Epimat

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Epimat (Epimate)

Skład:

substancja czynna: topiramate;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lub 100 mg topiramat;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, sodowa skrobia glikolian (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezu, hipromeloza, glikol polietylenowy, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, żółte, z ryflowaniem z obu stron, z oznaczeniem „10” i „32” po obu stronach linii ryflowania z jednej strony oraz „50” z drugiej strony;

tabletki 100 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, jasnożółte, z ryflowaniem z obu stron, z oznaczeniem „10” i „33” po obu stronach linii ryflowania z jednej strony oraz „100” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A X11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Topiramian należy do klasy sulfamowych monosacharydów. Dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego i profilaktycznego w migrenie nie jest znany. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne na kulturach neuronów wykazały trzy właściwości, które mogą być powiązane z efektem przeciwdrgawkowym topiramianu. Topiramian blokuje kanały sodowe i hamuje powstawanie powtarzalnych potencjałów czynnościowych na tle długotrwałej depolaryzacji błony neuronu. Topiramian zwiększa aktywność γ-aminomasłowego (GABA) pewnych podtypów receptorów GABA (w tym receptorów GABA), a także moduluje aktywność samych receptorów GABA w zakresie przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na wzmocnienie działania tego neuroprzekaźnika hamującego. Działa to nie jest blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramian nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABA.

Ponieważ właściwości przeciwdrgawkowe topiramianu istotnie różnią się od benzodiazepin, może on modulować podtyp receptorów GABA niewrażliwy na benzodiazepiny. Topiramian hamuje aktywację przez kwas kaínowy podtypu receptorów kaínowych/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazol-4-propionowy) wobec glutaminianu, nie wpływając na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) wobec podtypu receptorów NMDA. Te efekty topiramianu są zależne od dawki przy stężeniu leku w osoczu krwi od 1 do 200 μmol, z minimalną aktywnością w zakresie od 1 do 10 μmol. Ponadto topiramian hamuje aktywność niektórych izofermentów anhydrazy węglowej. Wyraźność tego efektu farmakologicznego topiramianu znacznie ustępuje odpowiedniemu wskaźnikowi acetazolamidu – znanego inhibitora anhydrazy węglowej, dlatego ta aktywność topiramianu nie jest uważana za główny składnik jego aktywności przeciwdrgawkowej.

W badaniach na zwierzętach topiramian wykazuje działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w modelach drgawek wywołanych maksymalnym szokiem elektrycznym oraz jest skuteczny w modelach padaczki u gryzoni, obejmujących napady toniczne i podobne do absansów u samorzutnie padaczkowych szczurów (SER), a także napady toniczne i kloniczne u szczurów wywołane elektrostymulacją ciała migdałowatego lub globalną niedokrwistością. Topiramian słabo blokuje napady kloniczne wywołane pentylentetrazolem, antagonistą receptorów GABAA.

Badania na myszach, którym jednocześnie podawano topiramian i karbamazepinę lub fenobarbital, wykazały synergiczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast kombinacja z fenytoiną wykazała działanie addytywne. W odpowiednio kontrolowanych badaniach dodatkowych nie wykazano korelacji między stężeniem topiramianu w osoczu krwi a jego skutecznością kliniczną. Dowody tolerancji u ludzi nie zostały wykazane.

Mały napad (absans)

Przeprowadzono dwa niewielkie jednogrupowe badania z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (CAPSS–326 oraz TOPAMAT‑ABS‑001). W jednym uczestniczyło 5 dzieci, a w drugim – 12 dzieci, zanim zostały one przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Dawkowanie stosowane w tych badaniach wynosiło około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT‑ABS‑001 oraz maksymalnie 400 mg/dobę (przy założeniu nie więcej niż 9 mg/kg/dobę) w badaniu CAPSS‑326. Te badania nie dostarczają wystarczających dowodów, aby wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania u dzieci.

Monoterapia u pacjentów w wieku od 6 do 15 lat z nowo lub niedawno zdiagnozowaną padaczką

W celu oceny i porównania wpływu topiramianu (28 pacjentów) i lewetiracetamu na wzrost, rozwój oraz mineralizację tkanki kostnej przeprowadzono jednoroczne otwarte badanie z udziałem 63 pacjentów w wieku od 6 do 15 lat z niedawno lub nowo zdiagnozowaną padaczką. W obu grupach leczenia obserwowano kontynuację wzrostu, ale w grupie topiramianu zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie średniorocznych zmian od poziomu wyjściowego masy ciała oraz gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą lewetiracetamu. Podobną tendencję zaobserwowano również w odniesieniu do wzrostu i szybkości wzrostu, ale te obserwacje nie były istotne statystycznie. Zmiany związane ze wzrostem nie były klinicznie istotne i nie ograniczały leczenia. Nie można wykluczyć innych uciążliwych czynników.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny topiramianu, w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu krwi, liniowością farmakokinetyki, głównie nerkowym klirensie, brakiem istotnego wiązania z białkami osocza oraz brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.

Topiramian nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być stosowany niezależnie od przyjęcia posiłku, rutynowy monitoring stężenia topiramianu w osoczu krwi nie jest wymagany. Badania kliniczne nie wykazały istotnej korelacji między stężeniami w osoczu krwi a skutecznością czy reakcjami niepożądanymi.

Wchłanianie. Topiramian jest szybko i łatwo wchłaniany. Spożycie pokarmu nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramianu. Po doustnym podaniu 100 mg topiramianu średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynoszące 1,5 μg/ml osiągane jest po 2–3 godzinach (Tmax). Po doustnym podaniu topiramianu znakowanego radioaktywnie i ocenie radioaktywności moczu ustalono, że średnie wchłonięcie doustnej dawki 100 mg 14C-topiramianu wynosi co najmniej 81%. Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramianu.

