Epimat

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EPIMATE (EPIMATE)

Composición:

Principio activo: topiramato;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg o 100 mg de topiramato;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 50 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo, con una línea de división en ambos lados, con la inscripción «10» y «32» a ambos lados de la línea de fractura en un lado y «50» en el otro lado;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo claro, con una línea de división en ambos lados, con la inscripción «10» y «33» a ambos lados de la línea de fractura en un lado y «100» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A X11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Topiramato pertenece a la clase de monosacáridos sustituidos con sulfato. El mecanismo exacto mediante el cual el topiramato ejerce su acción anticonvulsiva y profiláctica contra la migraña es desconocido. Estudios electrofisiológicos y bioquímicos en cultivos neuronales han identificado tres propiedades que podrían estar relacionadas con la eficacia antiepiléptica del topiramato. El topiramato bloquea los canales de sodio y suprime la aparición de potenciales de acción repetitivos durante la depolarización prolongada de la membrana neuronal. El topiramato aumenta la actividad del ácido γ-aminobutírico (GABA) en ciertos subtipos de receptores GABA (incluyendo receptores GABA_A), así como modula la actividad de los propios receptores GABA para inducir el flujo de iones cloruro hacia las neuronas, lo que indica que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no es bloqueado por flumazenil, un antagonista del receptor benzodiazepínico. Además, el topiramato no prolonga el tiempo durante el cual los canales iónicos permanecen abiertos, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos que modulan los receptores GABA.

Dado que las propiedades antiepilépticas del topiramato difieren significativamente de las de las benzodiazepinas, podría modular un subtipo de receptores GABA insensible a las benzodiazepinas. El topiramato inhibe la activación por el glutamato del subtipo de receptores de ácido caínico/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), sin afectar la actividad del subtipo de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). Estos efectos del topiramato son dependientes de la dosis a concentraciones plasmáticas del fármaco entre 1 y 200 µmol, con actividad mínima entre 1 y 10 µmol. Además, el topiramato inhibe la actividad de algunas isoformas de la anhidrasa carbónica. En intensidad, este efecto farmacológico del topiramato es considerablemente menor que el del acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo que esta actividad no se considera un componente principal de su eficacia antiepiléptica.

En estudios en animales, el topiramato mostró actividad anticonvulsiva en ratas y ratones en modelos de convulsiones inducidas por descarga eléctrica máxima, y fue eficaz en modelos de epilepsia en roedores que incluyen crisis tónicas y ausencias en ratas epilépticas espontáneas (SER), así como crisis tónicas y clónicas inducidas por estimulación eléctrica de la amígdala o isquemia global. El topiramato bloquea débilmente las crisis clónicas inducidas por pentilentetrazol, un antagonista de los receptores GABA_A.

Estudios en ratones que recibieron simultáneamente topiramato y carbamazepina o fenobarbital mostraron una actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína mostró una actividad anticonvulsiva aditiva. En estudios complementarios adecuadamente controlados no se ha demostrado correlación entre la concentración plasmática de topiramato y su eficacia clínica. No se han encontrado evidencias de tolerancia en humanos.

Crisis ausencia (pequeña crisis)

Se realizaron dos pequeños estudios de grupo único con niños de 4 a 11 años de edad (CAPSS–326 y TOPAMAT‑ABS‑001). En uno participaron 5 niños y en el otro 12 niños, antes de que ambos estudios fueran interrumpidos prematuramente por falta de respuesta terapéutica. Las dosis utilizadas en estos estudios fueron aproximadamente 12 mg/kg en el estudio TOPAMAT‑ABS‑001 y hasta 400 mg/día (con un máximo de 9 mg/kg/día) en el estudio CAPSS‑326. Estos estudios no proporcionan evidencia suficiente para concluir sobre la eficacia o seguridad del uso en niños.

