Erlotinib Krka
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Erlotinib Krka
Composizione:
Principio attivo: erlotinib;
1 compressa rivestita con film contiene 25 mg, oppure 100 mg, oppure 150 mg di erlotinib sotto forma di cloridrato di erlotinib;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato di sodio, sodio carbossimetilamido (tipo A), silicato di calcio, stearato di magnesio;
Rivestimento filmogeno: miscela di rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, glicole propilenico; ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 100 mg; ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 25 mg e da 100 mg.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 25 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore giallo pallido, con bordi smussati e incisa con il numero 25 su un lato.
compresse da 100 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore rosa-arancio pallido, con bordi smussati e incisa con il numero 100 su un lato.
compresse da 150 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, bianche o quasi bianche, con bordi smussati e incisa con il numero 150 su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Erlotinib. Codice ATC L01EB02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), noto anche come HER1. Erlotinib determina un marcato inibizione della fosforilazione intracellulare dell'EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della fosfotirosina dell'EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e alla morte cellulare.
Le mutazioni attivanti dell'EGFR possono determinare un'attivazione costitutiva di vie di segnalazione anti-apoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediata dall'EGFR in queste neoplasie positive per mutazioni dell'EGFR è spiegata dall'elevata affinità di erlotinib per il sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato. Bloccando la trasduzione del segnale a valle, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare tramite apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti l'EGFR, si osserva una regressione tumorale.
Farmacocinetica
Assorbimento
La concentrazione massima di erlotinib nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in presenza di cibo.
Distribuzione
Erlotinib presenta un volume di distribuzione apparente medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio su 4 pazienti (3 con carcinoma non a piccole cellule del polmone [NSCLC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano Erlotinib Krka alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo 5–161%) della massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della massima concentrazione plasmatica stabile allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG).
Metabolismo
Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema del citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extraepatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue; CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale possono inoltre contribuire alla clearance metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i catene laterali, seguita da ossidazione ad acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola, seguita da idrolisi ad acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenilacetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di una delle catene laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib nei saggi preclinici in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib, con una farmacocinetica simile a quella di erlotinib.
Eliminazione
I metaboliti di erlotinib sono eliminati principalmente con le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale somministrata (circa il 9%) viene escreta dai reni. Meno del 2% della dose orale somministrata viene escreto come sostanza invariata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con Erlotinib Krka in monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora e una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si prevede che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.
Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti
Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato dipendenze clinicamente rilevanti tra il clearance apparente previsto e età, peso corporeo, sesso o appartenenza etnica. La farmacocinetica di erlotinib dipende da parametri quali la concentrazione sierica di bilirubina totale, la AAG e l'abitudine al fumo. Il clearance di erlotinib diminuisce con l'aumento della concentrazione di bilirubina totale e di AAG. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato in uno studio farmacocinetico con dose singola di erlotinib 150 mg in soggetti non fumatori e fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media è stata di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3 – 95,9; p=0,031). L'AUC0-inf geometrica media è stata di 18726 ng•ora/ml nei non fumatori e di 6718 ng•ora/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7 – 54,3; p<0,0001). La concentrazione geometrica media a 24 ore (C24 ore) è stata di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82 – 30,2; p=0,0001).
Nello studio di fase III di base, nei pazienti fumatori con NSCLC, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario è stata di 0,65 µg/ml (n=16), valore circa due volte inferiore rispetto ai pazienti ex-fumatori o non fumatori (1,28 µg/ml, n=108). Questo fenomeno è stato associato a un aumento del 24% della clearance plasmatica di erlotinib.
In uno studio di fase I con aumento della dose in pazienti con NSCLC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a erlotinib aumentando la dose di Erlotinib Krka da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo la dose di 300 mg nei soggetti che continuavano a fumare in questo studio è stata di 1,22 µg/ml (n=17) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego», «Modo di somministrazione e posologia»).
Sulla base dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con Erlotinib Krka, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.
Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la co-somministrazione di farmaci oppioidi aumenta l'esposizione a erlotinib di circa l'11%.
Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che i covarianti che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con carcinoma del pancreas sono praticamente gli stessi osservati negli studi farmacocinetici precedenti in monoterapia. Non sono stati identificati nuovi effetti dei covarianti. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi specifici su bambini.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.
