Erlotinib Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ERLTINIB KRKA (ERLOTINIB KRKA)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

1 tableta recubierta con película contiene 25 mg o 100 mg o 150 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, carboximetilalmidón sódico (tipo A), silicato cálcico, estearato magnésico;

Recubrimiento filmógeno: mezcla de recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol; óxido de hierro rojo (E 172) – solo en las tabletas de 100 mg; óxido de hierro amarillo (E 172) – solo en las tabletas de 25 mg y 100 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 25 mg: tabletas redondas ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido, recubiertas con película, con bordes biselados y marcado "25" en una de las caras.

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas ligeramente biconvexas, de color rosa anaranjado pálido, recubiertas con película, con bordes biselados y marcado "100" en una de las caras.

Tabletas de 150 mg: tabletas redondas biconvexas, blancas o casi blancas, recubiertas con película, con bordes biselados y marcado "150" en una de las caras.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Erlotinib. Código ATC L01EB02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 1 humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una inhibición marcada de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición del fosfotirosina del EGFR conduce a la detención del crecimiento/células y a la muerte celular.

Las mutaciones que activan el EGFR pueden provocar la activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores con mutaciones positivas para EGFR se explica por la unión fuerte de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio de quinasa mutado. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones activadoras del EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de erlotinib en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. Un estudio realizado con voluntarios sanos permitió estimar la biodisponibilidad absoluta del fármaco, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Distribución

Erlotinib tiene un volumen aparente medio de distribución de 232 L y se distribuye en tejidos tumorales humanos. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe), que recibieron Erlotinib KRKA a una dosis de 150 mg/día, las muestras de tumor obtenidas durante la cirugía en el día 9 contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g. Esto corresponde en promedio al 63 % (rango: 5–161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g, lo que equivale a un promedio total del 113 % (rango: 88–130 %) de la concentración plasmática máxima estable en estado de equilibrio. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo

Erlotinib se metaboliza en el hígado mediante el sistema de citocromos hepáticos, principalmente por la enzima CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre bajo la influencia de CYP3A4 en el intestino delgado; CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían participar en la depuración metabólica de erlotinib. El metabolismo se produce mediante tres vías: 1) desmetilación O de una o ambas cadenas laterales, seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula, seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenilacetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la desmetilación O de una de las cadenas laterales, tienen actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación

Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente en las heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9 %). Menos del 2 % de la dosis oral se excreta como sustancia activa sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional realizado con 591 pacientes tratados con Erlotinib KRKA como monoterapia mostró que la depuración aparente media fue de 4,47 L/hora, con una mediana del periodo de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se espera que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente significativas entre la depuración aparente prevista y la edad, peso corporal, sexo o etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib dependió de parámetros como la concentración sérica de bilirrubina total, AAG y el hábito actual de fumar. Se observó una reducción en la depuración de erlotinib con el aumento de la concentración de bilirrubina total y AAG. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, en fumadores se observa una depuración acelerada de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético con administración de una dosis única de 150 mg de erlotinib a pacientes no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima media geométrica fue de 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores, con una razón media entre no fumadores y fumadores del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3 – 95,9; p=0,031). El valor medio geométrico del AUC0-inf fue de 18726 ng•h/mL en no fumadores y 6718 ng•h/mL en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7 – 54,3; p <0,0001). La concentración media geométrica (C24 h) fue de 288 ng/mL en no fumadores y 34,8 ng/mL en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82 – 30,2; p=0,0001).

En el estudio principal de Fase III, en pacientes fumadores con CNMP, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n=16), lo que es dos veces menor que en pacientes exfumadores/no fumadores (1,28 µg/mL, n=108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en la depuración plasmática de erlotinib.

En un estudio de Fase I con aumento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional de la exposición a erlotinib al incrementar la dosis de Erlotinib KRKA de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n=17) (véase secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones y advertencias», «Vía de administración y dosis»).

Basándose en los resultados de estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con Erlotinib KRKA, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 % en presencia de medicamentos opioides.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de erlotinib obtenidos de 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaban la depuración de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos en condiciones de monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no influye en la depuración plasmática de erlotinib.