Rozkład. Ogólnie z białkami osocza krwi wiąże się 13–17% topiramianu. Objętość rozkładu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Wykazano wpływ płci na objętość rozkładu – u kobiet wynosi ona około 50% wartości obserwowanych u mężczyzn. Otrzymane dane wiążą się z większym odsetkiem tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet.

Metabolizm. Topiramian jest nieekstensywnie metabolizowany (~20%). U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy odpowiedzialne za metabolizm leków, metabolizm topiramianu wzrasta do 50%. Z osocza krwi, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano sześć praktycznie nieaktywnych metabolitów. Każdy z tych metabolitów stanowił mniej niż 3% całkowitej radioaktywności moczu po podaniu 14C-topiramianu. Badania dwóch metabolitów, które zachowały większość struktury topiramianu, wykazały, że wykazują one niewielki lub wcale nie wykazują działania przeciwdrgawkowego.

Wydalanie. Wydalanie niezmienionego topiramianu i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki (co najmniej 81% dawki). Oколо 66% dawki 14C-topiramianu wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 4 dni. Jednoczesne stosowanie 100–400 mg topiramianu 2 razy dziennie z fenytoiną lub karbamazepiną prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia topiramianu w osoczu.

Ogólny klirens leku z osocza wynosi około 20–30 ml/min po podaniu doustnym. Farmakokinetyka topiramianu ma charakter liniowy, klirens osoczowy pozostaje stały, a pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Aby osiągnąć stężenie w fazie plateau w osoczu krwi u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, może być potrzebne od 4 do 8 dni. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania topiramianu w osoczu krwi wynosił około 21 godzin.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wielokrotne stosowanie topiramianu w dawkach od 100 do 400 mg 2 razy dziennie jednoczesnie z fenytoiną lub karbamazepiną wykazuje dawkowo-proporcjonalny wzrost stężenia topiramianu w osoczu krwi.

Upośledzenie funkcji nerek. U chorych z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek klirens osoczowy i nerkowy topiramianu jest obniżony (CLCR ≤ 70 ml/min). W konsekwencji, dla danej dawki leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek można oczekiwać wyższych stężeń równowagowych topiramianu w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Pacjentom z znanym upośledzeniem funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas na osiągnięcie stężeń równowagowych po podaniu każdej dawki. Pacjentom z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymaniowej. Topiramian jest skutecznie usuwany z osocza krwi przez hemodializę. Przedłużony czas hemodializy może spowodować obniżenie stężenia topiramianu poniżej poziomu niezbędnego do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. Aby uniknąć szybkiego obniżenia stężenia topiramianu w osoczu krwi podczas hemodializy, może być konieczna dawka uzupełniająca. Przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę: 1) czas trwania okresu dializy; 2) szybkość klirensu stosowanego systemu dializy; 3) wartość nerkowego klirensu topiramianu u pacjenta poddawanego dializie.

Upośledzenie funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji wątroby klirens topiramianu jest średnio obniżony o 26%. Dlatego topiramian należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych, którzy nie mają chorób nerek, klirens osoczowy topiramianu nie zmienia się.

Farmakokinetyka u dzieci do 12 roku życia

Farmakokinetyka topiramianu u dzieci, tak jak u dorosłych, ma charakter liniowy z niezależnym od dawki klirensie i poziomem stężenia w fazie plateau w osoczu krwi, który wzrasta proporcjonalnie do dawki. Jednak dzieci wykazują wyższy poziom klirensu i krótszy okres półtrwania. W związku z tym stężenie topiramianu w osoczu krwi dla tych samych dawek w mg/kg może być niższe u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Tak jak u dorosłych, leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenie w fazie plateau w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Jako monoterapia w leczeniu dorosłych i dzieci od 6. roku życia z napadami częściowymi z lub bez napadów wtórnie uogólnionych oraz z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych i dzieci od 2. roku życia z napadami częściowymi z lub bez napadów wtórnie uogólnionych lub z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

W zapobieganiu napadom migreny u dorosłych po dokładnej ocenie możliwości alternatywnego leczenia.

Topiramian nie stosuje się w leczeniu stanów ostrych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Zapobieganie migrenie:

• w czasie ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Epilepsja:

• w czasie ciąży, jeśli nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem są kobiety, dla których nie ma odpowiedniej alternatywy, ale które planują ciążę i są w pełni poinformowane o ryzykach stosowania topiramianu w czasie ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ topiramianu na inne leki przeciwpadaczkowe.

Jednoczesne stosowanie topiramianu i innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobutyrazol, primidon) nie wpływa na stężenia tych leków w stanie stacjonarnym we krwi, z wyjątkiem pojedynczych chorych, u których jednoczesne stosowanie topiramianu i fenytoiny może prowadzić do wzrostu stężenia fenytoiny we krwi. Może to być związane z hamowaniem specyficznego polimorficznego izoenzymu enzymu (CYP2C19). U każdego chorego przyjmującego fenytoinę, u którego wystąpią objawy kliniczne lub objawy zatrucia, należy kontrolować stężenie fenytoiny we krwi.

Badania farmakokinetycznych interakcji u pacjentów z epilepsją wykazały, że dodanie topiramianu do lamotrydzyny nie wpływa na stężenie lamotrydzyny w stanie stacjonarnym we krwi przy dawkach topiramianu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto nie zaobserwowano zmian w stężeniach topiramianu w stanie stacjonarnym we krwi podczas lub po odstawieniu lamotrydzyny (średnia dawka – 327 mg na dobę).

Topiramian hamuje enzym CYP2C19 i może wpływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemida, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramian.

Fenytoina i karbamazepina obniżają stężenie topiramianu we krwi. Dodanie (lub odstawienie) fenytoiny lub karbamazepiny do leczenia topiramianem może wymagać zmiany dawki tego ostatniego. Dawkę należy dobrać, kierując się osiągnięciem niezbędnego efektu terapeutycznego.