Monoterapia en pacientes de 6 a 15 años con epilepsia recién diagnosticada o reciente

Se realizó un estudio abierto de un año con 63 pacientes de 6 a 15 años con epilepsia reciente o recién diagnosticada, para evaluar y comparar el efecto del topiramato (28 pacientes) y levetiracetam sobre el crecimiento, desarrollo y mineralización ósea. En ambos grupos se observó progresión del crecimiento, pero en el grupo de topiramato se observó una reducción estadísticamente significativa en los cambios anuales medios desde el valor basal en el peso corporal y en la densidad mineral ósea en comparación con el grupo de levetiracetam. Se observó una tendencia similar en la estatura y velocidad de crecimiento, aunque estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos. Los cambios relacionados con el crecimiento no fueron clínicamente relevantes ni limitaron el tratamiento. No se pueden excluir otros factores de confusión.

Farmacocinética.

El perfil farmacocinético del topiramato, en comparación con otros medicamentos antiepilépticos, se caracteriza por una larga vida media de eliminación en plasma, farmacocinética lineal, aclaramiento predominantemente renal, ausencia de unión significativa a proteínas plasmáticas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es un potente inductor de enzimas que metabolizan medicamentos, puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos y no requiere monitoreo rutinario de las concentraciones plasmáticas de topiramato. Los estudios clínicos no han mostrado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o las reacciones adversas.

Absorción. El topiramato se absorbe rápidamente y fácilmente. La ingesta de alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad del topiramato. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato, la concentración plasmática máxima media (C_max) de 1,5 µg/ml se alcanzó a las 2-3 horas (T_max). Tras la administración oral de topiramato marcado con radioisótopos y la evaluación de la radiactividad en orina, se determinó que la absorción media de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato es de al menos el 81 %. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente importante sobre la biodisponibilidad del topiramato.

Distribución. En general, entre el 13 y el 17 % del topiramato se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. Se ha observado un efecto del sexo sobre el volumen de distribución, siendo aproximadamente un 50 % menor en mujeres que en hombres. Estos datos se relacionan con un mayor porcentaje de tejido adiposo en el organismo femenino.

Metabolismo. El topiramato no se metaboliza extensivamente (~20 %). En pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, el metabolismo del topiramato aumenta hasta un 50 %. Se han aislado e identificado seis metabolitos prácticamente inactivos en plasma, orina y heces. Cada uno de estos metabolitos representa menos del 3 % de la radiactividad total en orina tras la administración de 14C-topiramato. Estudios de dos metabolitos que conservan la mayor parte de la estructura del topiramato mostraron que tienen poca o ninguna actividad anticonvulsiva.

Eliminación. La eliminación del topiramato sin cambios y sus metabolitos ocurre principalmente por vía renal (al menos el 81 % de la dosis). Aproximadamente el 66 % de la dosis de 14C-topiramato se excreta sin cambios en orina en 4 días. La administración concomitante de 100-400 mg de topiramato dos veces al día con fenitoína o carbamazepina provoca un aumento proporcional en las concentraciones plasmáticas de topiramato.

En general, el aclaramiento plasmático del fármaco es de aproximadamente 20-30 ml/min tras la administración oral. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Para alcanzar la concentración en fase de equilibrio en plasma, en pacientes con función renal normal puede requerirse entre 4 y 8 días. Tras la administración repetida, la vida media media del topiramato en plasma es de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante con otros medicamentos antiepilépticos. La administración repetida de topiramato en dosis de 100 a 400 mg dos veces al día junto con fenitoína o carbamazepina muestra un aumento dosis-proporcional en la concentración plasmática de topiramato.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones renales moderadas y graves, el aclaramiento plasmático y renal del topiramato se reduce (CL_CR ≤ 70 ml/min). Como consecuencia, para una dosis dada, se esperan concentraciones plasmáticas en equilibrio más altas en pacientes con disfunción renal en comparación con pacientes con función renal normal. Los pacientes con alteraciones renales conocidas pueden requerir más tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio tras cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual en pacientes con alteraciones renales moderadas y graves. El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede provocar una reducción de la concentración de topiramato por debajo del nivel necesario para mantener el efecto anticonvulsivo. Para evitar disminuciones rápidas de la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional. Al ajustar la dosis se deben considerar: 1) la duración del período de diálisis; 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis utilizado; 3) el valor del aclaramiento renal del topiramato en el paciente en diálisis.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas de moderada a grave, el aclaramiento del topiramato se reduce en promedio hasta un 26 %. Por lo tanto, el topiramato debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad renal, el aclaramiento plasmático del topiramato no cambia.