Población pediátrica

No se han realizado estudios específicos en niños.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función hepática

Erlotinib se elimina principalmente por vía hepática. En pacientes con tumores sólidos y alteraciones hepáticas moderadas (puntuación de 7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores medios geométricos de AUC0-t y Cmax de erlotinib fueron de 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluyendo pacientes con cáncer hepático primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el impacto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una velocidad de eliminación más lenta de erlotinib.

Alteraciones de la función renal

Erlotinib y sus metabolitos se excretan en orina en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se elimina por vía renal. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una asociación clínicamente significativa entre la depuración de erlotinib y la depuración de creatinina. No existen datos sobre pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Primera línea de tratamiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

Erlotinib KRKA también está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presentan enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

Erlotinib KRKA también está indicado para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico tras la progresión tras al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, Erlotinib KRKA está indicado cuando otras opciones terapéuticas no son adecuadas.

Al prescribir Erlotinib KRKA, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio inmunohistoquímico (véase la sección «Farmacodinamia»).

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en combinación con gemcitabina.

Al prescribir Erlotinib KRKA, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un inhibidor potente del CYP1A1 y un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la inhibición potente del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Cuando se administró erlotinib junto con ciprofloxacino, un inhibidor moderadamente potente del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó un 39 %, mientras que la Cmax no cambió estadísticamente de forma significativa. De forma similar, la AUC de los metabolitos activos aumentó un 60 % y un 48 % para la AUC y la Cmax, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de la exposición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA junto con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, con fluvoxamina). Si aparecen reacciones adversas relacionadas con el erlotinib, puede considerarse la reducción de la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de Erlotinib KRKA no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos del CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción de la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta a la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra conjuntamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente a través de esta vía metabólica. En pacientes con baja expresión de UGT1A1 o con trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor grado, por el CYP1A2. El metabolismo extrahepático mediado por el CYP3A4 en el intestino delgado, el CYP1A1 en los pulmones y el CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Por lo tanto, son posibles interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son inductores o inhibidores de las mismas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA junto con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente con antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina, claritromicina. En caso de aparición de toxicidad, debe considerarse la reducción de la dosis de Erlotinib KRKA.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administró rifampicina conjuntamente con una dosis única de 450 mg de Erlotinib KRKA, la exposición media al erlotinib (AUC) fue del 57,5 % respecto a la obtenida tras una dosis única de Erlotinib KRKA de 150 mg sin tratamiento con rifampicina. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotinib KRKA e inductores del CYP3A4. En pacientes que requieran tratamiento concomitante con Erlotinib KRKA y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), debe considerarse elevar la dosis de Erlotinib KRKA a 300 mg con estrecha vigilancia del paciente (incluyendo la función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si el medicamento es bien tolerado durante más de 2 semanas, la dosis puede aumentarse a 450 mg con control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción de la exposición al erlotinib cuando se administra junto con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración de estos medicamentos en combinación con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, deben considerarse medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de cumarina

Se han notificado aumentos del cociente internacional normalizado (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar Erlotinib KRKA junto con anticoagulantes derivados de cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de cumarina, debe controlarse regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas

Al administrar Erlotinib KRKA junto con estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque raramente.

Erlotinib y pacientes fumadores

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores activos mostraron que el tabaquismo reduce la AUCinf, la Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, debe animarse a los fumadores a dejar de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Erlotinib KRKA debido a la reducción de la concentración de erlotinib en plasma si continúan fumando. Según los datos del estudio CURRENTS, no se encontraron pruebas de beneficio con una dosis más alta de erlotinib de 300 mg en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en fumadores activos. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones especiales», «Posología y forma de administración»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante de Erlotinib KRKA e inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción, especialmente en el sistema nervioso central, como efectos tóxicos. Debe tenerse precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan al pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que afectan al pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Cuando se administró Erlotinib KRKA junto con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el periodo de semivida no se modificaron. Cuando se administró Erlotinib KRKA junto con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotinib KRKA al administrarse conjuntamente con estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando Erlotinib KRKA se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron solo un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, aunque es posible una alteración de la absorción que podría provocar una reducción de los niveles de erlotinib en plasma. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib KRKA, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotinib KRKA. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de Erlotinib KRKA: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se observó ninguna influencia significativa de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo de la exposición a platino total (AUC0-48) del 10,6 %, aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que aumenten la exposición al carboplatino, como la alteración de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede provocar un aumento de la concentración de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal de la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se observó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma

Debido al mecanismo de acción, puede esperarse que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, influyan sobre la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos que muestran degradación del EGFR mediada por proteasomas apoyan esta posibilidad.