Dodanie (lub odstawienie) kwasu walproinowego nie powoduje terapeutycznie istotnych zmian stężenia topiramianu we krwi i w związku z tym nie wymaga zmiany dawki topiramianu.

Wyniki wymienionych interakcji przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15 %);

** = wzrost stężenia u poszczególnych pacjentów;

• = obniżenie stężenia w osoczu krwi;
• ND = nie badano;
• PEP = lek przeciwpadaczkowy.

Inne interakcje lekowe.

Digoksyna. W badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej pole pod krzywą „stężenie–czas” digoksyny w osoczu krwi (AUC) zmniejszyło się o 12 % podczas jednoczesnego przyjmowania topiramatu. Kliniczne znaczenie tego obserwowanego efektu nie jest ustalone. Podczas przepisywania (lub odstawiania) topiramatu pacjentom przyjmującym digoksynę należy zwrócić szczególną uwagę na regularne monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy krwi.

Środki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Skutki jednoczesnego stosowania topiramatu z alkoholem lub innymi substancjami działającymi depresyjnie na OUN nie były badane. Nie zaleca się przyjmowania topiramatu jednocześnie z alkoholem ani z innymi lekami powodującymi depresję funkcji OUN.

Preparaty z naparstnicy (Hypericum perforatum). Istnieje możliwość wystąpienia ryzyka obniżenia stężenia topiramatu w osoczu i odpowiednio – zmniejszenia jego skuteczności podczas jednoczesnego stosowania z preparatami naparstnicy. Jednakże klinicznych badań tej potencjalnej interakcji nie przeprowadzono.

Hormonalne środki antykoncepcyjne ogólnoustrojowe. W przypadku stosowania połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretynedron (1 mg) i etynylowy estradiol (35 μg), topiramat w dawkach 50–800 mg na dobę nie wpływał istotnie na skuteczność noretynedronu, a w dawkach 50–200 mg na dobę – na skuteczność etynylowego estradiolu. Dawki topiramatu 200–800 mg na dobę (u pacjentów z padaczką) prowadziły do zależnego od dawki obniżenia stężenia etynylowego estradiolu. Istotne, zależne od dawki zmniejszenie skuteczności etynylowego estradiolu obserwowano przy dawkowaniu topiramatu 200, 400 i 800 mg na dobę (18 %, 21 % i 30 % odpowiednio) podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych i nasilenia krwawień przebijających u pacjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne razem z topiramatem. Pacjentki należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich zmian dotyczących długości i charakteru krwawień. Nawet przy braku krwawień przebijających skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych ogólnoustrojowych może być zmniejszona. Kobietom przyjmującym hormonalne środki antykoncepcyjne ogólnoustrojowe należy zalecić stosowanie dodatkowo metody barierycznej.

Preparaty litu. Wiadomo, że u zdrowych ochotników obserwowano obniżenie (do 18 %) AUC litu podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona podczas jednoczesnego leczenia topiramatem w dawkach 200 mg na dobę, natomiast przy stosowaniu topiramatu w dawkach 600 mg na dobę obserwowano wzrost AUC litu do 26 %. Zaleca się monitorowanie stężenia litu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.

Rysperydon. Badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników (jednorazowe dawki) oraz pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi (wielokrotne dawki) wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu w dawkach 1–6 mg na dobę z topiramatem w dawkach 100, 250 i 400 mg na dobę obserwowano obniżenie stężenia rysperydonu o 16 % oraz 33 % AUC przy dawkach 250 i 400 mg na dobę odpowiednio. Różnice w AUC substancji czynnej przy stosowaniu rysperydonu jako monoterapii i w połączeniu z topiramatem nie były jednak istotne statystycznie. Obserwowano minimalne odchylenia w farmakokinetyce substancji czynnej i jej aktywnych metabolitów (rysyperydon i 9-hydroksyrysyperydon) oraz nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce 9-hydroksyrysyperydonu. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej aktywnych metabolitów zarówno rysperydonu, jak i topiramatu. Po dodaniu topiramatu w dawkach 250–400 mg na dobę do leczenia rysperydonem w dawkach 1–6 mg na dobę obserwowano wzrost częstości występowania działań niepożądanych (90 % i 54 % odpowiednio). Najczęstsze działania niepożądane po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem to senność (27 % i 12 %), parestezje (22 % i 0 %) oraz nudności (18 % i 9 % odpowiednio).

Hydrochlorotiazyd. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężenia równowagowego hydrochlorotiazydu (25 mg co 24 godziny) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) podczas monoterapii i jednoczesnego stosowania. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu wartości Cmax i AUC topiramatu wzrastały odpowiednio o 27 % i 29 %. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu dochodzi do wzrostu Cmax topiramatu o 27 % i AUC topiramatu o 29 %. Przepisanie hydrochlorotiazydu pacjentom przyjmującym topiramat może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu nie ulegały istotnym zmianom podczas wspomagającej terapii topiramatem. Badania wykazały obniżenie stężenia potasu w osoczu krwi przy stosowaniu topiramatu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej nasilone przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.

Metformina. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężenia równowagowego metforminy i topiramatu w osoczu krwi podczas monoterapii metforminą oraz jednoczesnego stosowania metforminy i topiramatu. Wyniki badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0-12h metforminy zwiększały się odpowiednio o 18 % i 25 %, natomiast średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20 % przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z topiramatem. Topiramat nie wpływał na tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest nieznane. Przy doustnym stosowaniu klirens topiramatu z osocza krwi zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z metforminą. Poziom zmiany klirensu jest nieznany. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest nieznane.