Alterazioni della funzione epatica
Erlotinib viene principalmente eliminato attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e alterazioni epatiche moderate (punteggio 7–9 secondo la scala Child-Pugh), i valori geometrici medi di AUC0-t e Cmax di erlotinib sono stati rispettivamente di 27000 ng•ora/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng•ora/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzione epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con alterazioni epatiche moderate, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto di una grave disfunzione epatica sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, un aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una ridotta velocità di eliminazione di erlotinib.
Alterazioni della funzione renale
Erlotinib e i suoi metaboliti sono eliminati dai reni in quantità minime, meno del 9% della dose singola somministrata viene escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata osservata una correlazione clinicamente rilevante tra il clearance di erlotinib e il clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC)
Prima linea di trattamento per i pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.
Erlotinib Krka è inoltre indicato per il passaggio a un trattamento di mantenimento nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo una chemioterapia di prima linea.
Erlotinib Krka è inoltre indicato per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo l’insuccesso di almeno uno schema chemioterapico precedente. Nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR, Erlotinib Krka è indicato quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.
Nella prescrizione di Erlotinib Krka si devono considerare i fattori legati al prolungamento della sopravvivenza. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici significativi nei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), in base ai risultati dell’analisi immunoistochimica (vedere sezione «Farmacodinamica»).
Carcinoma del pancreas
Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico in combinazione con gemcitabina.
Nella prescrizione di Erlotinib Krka si devono considerare i fattori legati al prolungamento della sopravvivenza (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).
Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.
Controindicazioni.
Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.
Erlotinib e altri substrati del CYP
L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore in vitro della glucuronidazione UGT1A1.
Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 è sconosciuto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.
Quando l’erlotinib è stato somministrato con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente del CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) è aumentata del 39%, mentre la Cmax non è risultata statisticamente significativa. Analogamente, l’AUC dei metaboliti attivi è aumentata rispettivamente del 60% e del 48% per AUC e Cmax. L’importanza clinica di tale aumento dell’esposizione non è stata stabilita. Pertanto, si deve usare cautela quando si prescrive Erlotinib Krka con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, con fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.
Il trattamento precedente o la somministrazione concomitante di Erlotinib Krka non ha causato variazioni nella clearance dei substrati prototipici del CYP3A4 – midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità del midazolam per via orale fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni significative con la clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili.
L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente attraverso questa via metabolica. Nei pazienti con bassi livelli di espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert) è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.
L’erlotinib è metabolizzato nel fegato con il coinvolgimento dei citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4, in misura minore dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico con coinvolgimento del CYP3A4 nell’intestino tenue, del CYP1A1 nei polmoni e del CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire al clearance metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni potenziali con sostanze attive che sono metabolizzate da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.
I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione contemporanea di erlotinib con chetocanazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) – un potente inibitore del CYP3A4 – ha portato a un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC +86%, Cmax +69%). Si deve usare cautela quando si prescrive Erlotinib Krka con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare con agenti antifungini della classe degli azoli (chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, è necessario ridurre la dose di Erlotinib Krka.
I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni) – un potente induttore del CYP3A4 – ha portato a una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è stata somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di Erlotinib Krka, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è risultata pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di Erlotinib Krka a 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlotinib Krka e induttori del CYP3A4. Ai pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con Erlotinib Krka e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina) si deve considerare un aumento della dose di Erlotinib Krka fino a 300 mg con un attento monitoraggio del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli di elettroliti nel siero). Se il medicinale è ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose può essere aumentata fino a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione all’erlotinib è possibile con la somministrazione concomitante di altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti iperico). L’uso di questi medicinali in combinazione con l’erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.
Erlotinib e anticoagulanti derivati della cumarina
È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, compresi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di Erlotinib Krka e anticoagulanti derivati della cumarina, inclusa la warfarina. Ai pazienti che ricevono anticoagulanti derivati della cumarina è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.
Erlotinib e statine
Quando Erlotinib Krka è somministrato in combinazione con statine, può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, compresa la rabdomiolisi, che si verifica raramente.