Características de uso.

Realización de pruebas para mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico

Al considerar el uso de Erlotinib KRKA como tratamiento de primera línea o tratamiento de mantenimiento en casos de carcinoma no microcítico de pulmón (CNMCP) localmente avanzado o metastásico, es fundamental determinar el estado de mutación del EGFR en el paciente.

Debe realizarse una prueba bien validada, fiable y sensible, con un umbral de positividad previamente definido, para determinar el estado de mutación del EGFR, utilizando bien ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido o bien ADN libre circulante (cfADN) obtenido de una muestra de sangre (plasma), de acuerdo con la práctica médica local.

Si se utiliza una prueba de cfADN basada en plasma y el resultado es negativo para mutaciones activadoras, se debe realizar una prueba en tejido si es posible, debido al riesgo de resultados falsos negativos con las pruebas basadas en plasma sanguíneo.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib se reduce en fumadores en comparación con pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado raramente casos de eventos similares a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo eventos con desenlace letal, en pacientes con CNMCP, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados que recibieron Erlotinib KRKA. En el estudio fundamental BR.21 en pacientes con CNMCP que recibieron placebo o Erlotinib KRKA, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. La frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron Erlotinib KRKA y gemcitabina fue del 2,5 %, en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. La frecuencia general de casos en pacientes que recibieron Erlotinib KRKA, incluyendo estudios no controlados y estudios con administración concomitante de quimioterapia, es del 0,6 %, en comparación con el 0,2 % en pacientes que recibieron placebo. Los eventos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis, que aparecieron desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con Erlotinib KRKA. A menudo estuvieron presentes factores asociados con quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedades pulmonares parenquimatosas previas, metástasis pulmonares o infección. Se observó una frecuencia elevada de EPI (aproximadamente el 5 %, con una tasa de letalidad del 1,5 %) entre pacientes de origen japonés.

Ante el desarrollo de nuevos síntomas pulmonares o la progresión de síntomas existentes de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Erlotinib KRKA hasta determinar la causa. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitorizados cuidadosamente por el posible desarrollo de toxicidad similar a EPI. En caso de desarrollarse EPI, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con Erlotinib KRKA y administrarse el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárrhea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace letal) se observó en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con Erlotinib KRKA. En caso de diarrea grave o moderada, debe administrarse un agente como la loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se han estudiado reducciones de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, debe suspenderse temporalmente Erlotinib KRKA y tomar las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace letal). Algunos casos se debieron a deshidratación grave provocada por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación se complicó por la quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o en aquellos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (uso concomitante de otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades, u otros factores predisponentes, incluyendo edad avanzada), debe interrumpirse el tratamiento con Erlotinib KRKA y tomar las medidas adecuadas para la rehidratación intravenosa intensiva. En pacientes con riesgo de deshidratación también debe monitorizarse la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en suero sanguíneo.

Hepatotoxicidad

Durante el uso de erlotinib se han notificado casos graves de lesión hepática inducida por medicamentos (DILI), incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (incluyendo casos letales). Los factores de riesgo pueden incluir enfermedades hepáticas preexistentes o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con erlotinib se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática. Debe aumentarse la frecuencia del monitoreo de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática preexistente o con obstrucción de las vías biliares. A los pacientes que presenten síntomas que puedan indicar lesión hepática debe realizarse una evaluación clínica inmediata y medición de los parámetros de función hepática. En caso de alteraciones significativas de la función hepática, debe suspenderse el tratamiento con Erlotinib KRKA (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman Erlotinib KRKA tienen un riesgo aumentado de desarrollar perforación gastrointestinal, que se observa raramente (incluyendo casos aislados con desenlace letal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observó en pacientes que recibieron tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de desarrollarse perforación gastrointestinal, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con Erlotinib KRKA (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas ampollares y exfoliativas

Durante el tratamiento con Erlotinib KRKA se han observado lesiones cutáneas ampollares, ampulosas y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron letales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de desarrollarse lesiones cutáneas ampollares, ampulosas o exfoliativas, el tratamiento con Erlotinib KRKA se suspende temporalmente o se interrumpe definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas ampollares y exfoliativas debe realizarse evaluación para infecciones cutáneas y administrarse tratamiento según las recomendaciones locales.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de los siguientes: inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben ser derivados inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Erlotinib KRKA debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento con Erlotinib KRKA. Erlotinib KRKA debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con Erlotinib KRKA (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los inductores potentes de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar su toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotinib KRKA con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Otras formas de interacción

Erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad de erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotinib KRKA durante la administración concomitante de estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotinib KRKA con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos son desconocidas, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad; por lo tanto, debe evitarse su uso concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib KRKA, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotinib KRKA.