W przypadkach przepisywania lub odstawiania topiramatu pacjentom leczonym metforminą należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Pioglitazon. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężenia równowagowego topiramatu i pioglitazonu w osoczu krwi podczas monoterapii pioglitazonem oraz jednoczesnego stosowania pioglitazonu i topiramatu. Obserwowano obniżenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15 % bez zmiany Cmax,ss. Wynik nie jest istotny statystycznie. Ponadto obserwowano obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu hydroksy o 13 % i 16 % odpowiednio oraz obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu ketonowego o 60 %. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest ustalone. Podczas jednoczesnego przepisywania pacjentom topiramatu i pioglitazonu należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Glibenklamid. U chorych na cukrzycę typu II przy jednoczesnym stosowaniu glibenklamidu (5 mg na dobę) i topiramatu (150 mg na dobę) obserwowano obniżenie AUC24 glibenklamidu o 25 %. Systemowy wpływ aktywnych metabolitów 4-trans-hydroksyglibenklamidu i 3-cis-hydroksyglibenklamidu również zmniejsza się odpowiednio o 13 % i 15 %. Podczas wspomagającej terapii glibenklamidem nie zaobserwowano wpływu na stałe parametry farmakokinetyczne topiramatu. Podczas jednoczesnego przepisywania pacjentom topiramatu i glibenklamidu należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne badanie ich stanu cukrzycowego.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzyjające rozwojowi nefrolitiozy.

Jednoczesne stosowanie topiramatu i innych leków sprzyjających powstawaniu nefrolitiozy może zwiększać ryzyko powstawania kamieni w nerkach. Podczas leczenia topiramatem należy unikać stosowania takich leków, ponieważ mogą one powodować zmiany fizjologiczne prowadzące do nefrolitiozy.

Kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym powodowało hiperamonemię z lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy dobrze tolerowali monoterapię tymi lekami. W większości przypadków objawy ustępowały po odstawieniu jednego z leków. Opisane działanie niepożądane nie jest związane z interakcją farmakokinetyczną. Opisywano przypadki hipotermii, zdefiniowanej jako mimowolne obniżenie temperatury ciała do < 35 °C, związane z jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego i topiramatu, zarówno z hiperamonemią, jak i bez niej. Ta reakcja niepożądana u pacjentów przyjmujących topiramat i kwas walproinowy jednocześnie może wystąpić zarówno na początku leczenia topiramatem, jak i po zwiększeniu dobowej dawki.

Warfaryna. Opisywano zmniejszenie czasu protrombinowego / międzynarodowego współczynnika normalizowanego (PT/INR) u pacjentów przyjmujących topiramat w połączeniu z warfaryną. Dlatego należy dokładnie monitorować INR u pacjentów jednoczesnie przyjmujących topiramat i warfarynę.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznej leków.

W celu oceny możliwych wariantów interakcji farmakokinetycznej topiramatu z innymi lekami przeprowadzono dodatkowe badania kliniczne. Zmiany parametrów Cmax i AUC w wyniku interakcji przedstawiono w tabeli 2. W pierwszej kolumnie podano lek stosowany w terapii wspomagającej. W drugiej kolumnie opisano zmiany stężenia leku stosowanego w terapii wspomagającej po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) podano wpływ jednoczesnego stosowania leku na stężenie topiramatu.

Tabela 2

Streszczenie wyników dodatkowych badań klinicznych interakcji farmakokinetycznych leków.

Wyrażone w procentach zmiany wartości Cmax we krwi lub AUC w porównaniu z monoterapią.

↔ – brak wpływu na Cmax i AUC (nie więcej niż 15 % w stosunku do wartości początkowych).

ND – nie badano.

*DEA – dezacetyldiltiazem, DEM – N-dimetyldiltiazem.

bAUC flunarizyny wzrosła o 14 % u pacjentów przyjmujących wyłącznie flunarizynę. Zwiększenie wpływu może być związane z jej akumulacją w trakcie osiągania stężenia równowagowego.

Szczególne środki ostrożności.

W przypadku potrzeby szybkiego odstawienia topiramatu zaleca się kliniczne obserwowanie stanu pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania dodatkowych informacji).

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów może występować zwiększenie częstości napadów lub pojawienie się nowych typów napadów podczas stosowania topiramatu. Te zjawiska mogą być spowodowane przedawkowaniem, obniżeniem stężenia w osoczu krwi innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych równolegle, postępem choroby lub efektem paradoksalnym.

Wystarczające nawodnienie organizmu ma kluczowe znaczenie podczas stosowania topiramatu w celu zmniejszenia ryzyka kamicy nerek. Spożywanie odpowiedniej ilości płynów przed i podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokiej temperatury otoczenia może zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z temperaturą (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Program zapobiegania ciążom.

Topiramatan może powodować poważne wady wrodzone i ograniczenie wzrostu płodu podczas stosowania u ciężarnych kobiet. Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie topiramatu w okresie wewnątrzmacicznym, podczas gdy inne dane nie wskazują na takie zwiększone ryzyko (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym należy zbadać pod kątem ciąży.

Pacjentka powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”). Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, aby omówić przejście na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem antykoncepcji, a także natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży.

Dziewczynki.

Lekarze powinni upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymujących topiramatan rozumieją konieczność zgłoszenia się do lekarza, gdy tylko u dziecka wystąpi menarche. W tym czasie pacjentce i rodzicom/opiekunom należy dostarczyć wyczerpujące informacje o ryzykach związanych z wewnątrzmacicznym działaniem topiramatu, a także o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji, gdy to stanie się aktualne. Należy ponownie ocenić konieczność kontynuowania terapii topiramatem oraz rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Dla personelu medycznego i pacjentów (lub rodziców/opiekunów) dostępne są materiały edukacyjne dotyczące tych środków. Informacja dla pacjenta powinna być dostarczona wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym topiramatan, a także rodzicom/opiekunom dziewcząt. Karta pacjenta jest dołączana do opakowania leku.

