikacja dawkowania.

Infekcje

Ciężkie infekcje z towarzyszącą neutropenią lub bez niej, w tym zapalenie płuc, sepsa i zapalenie tkanki podskórnej.

Zmiany rzęs

Zmiany obejmują wrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

Choroba płucna międzybłoniowa (ILD)

W tym ILD z przypadkami śmiertelnymi u pacjentów leczonych erlotynibem wskutek NSCLC lub innych postępujących nowotworów litych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Wyższe częstości zaobserwowano u pacjentów w Japonii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Krwawienia przewodu pokarmowego

W tym przypadki ze śmiertelnym skutkiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne – z jednoczesnym stosowaniem NLPZ (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przecięcia przewodu pokarmowego również obejmowały przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Odchylenia wyników testów czynności wątroby

Odchylenia obejmowały podwyższenie alaninotransferazy [ALT], aspартanaminotransferazy [AST] i bilirubiny. Przypadki były głównie łagodne lub umiarkowane, nosiły charakter tymczasowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

Niewydolność wątroby

W tym przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować choroby wątroby współistniejące lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekroliz

W tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

KRKA-FARMA d.o.o./KRKA-FARMA d.o.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja/V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.