Erlotinib KRKA contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Eliminación de medicamento no utilizado o caducado. Debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron signos de teratogenicidad ni anomalías en el parto. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrionofetal. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con Erlotinib KRKA y al menos durante 2 semanas después de finalizarlo. El tratamiento durante el embarazo solo debe continuarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de erlotinib sobre la producción de leche ni la presencia de erlotinib en la leche materna. Debido a que el potencial de daño para el lactante es desconocido, se debe advertir a la madre que no amamante durante el tratamiento con Erlotinib KRKA y durante al menos dos semanas después de la última dosis.

Fertilidad

Los estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse un efecto adverso sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observaron efectos sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero el uso de erlotinib no se asocia con alteraciones cognitivas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Erlotinib KRKA debe ser prescrito por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Debe realizarse un análisis de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), de acuerdo con las indicaciones aprobadas (ver sección «Indicaciones»).

La dosis recomendada de Erlotinib KRKA es de 150 mg una vez al día, administrada al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dosis recomendada de Erlotinib KRKA es de 100 mg una vez al día, administrada al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (ver también las instrucciones de uso médico de gemcitabina, indicación – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la continuación del tratamiento con Erlotinib KRKA (ver sección «Farmacodinámica»).

Si es necesario ajustar la dosis, esta debe reducirse progresivamente en pasos de 50 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

Erlotinib KRKA está disponible en presentaciones de 25 mg, 100 mg y 150 mg.

Cuando se administren simultáneamente sustratos y moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Alteración de la función hepática

Erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición a erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, la dosis debe reducirse o interrumpirse el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa/serum glutámico oxalacético transaminasa] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa/serum glutámico pirúvico transaminasa] > 5 × límite superior normal [LSN]). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (concentración de creatinina sérica 1,5 veces mayor que el LSN). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en pacientes con alteración renal grave.

Uso en pacientes fumadores

El hábito de fumar reduce la exposición a erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de Erlotinib KRKA en pacientes con CPNM que fuman es de 300 mg. No se ha demostrado una mayor eficacia con la dosis de 300 mg en segunda línea de tratamiento tras la ineffectividad de la quimioterapia, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea. Se recomienda a los pacientes que continúan fumando que dejen el hábito (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de erlotinib en pacientes menores de 18 años con las indicaciones registradas. No se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en niños.

Sobredosificación.

Síntomas

La administración oral única de Erlotinib KRKA en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del medicamento dos veces al día a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada podrían presentarse reacciones adversas graves, como diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, elevación de las transaminasas hepáticas.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosificación, se debe interrumpir el tratamiento y aplicar terapia sintomática.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad del erlotinib se basa en datos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis de 150 mg de erlotinib como monoterapia, y en datos de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib a dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Monoterapia en CPNM

Línea de tratamiento inicial en pacientes con mutaciones EGFR

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650) con participación de 154 pacientes, la seguridad del erlotinib se evaluó en 75 pacientes con CPNM tratados en primera línea con mutaciones que activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado I y II de gravedad, y que no requirieron la interrupción del fármaco. La información completa sobre el grado y frecuencia de la erupción cutánea y la diarrea en todos los estudios clínicos está disponible en la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

Terapia de mantenimiento

En otros dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III (BO18192 [SATURN] y BO25460 [IUNO]), el medicamento Erlotinib KRKA se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron con un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras la quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes tratados con Erlotinib KRKA en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea.

Segunda línea y líneas posteriores de tratamiento

En el estudio aleatorizado, doble ciego, BR.21 (en el que Erlotinib KRKA se administró como segunda línea de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado I y II, que desaparecieron sin intervención. El tiempo medio hasta la aparición de la erupción fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea de 12 días.

Cáncer de páncreas (administración concomitante de erlotinib con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, con participación de pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. El tiempo medio hasta la aparición de la erupción fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea de 15 días, respectivamente.