Oligohydrosis.

Zgłaszano przypadki oligohydrosis (zmniejszonego pocenia się) związane ze stosowaniem topiramatu. Zmniejszone pocenie się i hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) mogą wystąpić głównie u małych dzieci narażonych na działanie wysokiej temperatury otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja.

Zgłaszano zwiększoną częstość występowania zaburzeń nastroju i depresji podczas leczenia topiramatem.

Samobójstwo/samobójcze myśli.

Zarejestrowano przypadki pojawienia się myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z powodu różnych wskazań. Wiadomo, że metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka w związku ze stosowaniem topiramatu.

W podwójnie ślepych kontrolowanych badaniach reakcje niepożądane związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze i przypadki samobójstw) odnotowano u 0,5 % pacjentów przyjmujących topiramatan (46 z 8652 pacjentów) i około 3 razy częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (0,2 %; 8 z 4045 pacjentów).

Dlatego zaleca się monitorowanie objawów myśli i zachowań samobójczych u pacjentów oraz odpowiednie leczenie. Pacjenci (i osoby opiekujące się nimi) powinni zgłaszać się do lekarza przy pierwszych objawach myśli lub zachowań samobójczych.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne (zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego nekrolizy epidermalnego (TEN)) u pacjentów przyjmujących topiramatan (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się informowanie pacjentów o objawach ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia SJS lub TEN należy natychmiast odstawić topiramatan.

Nefrolitioza.

Niektórzy pacjenci, szczególnie ci z predyspozycją do kamicy nerek, mogą mieć zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i objawów związanych z tym stanem, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku.

Czynnikami ryzyka rozwoju nefrolitiozy są: wcześniejsze powstawanie kamieni, kamica nerek w wywiadzie rodzinnym, hiperkalciuria (patrz „Kwasica metaboliczna” i jej konsekwencje poniżej). Żaden z tych czynników ryzyka nie może wystarczająco dobrze przewidzieć powstawania kamieni podczas przyjmowania topiramatu. Ponadto ryzyko dodatkowo wzrasta u pacjentów przyjmujących leki współistniejące sprzyjające rozwojowi nefrolitiozy.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramatan należy przepisywać z ostrożnością ze względu na obniżony klirens osoczowy i nerkowy topiramatu u tych pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania pacjentom z znanym zaburzeniem funkcji nerek podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby topiramatan należy przepisywać z ostrożnością ze względu na możliwość obniżenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna pierwotnie zamknięta jaskra.

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zespołu ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną pierwotnie zamkniętą jaskrą. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości wzroku i/lub ból oka. Badanie okulistyczne może ujawnić niektóre lub wszystkie z następujących objawów: krótkowzroczność, midriazę, zmniejszenie głębokości komory przedniej oka, zaczerwienienie oka (hiperemię), odwarstwienie błony naczyniowej, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, prążki siatkówki i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może również występować midriaza. Opisany zespół może być związany z wypływem płynu nadcylarnego, który powoduje przesunięcie soczewki i tęczówki oraz rozwój wtórnej pierwotnie zamkniętej jaskry. Objawy zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej otwartej jaskry, która rzadko występuje u pacjentów poniżej 40. roku życia, wtórną pierwotnie zamkniętą jaskrę związaną ze stosowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie topiramatu i podjęcie odpowiednich działań zmniejszających ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii bez odpowiedniego leczenia może prowadzić do poważnych powikłań, w tym do trwałej utraty wzroku.

Należy rozważyć możliwość przepisania topiramatu pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie.

Wady pola widzenia.

U pacjentów leczonych topiramatem obserwowano wady pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Większość takich przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych miała charakter odwracalny i ustępowała po odstawieniu leczenia. W przypadku pojawienia się wad wzrokowych w dowolnym czasie trwania terapii należy rozważyć konieczność odstawienia leku.

Kwasica metaboliczna i jej konsekwencje.

Podczas stosowania topiramatu może wystąpić hiperchloranemiczna, niezwiązana z niedoborem anionów, kwasica metaboliczna (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi poniżej normy przy braku alkalozy oddechowej). Obniżenie stężenia bikarbonianów we krwi jest wynikiem hamowania przez topiramatan karboanhidrazy w nerkach. W większości przypadków obniżenie stężenia bikarbonianów występuje na początku przyjmowania leku, choć ten efekt może pojawić się w dowolnym czasie trwania leczenia topiramatem. Stopień obniżenia stężenia jest zazwyczaj niewielki lub umiarkowany (średnio o 4 mmol/l u dorosłych przy dawce 100 mg na dobę i około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). W niektórych przypadkach u pacjentów stwierdzono obniżenie stężenia poniżej 10 mmol/l. Niektóre choroby lub zabiegi leczenia prowadzące do rozwoju kwasicy (np. choroby nerek, ciężkie choroby oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna, przyjmowanie niektórych leków) mogą być dodatkowymi czynnikami nasilającymi wpływ topiramatu na obniżenie stężenia bikarbonianów.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może potencjalnie prowadzić do osteopenii (patrz „Nefrolitioza”).

U dzieci przewlekła kwasica metaboliczna może prowadzić do spowolnienia wzrostu. Wpływ topiramatu na powikłania związane z tkanką kostną nie był systematycznie badany ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów. U dzieci w wieku od 6 do 15 lat przeprowadzono otwarte badanie trwające jeden rok (patrz podsekcja „Farmakodynamika”).

W zależności od podstawowej choroby podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania, w tym poziom bikarbonianów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia objawów lub oznak (np. oddech Kussmaula, duszność, anoreksja, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, tachykardia lub arytmia) wskazujących na kwasicę metaboliczną, zaleca się badanie poziomu bikarbonianów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia i postępu kwasicy metabolicznej zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramatu (poprzez zmniejszenie dawki).