Erlotinib e pazienti fumatori
I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e fumatori attuali hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, i fumatori devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con Erlotinib Krka, a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib con il proseguimento del fumo. Sulla base dei dati dello studio CURRENTS, non è stata dimostrata alcuna evidenza di beneficio della dose più alta di erlotinib (300 mg) rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei fumatori attivi. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi di 300 mg e 150 mg, tuttavia si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia polmonare interstiziale e diarrea nei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di erlotinib (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Proprietà particolari di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Erlotinib e inibitori della glicoproteina-P
L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di Erlotinib Krka e inibitori della glicoproteina-P (ad esempio, ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare per il sistema nervoso centrale, ad esempio effetti tossici, non sono state stabilite. Si deve usare cautela in tali situazioni.
Erlotinib e medicinali che influenzano il pH
L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influire sulla solubilità dell’erlotinib e sulla sua biodisponibilità. Quando Erlotinib Krka è stato somministrato contemporaneamente a omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’AUC e la Cmax dell’erlotinib sono diminuite rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax o il tempo di emivita non sono risultati modificati. Quando Erlotinib Krka è stato somministrato contemporaneamente a ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’AUC e la Cmax dell’erlotinib sono diminuite rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di Erlotinib Krka con la somministrazione concomitante di medicinali simili possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, nei casi in cui Erlotinib Krka è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax dell’erlotinib sono diminuite solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento dell’erlotinib, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario, durante il trattamento con Erlotinib Krka, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera di Erlotinib Krka. Se viene prescritta ranitidina, la sua assunzione deve essere alternata con quella di Erlotinib Krka: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.
Erlotinib e gemcitabina
In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Erlotinib e carboplatino/paclitaxel
L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha portato a un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48 +10,6%), ma ciò non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica, possono essere presenti altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stata osservata alcuna influenza significativa del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.
Erlotinib e capecitabina
La capecitabina può causare un aumento della concentrazione di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC dell’erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui l’erlotinib era stato somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.
Erlotinib e inibitori del proteasoma
Data il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’effetto degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inclusi l’erlotinib. A sostegno di tale effetto vi sono dati clinici limitati e risultati di studi preclinici che hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi.
Caratteristiche particolari di impiego.
Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico
Quando si considera l'uso di Erlotinib Krka come trattamento di prima linea o trattamento di mantenimento di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato della mutazione EGFR del paziente.
Deve essere effettuato un test ben convalidato, affidabile e sensibile con una soglia di positività predefinita per determinare lo stato della mutazione EGFR, utilizzando il DNA tumorale ottenuto da un campione tissutale oppure il DNA circolante libero (cf-DNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma), in conformità con la pratica medica locale.
Se viene utilizzato un test cf-DNA basato sul plasma e il risultato è negativo per mutazioni attivanti, si raccomanda di eseguire un test sul tessuto, se possibile, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con il test basato sul plasma.
Uso nei pazienti fumatori
Si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib è ridotta nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente rilevante (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Malattia polmonare interstiziale
Casi di manifestazioni simili alla malattia polmonare interstiziale (IPD), inclusi casi con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti con NSCLC, cancro del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con Erlotinib Krka. Nello studio di base BR.21 in pazienti con NSCLC trattati con placebo o Erlotinib Krka, l'incidenza di IPD è stata dello 0,8% in ciascun gruppo. L'incidenza di manifestazioni simili a IPD nei pazienti con cancro del pancreas trattati con Erlotinib Krka e gemcitabina è stata del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo trattato con gemcitabina e placebo. L'incidenza complessiva di casi di manifestazioni simili a IPD in pazienti trattati con Erlotinib Krka, inclusi studi non controllati e studi con associazione a chemioterapia, è del 0,6% rispetto allo 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Le manifestazioni simili a IPD comprendono polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da reazioni di ipersensibilità, pneumonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrati polmonari e alveolite, che si sono verificate da alcuni giorni a diversi mesi dall'inizio della terapia con Erlotinib Krka. Spesso erano presenti fattori predisponenti come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia, malattie polmonari parenchimali anamnestiche, lesioni metastatiche polmonari o infezioni. Un'alta incidenza di IPD (circa il 5% con un tasso di letalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti di origine giapponese.