Tabla resumen de reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas durante los ensayos clínicos y los estudios poscomercialización, notificadas tras la administración de erlotinib solo o en combinación con quimioterapia, se resume en la Tabla 1. Las reacciones adversas al medicamento se presentan por clases de órganos y sistemas según MedDRA. Para determinar la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1.

Resumen de reacciones adversas durante ensayos clínicos y estudios poscomercialización según frecuencia

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infecciones*
Alteraciones del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes	anorexia, pérdida de peso
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes	depresión
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuentes	neuropatía, cefalea
Alteraciones oculares
Muy frecuentes	queratoconjuntivitis seca
Frecuentes	queratitis, conjuntivitis
Infrecuentes	alteraciones de los párpados*
Muy raras	perforaciones de la córnea, formación de úlceras corneales, uveítis
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Muy frecuentes	disnea, tos
Frecuentes	epistaxis
Infrecuentes	enfermedad pulmonar intersticial (EPI)*
Alteraciones gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea*, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
Frecuentes	hemorragias gastrointestinales*
Infrecuentes	perforaciones gastrointestinales*
Raras	pneumatosis intestinal
Alteraciones hepáticas y de las vías bilíferas
Muy frecuentes	alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas*
Raras	insuficiencia hepática*, hepatitis
No conocido	hepatitis aguda
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupción cutánea*, prurito
Frecuentes	alopecia, sequedad de la piel, paroniquia, foliculitis, acné/dermatitis acnéiforme, grietas en la piel
Infrecuentes	hirsutismo, alteraciones de las cejas, fragilidad y pérdida de uñas, reacciones cutáneas de leve gravedad, tales como hiperpigmentación
Raras	síndrome de eritrodisestesia palmar-piantar
Muy raras	síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica*
Alteraciones renales y urinarias
Frecuentes	insuficiencia renal
Infrecuentes	nepatitis, proteinuria
Trastornos generales
Muy frecuentes	fatiga, fiebre, escalofríos

*Para obtener información adicional, véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más abajo.

Descripción de reacciones adversas individuales

Erupción cutánea

Erupción cutánea, incluyendo dermatitis acniforme. En general, la erupción se presenta como una erupción eritematosa y papulo-pustulosa leve o moderada, que puede aparecer o agravarse en áreas expuestas al sol. A los pacientes expuestos al sol se les puede recomendar usar ropa protectora y/o aplicar crema solar (por ejemplo, que contenga minerales).

Diárea

La diarrea puede provocar deshidratación, hipocaliemia e insuficiencia renal, incluyendo casos fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2.

Resumen de la frecuencia y gravedad de las erupciones cutáneas y la diarrea observadas en cada estudio clínico

Estudio	Indicación	Erupción (%)					Diárea (%)
		Frecuencia			Acciones tomadas		Frecuencia			Acciones tomadas
		Cualquiera	3	4	Interr.1	Modif.2	Cualquiera	3	4	Interr.1	Modif.2
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	<1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Cáncer de páncreas	-	5		1	2	-	5		1	2

1. Suspensión.

2. Modificación de la dosis.

Infecciones

Infecciones graves con o sin neutropenia, incluyendo neumonía, sepsis y celulitis.

Cambios en los párpados

Los cambios incluyen crecimiento anómalo de los párpados, hipertricosis y engrosamiento de los párpados.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Incluyendo EPI con casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del CPNM o de otros tumores sólidos progresivos (ver sección «Instrucciones de uso»). Se observó una frecuencia más alta en pacientes en Japón (ver sección «Instrucciones de uso»).

Hemorragias gastrointestinales

Incluyendo resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»). En estudios clínicos, algunos casos estuvieron asociados con la administración concomitante de warfarina, y otros con el uso concomitante de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Las perforaciones del tracto gastrointestinal también incluyeron resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas

Las alteraciones incluyeron aumento de alaninaminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina. Los casos fueron principalmente de grado leve o moderado, de carácter temporal o asociados con metástasis hepáticas.

Insuficiencia hepática

Incluyendo casos fatales. Los factores de riesgo pueden incluir enfermedades hepáticas subyacentes o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica

Incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No se requieren condiciones especiales de temperatura para el almacenamiento del medicamento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

KRKA-FARMA d.o.o. / KRKA-FARMA d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia / V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.