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia kwasicy metabolicznej topiramatan należy przepisywać z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji poznawczych.

Zaburzenia poznawcze w padacce są spowodowane wieloma czynnikami i mogą być związane z podstawową przyczyną choroby, bezpośrednio z padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. W literaturze opisano przypadki pogorszenia funkcji poznawczych u dorosłych leczonych topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Jednak istniejące dane dotyczące wpływu topiramatu na funkcje poznawcze u dzieci są niewystarczające, a związek wymaga dalszych badań.

Hyperamoniemia i encefalopatia.

Zgłaszano hiperamoniemię z encefalopatią lub bez niej podczas leczenia topiramatem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko rozwoju hiperamoniemii podczas stosowania topiramatu zależy od dawki. O rozwoju hiperamoniemii zgłaszano częściej, gdy topiramatan stosowano równolegle z kwasem walproinowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom, u których rozwijają się niezrozumiałe osłabienie lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią topiramatem lub terapią dodatkową, zaleca się rozważyć możliwość encefalopatii hiperamoniemicznej i oznaczenie stężenia amoniaku we krwi.

Oсобliwości diety.

Podczas leczenia topiramatem niektórzy pacjenci mogą tracić masę ciała, dlatego zaleca się kontrolę masy ciała. W przypadku zmniejszenia masy ciała podczas przyjmowania Epimat należy rozważyć celowość diety wspomagającej lub wzmocnionego odżywiania.

Nietolerancja laktozy.

Preparat zawiera laktozę monohydrat. Jeśli stwierdzono u Ciebie nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Ciąża. Ryzyko związane z padaczką i ogólnym stosowaniem leków przeciwpadaczkowych. Kobiety w wieku rozrodczym, szczególnie te planujące zajście w ciążę, oraz ciężarne kobiety powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i stosowania leków przeciwpadaczkowych. Przy planowaniu ciąży należy ponownie ocenić konieczność leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Kobiety przyjmujące leki przeciwpadaczkowe powinny unikać nagłego odstawienia leczenia, ponieważ może to prowadzić do nasilenia się napadów i spowodować poważne skutki zarówno dla kobiety, jak i dla dziecka w łonie matki. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ przy leczeniu kombinowanym lekami przeciwpadaczkowymi ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest wyższe, w zależności od współistniejących leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu. Topiramatan wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramatan przenika przez barierę łożyskową.

U człowieka topiramatan przenika przez łożysko, a podobne stężenia stwierdza się we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane z rejestrów ciąż wskazują, że noworodki matek stosujących topiramatan jako monoterapię mają większe wady wrodzone i opóźnienie wzrostu płodu:

• Zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych (wady głowy i twarzy, w tym wrodzone rozszczepienie wargi/podniebienia, hypospadia i wady różnych układów organizmu) w wyniku stosowania topiramatu w I trymestrze ciąży. Dane z Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych Ameryki Północnej (NAAED) wskazują na prawie 3-krotnie wyższe występowanie wad rozwojowych (4,3 %) w porównaniu z grupą kontrolną (1,4 %), która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych. Dane z badania przeprowadzonego w krajach Europy Północnej wykazały 2–3-krotnie wyższe występowanie dużych wad wrodzonych (do 9,5 %) w porównaniu z grupą kontrolną, która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych (3,0 %). Ponadto dane innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych przy leczeniu kombinowanym lekami przeciwpadaczkowymi w porównaniu z ich stosowaniem jako monoterapii. Jak się donosi, ryzyko zależy od dawki; efekty obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek. U kobiet, które przyjmowały topiramatan i urodziły dziecko z wadami wrodzonymi, stwierdza się zwiększone ryzyko wad wrodzonych w kolejnych ciążach pod wpływem topiramatu.
• Zwiększenie częstości przypadków urodzenia dzieci z niską masą ciała (<2500 gramów) w porównaniu z grupą kontrolną.
• Zwiększenie częstości przypadków opóźnienia wewnątrzmacicznego wzrostu płodu (SGA; definiowane jako masa ciała noworodka poniżej 10 percentyla z uwzględnieniem wieku ciążowego i stratyfikacji według płci). W Amerykańskim Rejestrze Ciąż Leków Przeciwpadaczkowych ryzyko SGA u dzieci matek przyjmujących topiramatan wynosiło 18 % w porównaniu z 5 % u dzieci matek z padaczką, które nie przyjmowały leków przeciwpadaczkowych. Długoterminowe skutki SGA u noworodków nie są ustalone.

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego

Dane dwóch obserwacyjnych badań populacyjnych z rejestru ciąż, głównie z tych samych zbiorów danych ze skandynawskich krajów, wskazują, że częstość zaburzeń z autystycznym spektrum, niedostateczności intelektualnej lub zespołu nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD) może być 2–3 razy wyższa u niemal 300 dzieci matek z padaczką, które wewnątrzmacicznie narażone były na działanie topiramatu, w porównaniu z dziećmi matek z padaczką, które nie stosowały leków przeciwpadaczkowych. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększenia łącznej częstości tych skutków do 8 roku życia u około 1000 dzieci matek z padaczką, które wewnątrzmacicznie narażone były na działanie topiramatu, w porównaniu z dziećmi matek z padaczką, które nie przyjmowały przeciwzapalnych leków przeciwpadaczkowych.

Stosowanie w padaczkach.

Topiramatan jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Kobieta powinna być w pełni poinformowana o ryzykach stosowania topiramatu w czasie ciąży i rozumieć je. Obejmuje to omówienie ryzyk niekontrolowanej padaczki dla ciąży. Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wysiłki w celu przejścia na odpowiednie leczenie alternatywne przed odstawieniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania topiramatu, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia topiramatem i rozważenia alternatywnych opcji. Jeśli topiramatan stosuje się w czasie ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu badania i konsultacji w sprawie ciąży.