In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari e/o peggioramento di sintomi esistenti di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), l'assunzione di Erlotinib Krka deve essere temporaneamente interrotta fino a chiarimento della causa. I pazienti sottoposti a trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di tossicità simile a IPD. In caso di sviluppo di IPD, l'uso di Erlotinib Krka deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Diare, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale
La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con Erlotinib Krka. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre la dose del medicinale. Negli studi clinici la dose è stata ridotta gradualmente di 50 mg. Riduzioni di dose di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'uso di Erlotinib Krka deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati raramente riportati casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). Alcuni casi erano dovuti a grave disidratazione secondaria a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi più gravi o persistenti di diarrea o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio concomitanti (uso concomitante di altri farmaci, presenza di sintomi o malattie o altri fattori predisponenti, inclusa l'età avanzata), l'uso di Erlotinib Krka deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per una intensiva reidratazione endovenosa. Nei pazienti a rischio di disidratazione, è inoltre necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, inclusi il potassio, nel siero ematico.
Epatotossicità
Durante l'uso di erlotinib sono stati riportati casi gravi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), inclusi epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (inclusi casi fatali). I fattori di rischio possono includere patologie epatiche preesistenti o l'assunzione concomitante di farmaci epatotossici. Durante il trattamento con erlotinib si raccomanda di effettuare periodicamente controlli della funzionalità epatica. La frequenza del monitoraggio della funzionalità epatica deve essere aumentata nei pazienti con insufficienza epatica preesistente o ostruzione delle vie biliari. I pazienti che riferiscono sintomi che potrebbero indicare un danno epatico devono essere sottoposti a una valutazione clinica immediata e a misurazioni dei parametri di funzionalità epatica. In caso di alterazioni significative della funzionalità epatica, l'uso di Erlotinib Krka deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Perforazioni gastrointestinali
I pazienti che assumono Erlotinib Krka sono a rischio aumentato di sviluppare perforazioni gastrointestinali, che si verificano raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Un rischio aumentato di perforazione gastrointestinale è stato osservato nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con ulcera peptica o malattia diverticolare in anamnesi. In caso di comparsa di perforazione gastrointestinale, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Lesioni bollose ed esfoliative della cute
Durante il trattamento con Erlotinib Krka sono state osservate lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere temporaneamente sospeso o interrotto. I pazienti con lesioni bollose ed esfoliative della cute devono essere sottoposti a esame per infezioni cutanee e trattati in base alle raccomandazioni locali per il trattamento.
Disturbi visivi
I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, ovvero comparsa acuta o peggioramento di condizioni quali infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza oculistica. In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erlotinib Krka deve essere temporaneamente o definitivamente interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con Erlotinib Krka. Erlotinib Krka deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta anche un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Casi molto rari di perforazione o formazione di ulcere della cornea durante il trattamento con Erlotinib Krka sono stati osservati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Interazioni con altri medicinali
Potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre potenti inibitori del CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante di Erlotinib Krka con medicinali di questi tipi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Altre forme di interazione
L'erlotinib ha una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che alterano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (GI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di Erlotinib Krka durante l'assunzione concomitante di questi medicinali possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante di Erlotinib Krka con inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità; pertanto si deve evitare l'uso concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario un trattamento con antiacidi durante l'uso di Erlotinib Krka, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera di Erlotinib Krka.
Erlotinib Krka contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto. L'immissione nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Non ci sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato l'assenza di segni di teratogenicità o anomalie del parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti negativi sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.
Donne in età fertile
Si raccomanda alle donne in età fertile di evitare la gravidanza e di usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlotinib Krka e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve proseguire solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di erlotinib sulla produzione del latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché il potenziale di danno al neonato allattato al seno è sconosciuto, la madre deve essere avvertita di evitare l'allattamento durante l'assunzione di Erlotinib Krka e per almeno due settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti indesiderati sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto sugli indici riproduttivi. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma l'uso di erlotinib non è associato a disturbi della funzione mentale.
Modalità e posologia di somministrazione.
Il trattamento con Erlotinib Krka deve essere effettuato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.
Carcinoma non a piccole cellule del polmone
Deve essere effettuato un’analisi per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in conformità con le indicazioni approvate (vedere il paragrafo «Indicazioni»).
La dose raccomandata di Erlotinib Krka è di 150 mg una volta al giorno, da assumere almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.
Carcinoma del pancreas
La dose raccomandata di Erlotinib Krka è di 100 mg una volta al giorno, da assumere almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazione – carcinoma del pancreas).
Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non si manifestano eruzioni cutanee, si deve considerare la prosecuzione della terapia con Erlotinib Krka (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Se necessario, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Erlotinib Krka è disponibile in compresse da 25 mg, 100 mg e 150 mg.
Quando si somministrano contemporaneamente substrati e modulatori del CYP3A4, può rendersi necessaria una modifica della dose (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Alterazioni della funzionalità epatica
L’erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Benché l’esposizione all’erlotinib sia risultata approssimativamente simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, si deve procedere con cautela nell’uso di Erlotinib Krka nei pazienti con insufficienza epatica. In caso di insorgenza di reazioni avverse gravi, la dose deve essere ridotta o il trattamento interrotto. La sicurezza e l’efficacia di Erlotinib Krka nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT (aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) > 5 × limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate; pertanto, l’uso di Erlotinib Krka in questi pazienti non è raccomandato (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Alterazioni della funzionalità renale
La sicurezza e l’efficacia di Erlotinib Krka nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate (concentrazione di creatinina sierica 1,5 volte superiore al LSN). In base ai dati farmacocinetici, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). L’uso di Erlotinib Krka non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale.
Uso nei pazienti fumatori
Il fumo riduce l’esposizione all’erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotinib Krka nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) che fumano è di 300 mg. Per la dose di 300 mg non è stata dimostrata un’efficacia superiore rispetto alla dose raccomandata di 150 mg, in un trattamento di seconda linea dopo fallimento della chemioterapia, nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 e 150 mg, tuttavia nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia polmonare interstiziale e diarrea. Si raccomanda ai pazienti che continuano a fumare di smettere (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di erlotinib nelle indicazioni registrate nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’uso di Erlotinib Krka nei bambini non è raccomandato.
Sovradosaggio.
Sintomi
La somministrazione orale singola di Erlotinib Krka a dosi fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata ben tollerata. La tollerabilità della somministrazione ripetuta due volte al giorno a dosi di 200 mg in volontari sani è peggiorata solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata possono manifestarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.
Trattamento
In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica.
Effetti indesiderati.
Profilo di sicurezza sintetico
La valutazione della sicurezza di Erlotinib si basa sui dati di oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di 150 mg di Erlotinib come monoterapia e sui dati di oltre 300 pazienti che hanno ricevuto Erlotinib 100 mg o 150 mg in associazione con gemcitabina.
Monoterapia NSCLC
Prima linea di trattamento in pazienti con mutazioni EGFR
In uno studio in aperto, randomizzato di fase III (ML20650) con 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib è stata valutata in 75 pazienti trattati in prima linea per NSCLC con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
Le reazioni avverse più comuni sono state eruzioni cutanee e diarrea, la maggior parte delle quali di grado I e II di gravità e che non hanno richiesto l’interruzione del farmaco. Informazioni complete sul grado e sulla frequenza di eruzioni cutanee e diarrea per tutti gli studi clinici sono disponibili nella sezione «Descrizione delle singole reazioni avverse» più avanti.
Terapia di mantenimento
In altri due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di fase III, VO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), il medicinale Erlotinib Krka è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti con un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico, dopo una chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con il medicinale Erlotinib Krka negli studi VO18192 e BO25460 sono state eruzioni cutanee e diarrea.
Seconda linea e successive linee di trattamento
In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (in cui Erlotinib Krka è stato somministrato come seconda linea di trattamento), le reazioni avverse più comuni sono state eruzioni cutanee e diarrea, la maggior parte delle quali di grado I e II, che si sono risolte senza intervento. Il tempo medio di insorgenza delle eruzioni cutanee è stato di 8 giorni, quello della diarrea di 12 giorni.
Carcinoma del pancreas (somministrazione concomitante di Erlotinib con gemcitabina)
Le reazioni avverse più comuni nello studio principale PA.3, condotto su pazienti con carcinoma del pancreas che ricevevano Erlotinib alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono state affaticamento, eruzioni cutanee e diarrea. Il tempo medio di insorgenza delle eruzioni cutanee è stato di 10 giorni, quello della diarrea di 15 giorni rispettivamente.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing durante l’uso di Erlotinib, da solo o in combinazione con chemioterapia, è riassunta nella Tabella 1. Le reazioni avverse al medicinale sono elencate per classi di sistemi e organi secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse si applicano i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1.