Stosowanie w profilaktyce migreny.

Topiramatan jest przeciwwskazany w profilaktyce migreny u kobiet w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Kobiety w wieku rozrodczym (wszystkie wskazania)

Topiramatan jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznych metod antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta z padaczką, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje zajście w ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzykach związanych ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne środki ostrożności”).

Podczas leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu leku topiramatan należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dla kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym należy zbadać pod kątem ciąży.

Pacjentka powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży. Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, a także natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży.

Dla kobiet z padaczką należy również wziąć pod uwagę ryzyka niekontrolowanej padaczki dla ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dziewczynki – patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”.

Okres laktacji. Wiadomo, że podczas badań na zwierzętach stwierdzono wydzielanie topiramatu do mleka matki. Wydzielanie topiramatu do ludzkiego mleka matki nie było badane w kontrolowanych badaniach. Ograniczone obserwacje sugerują, że topiramatan przenika do mleka matki w znacznych ilościach. Efekty obserwowane u noworodków/niemowląt karmionych piersią obejmują biegunkę, senność, drażliwość i niewystarczające przyrosty masy ciała.

Ponieważ większość leków przenika do mleka matki, należy rozważyć możliwość odstawienia karmienia piersią lub odstawienia leku, biorąc pod uwagę stopień jego ważności dla matki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu topiramatu na płodność. Wpływ topiramatu na płodność człowieka nie został ustalony.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń.

Topiramatan ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Topiramatan działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy i inne podobne objawy. Może również powodować zaburzenia wzroku i/lub zamazanie widzenia. Wymienione działania niepożądane mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów prowadzących samochód lub pracujących z maszynami, szczególnie w przypadku, gdy pacjent nie ma jeszcze osobistego doświadczenia z przyjmowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki minimalnej z późniejszym dopasowaniem skutecznej dawki w celu uniknięcia efektów ubocznych zależnych od dawki. Dawkę oraz tempo jej zwiększania należy dobrać w zależności od efektu leczenia. Tabletek nie należy dzielić. Epimat przyjmuje się niezależnie od przyjmowania pokarmu, popijając wystarczającą ilością płynu. Lek należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować możliwość nasilenia się siły i częstotliwości napadów. W trakcie badań dawkę dobową obniżano o 50–100 mg w tygodniowych odstępach u dorosłych z epilepsją oraz o 25–50 mg u dorosłych otrzymujących topiramazet w dawce do 100 mg na dobę w celu zapobiegania migrenie. W trakcie badań dawkę topiramazetu stopniowo zmniejszano w ciągu 2–8 tygodni.

Monitorowanie stężenia topiramazetu w osoczu nie jest konieczne do optymalizacji leczenia tym lekiem. W rzadkich przypadkach, aby osiągnąć optymalny efekt kliniczny, terapia wspomagająca fenytoiną w połączeniu z topiramazetem może wymagać dostosowania dawki fenytoiny. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas terapii wspomagającej topiramazetem może wymagać dostosowania dawki leku.

Monoterapia epilepsji.

Ogólne zalecenia. Przy odstawianiu towarzyszącej terapii lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) w celu przeprowadzenia monoterapii topiramazetem należy wziąć pod uwagę wpływ tych leków na kontrolę napadów. Jeśli nie ma potrzeby natychmiastowego odstawienia towarzyszących LPP ze względów bezpieczeństwa, zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią poprzedniej dawki w ciągu 2 tygodni.

Po zaprzestaniu stosowania leków o właściwościach induktorów enzymów poziom topiramazetu wzrasta. Stan zdrowia pacjenta może wymagać zmniejszenia dawki topiramazetu.

Dorośli. Titrację dawki należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg leku na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać o 25–50 mg na dobę w odstępach 1–2 tygodnie, podzielonych na 2 dawki. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy przed przyjęciem wyższych dawek. Zalecana początkowa dawka docelowa monoterapii topiramazetem u dorosłych wynosi 100–200 mg na dobę podzielone na 2 dawki. Maksymalna zalecana dawka wynosi 500 mg na dobę, podzielona na 2 dawki. Niektórzy pacjenci z opornymi formami epilepsji tolerowali monoterapię topiramazetem w dawkach 1000 mg na dobę. Te zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w wieku podeszłym, pod warunkiem braku chorób nerek.

Dzieci w wieku od 6 lat. Przy wyborze i doborze dawki należy kierować się kliniczną odpowiedzią. Leczenie dzieci w wieku od 6 lat należy rozpocząć od dawki 0,5–1 mg/kg masy ciała na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę zwiększa się o 0,5–1 mg/kg masy ciała/dobę w odstępach 1–2 tygodnie; dawkę dobową dzieli się na 2 przyjęcia. Jeśli dziecko nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy przed przyjęciem wyższych dawek. Zalecana początkowa dawka docelowa monoterapii topiramazetem u dzieci w wieku od 6 lat wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej (około 2 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci w wieku 6–16 lat).

Terapia wspomagająca epilepsji (napady częściowe z wtórną generalizacją lub bez niej, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25–50 mg na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać o 25–50 mg na dobę w odstępach 1–2 tygodnie i podzielić ją na 2 dawki. U niektórych pacjentów efekt może być osiągnięty przy przyjmowaniu leku 1 raz na dobę. Minimalna skuteczna dawka wynosi 200 mg. Typowa dawka utrzymująca wynosi 200–400 mg podzielone na 2 dawki.

Te zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w wieku podeszłym, pod warunkiem braku chorób nerek.

Dzieci w wieku od 2 lat. Zalecana ogólna dawka dobową topiramazetu w terapii wspomagającej wynosi średnio 5–9 mg/kg masy ciała na dobę, podzielona na 2 dawki. Titrację dawki rozpoczyna się od dawki 25 mg (lub mniej, w granicach zakresu 1–3 mg/kg masy ciała na dobę) na noc przez 1 tydzień. Dawkę należy zwiększać o 1–3 mg/kg masy ciała/dobę w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych (stosować w 2 dawkach) aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego.