Riassunto delle reazioni avverse negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing per frequenza
| Infezioni e infestazioni |
|
| Molto comune |
infezioni* |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
|
| Molto comune |
anoressia, perdita di peso |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Molto comune |
depressione |
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Molto comune |
neuropatia, cefalea |
| Patologie dell'occhio |
|
| Molto comune |
cheratoconjuntivite secca |
| Comune |
cheratite, congiuntivite |
| Non comune |
alterazioni delle ciglia* |
| Molto raro |
perforazioni della cornea, formazione di ulcere corneali, uveite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto comune |
dispnea, tosse |
| Comune |
epistassi |
| Non comune |
malattia polmonare interstiziale (MPIL)* |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Molto comune |
diarrea*, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, dispepsia, meteorismo |
| Comune |
emorragie gastrointestinali* |
| Non comune |
perforazioni gastrointestinali* |
| Raro |
pneumatosis intestinalis |
| Patologie epatiche e delle vie biliari |
|
| Molto comune |
alterazioni dei test di funzionalità epatica* |
| Raro |
insufficienza epatica*, epatite |
| Sconosciuto |
epatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto comune |
eruzioni cutanee*, prurito |
| Comune |
alopecia, secchezza cutanea, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, crepe della pelle |
| Non comune |
irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, fragilità e perdita delle unghie, reazioni cutanee di lieve entità come iperpigmentazione |
| Raro |
sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare |
| Molto raro |
sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica* |
| Patologie renali e delle vie urinarie |
|
| Comune |
insufficienza renale |
| Non comune |
neprite, proteinuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
| Molto comune |
astenia, febbre, brividi |
*Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche» riportata di seguito.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Eruzione cutanea
Eruzione cutanea, inclusa dermatite di tipo acneiforme. In generale, l'eruzione si presenta come un'eritema lieve o moderata e un'eruzione papulo-pustolosa, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Ai pazienti esposti al sole potrebbe essere raccomandato di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare una crema solare protettiva (ad esempio, contenente filtri minerali).
Diarrea
La diarrea può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale, inclusi casi letali (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Tabella 2.
Riassunto della frequenza e gravità delle eruzioni cutanee e della diarrea osservate in ciascuno studio clinico
| Studio |
Indicazione |
Eruzione cutanea (%) |
Diarrhea (%) |
||||||||
| Frequenza |
Azioni intraprese |
Frequenza |
Azioni intraprese |
||||||||
| Qualsiasi |
3 |
4 |
Sosp.1 |
Mod.2 |
Qualsiasi |
3 |
4 |
Sosp.1 |
Mod.2 |
||
| ML20650 |
NSCLC |
80 |
9 |
0 |
1 |
11 |
57 |
4 |
0 |
1 |
7 |
| BO18192 |
NSCLC |
49,2 |
6,0 |
0 |
1 |
8,3 |
20,3 |
1,8 |
0 |
<1 |
3 |
| BO25460 |
NSCLC |
39,4 |
5,0 |
0 |
0 |
5,6 |
24,2 |
2,5 |
0 |
0 |
2,8 |
| BR.21 |
NSCLC |
75 |
9 |
1 |
6 |
54 |
6 |
1 |
1 |
||
| PA.3 |
Cancro del pancreas |
- |
5 |
1 |
2 |
- |
5 |
1 |
2 |
||
1Sospensione.
2Modifica della posologia.
Infezioni
Infezioni gravi con o senza neutropenia, inclusi polmonite, sepsi e flemmone.
Alterazioni delle ciglia
Le alterazioni comprendono crescita anomala delle ciglia, ipertricosi ed ispessimento delle ciglia.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)
Comprende casi di malattia polmonare interstiziale con esiti letali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altre neoplasie solide in progressione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Una frequenza più elevata è stata osservata nei pazienti del Giappone (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Emorragie gastrointestinali
Comprende esiti letali (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Negli studi clinici alcuni casi erano associati all’uso concomitante di warfarin, altri all’uso concomitante di FANS (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le perforazioni del tratto gastrointestinale hanno incluso esiti letali (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Alterazioni dei test di funzionalità epatica
Le alterazioni comprendevano aumento delle alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina. I casi erano prevalentemente di grado lieve o moderato, transitori o associati a metastasi epatiche.
Insufficienza epatica
Inclusi casi letali. I fattori di rischio possono comprendere patologie epatiche preesistenti o l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica
Comprende casi letali (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
KRKA-FARMA d.o.o. / KRKA-FARMA d.o.o.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia / V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.