W trakcie badań dobrze sprawdziła się dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę.

Migrena.

Dorośli. Zalecana dawka dobową topiramazetu w zapobieganiu napadom migreny wynosi 100 mg, podzielona na 2 dawki. Titrację dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę zwiększa się o 25 mg na dobę w odstępach tygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy przed przyjęciem wyższych dawek. U niektórych pacjentów pozytywny efekt osiągany jest przy dawce dobowej topiramazetu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali dawki dobowe topiramazetu do 200 mg na dobę. Ta dawka może zapewniać korzyści dla niektórych pacjentów, jednak zaleca się stosowanie jej ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość występowania efektów ubocznych.

Dzieci. Topiramazet nie jest zalecany w leczeniu ani zapobieganiu napadom migreny u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Ogólne zalecenia dotyczące dawki topiramazetu dla szczególnych grup pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramazet należy przepisywać ostrożnie, ponieważ klirens plazmatyczny i nerkowy topiramazetu jest u nich obniżony.

Pacjenci z rozpoznanym uszkodzeniem nerek mogą wymagać dłuższego czasu do osiągnięcia fazy plateau przy stosowaniu każdej dawki. Pacjentom z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek w dniach przeprowadzania hemodializy należy podać dawkę uzupełniającą topiramazetu równą około połowie dawki dobowej, ponieważ topiramazet jest usuwany z osocza krwi za pomocą hemodializy. Dawkę uzupełniającą należy podzielić na 2 dawki i podać przed rozpoczęciem procedury hemodializy oraz po jej zakończeniu. Dawkę uzupełniającą można dostosować w zależności od charakterystyki sprzętu stosowanego do przeprowadzania hemodializy.

Naruszenie funkcji wątroby.

Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby topiramazet należy przepisywać ostrożnie, ponieważ klirens topiramazetu jest u nich zmniejszony.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową funkcją nerek.

Dzieci płci żeńskiej i kobiety w wieku rozrodczym.

Leczenie topiramazetem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu epilepsji lub migreny.

U dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapii. Potrzebę leczenia topiramazetem u tych pacjentek należy przeglądać co najmniej raz w roku (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci.

Monoterapia epilepsji. Stosuje się u dzieci w wieku od 6 lat.

Terapia wspomagająca (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji oraz pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta). Stosuje się u dzieci w wieku od 2 lat.

Migrena. Topiramazet nie jest zalecany w leczeniu ani zapobieganiu migrenie u dzieci ze względu na niedostateczność danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania.

Nadżycie.

Objawy.

Zgłaszano przypadki przedawkowania topiramazetu. Objawy i objawy przedawkowania topiramazetu obejmowały: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zamazanie widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, hipotensję tętniczą, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy oraz depresję. W większości przypadków objawy kliniczne nie były ciężkie, ale odnotowano przypadki śmiertelne w wyniku przedawkowania przy stosowaniu kilku leków, w tym topiramazetu. Przedawkowanie topiramazetu może spowodować ciężki kwasicy metabolicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leczenie. W przypadku ostrego przedawkowania topiramazetu, jeśli przyjęcie doustne nastąpiło niedawno, należy natychmiast przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Ustalono, że węgiel aktywowany adsorbuje topiramazet. W razie potrzeby prowadzi się terapię objawową. Skuteczną metodą eliminacji topiramazetu z organizmu jest hemodializa. Pacjentom zaleca się zwiększenie objętości przyjmowanych płynów.

Reakcje niepożądane.

Profil bezpieczeństwa topiramatu oceniono na podstawie danych z bazy danych badań klinicznych stosowania topiramatu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, napadów częściowych, napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta oraz jako monoterapii w leczeniu nowo lub niedawno zdiagnozowanej epilepsji lub w zapobieganiu migrom, w grupie 4111 pacjentów (3182 otrzymywało topiramatu i 929 placebo), którzy uczestniczyli w 20 badaniach podwójnie ślepych, oraz 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach otwartych. Większość reakcji niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. W poniższej tabeli 3 wymieniono reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 < 1/1000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Najczęstsze reakcje niepożądane o częstości występowania > 5% i częstsze niż w grupie placebo podczas badań z zastosowaniem topiramatu to: anoreksja, obniżenie apetytu, bradyfrenia, depresja, zaburzenia mowy ekspresyjnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia koncentracji uwagi, zawroty głowy, dysartria, zniekształcenie smaku, hipestezja, letarg, zaburzenia pamięci, niestagmus, parestezje, senność, drżenie, podwójne widzenie, zamazanie wzroku, biegunka, nudności, zmęczenie, drażliwość oraz zmniejszenie masy ciała.

Tabela 3

*Reakcje niepożądane zauważone w okresie pogwarancyjnym (doniesienia spontaniczne). Ich częstość została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie wzrostu płodu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa u dzieci.

Reakcje niepożądane obserwowane u dzieci z częstością ≥ 2 razy wyższą niż u dorosłych w trakcie podwójnie ślepych badań kontrolowanych: zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, acidosis z hiperchloremią, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, agresja, apatia, pierwotna bezsenność, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji uwagi, letarg, zaburzenia rytmu dobowego snu, niska jakość snu, nasilone łzawienie, bradykardia zatokowa, nietypowe uczucia, zaburzenia chodu.

Reakcje niepożądane obserwowane wyłącznie u dzieci w trakcie podwójnie ślepych badań kontrolowanych: eozynofilia, nadmierna aktywność psychoruchowa, zawroty głowy, wymioty, hipertermia, gorączka oraz niemożność uczenia się.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, Indie.