Farmacocinética en niños menores de 12 años.

La farmacocinética del topiramato en niños, al igual que en adultos, es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y niveles de concentración en equilibrio en plasma que aumentan proporcionalmente con la dosis. Sin embargo, los niños presentan un aclaramiento más alto y una vida media más corta. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de topiramato para dosis iguales en mg/kg pueden ser más bajos en niños que en adultos. Al igual que en adultos, los medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas reducen la concentración en equilibrio en plasma.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños a partir de 6 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Como terapia adyuvante para el tratamiento de adultos y niños a partir de 2 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria, o con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, y para el tratamiento de crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Para la prevención de crisis de migraña en adultos tras una evaluación cuidadosa de las opciones de tratamiento alternativo.

La topiramato no se administra para el tratamiento de estados agudos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Prevención de la migraña:

• durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Epilepsia:

• durante el embarazo, si no existe un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia. La única excepción son aquellas mujeres para las que no exista una alternativa adecuada, pero que planeen un embarazo y estén completamente informadas sobre los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Efecto del topiramato sobre otros medicamentos antiepilépticos.

La administración concomitante de topiramato y otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no afecta significativamente los niveles plasmáticos en estado estacionario de estos fármacos, excepto en algunos pacientes en los que la administración concomitante de topiramato y fenitoína puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Esto podría deberse a la inhibición de una isoforma polimórfica específica del enzima (CYP2C19). En todo paciente que reciba fenitoína y presente signos o síntomas clínicos de intoxicación, se debe controlar el nivel plasmático de fenitoína.

Los estudios de interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia han demostrado que la adición de topiramato a lamotrigina no afecta la concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina a dosis de topiramato entre 100 y 400 mg/día. Además, no se observaron cambios en los niveles plasmáticos en estado estacionario de topiramato durante o tras la retirada del tratamiento con lamotrigina (dosis media: 327 mg/día).

El topiramato inhibe el enzima CYP2C19 y puede interferir con otras sustancias metabolizadas por este enzima (por ejemplo, diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepilépticos sobre el topiramato.

La fenitoína y la carbamazepina reducen la concentración plasmática de topiramato. La adición (o retirada) de fenitoína o carbamazepina al tratamiento con topiramato puede requerir ajustes de dosis de este último. La dosis debe ajustarse según se logre el efecto terapéutico deseado.

La adición (o retirada) de ácido valproico no provoca cambios terapéuticamente relevantes en la concentración plasmática de topiramato y, por tanto, no requiere ajuste de la dosis de topiramato.

Los resultados de estas interacciones se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

↔ = ausencia de efecto (cambio ≤ 15 %);

** = aumento de la concentración en pacientes individuales;

• = disminución de la concentración en plasma sanguíneo;
• ND = no estudiado;
• AED = medicamento antiepiléptico.

Otras interacciones medicamentosas.

Digoxina. En estudios con dosis única, el área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC) de digoxina disminuyó un 12 % cuando se administró conjuntamente con topiramato. No se ha determinado el significado clínico de esta observación. Al prescribir (o suspender) topiramato a pacientes que toman digoxina, debe prestarse especial atención al monitoreo regular de la concentración de digoxina en suero.

Agentes que deprimen el sistema nervioso central (SNC). No se han estudiado las consecuencias del uso concomitante de topiramato con alcohol u otras sustancias que deprimen el SNC. No se recomienda tomar topiramato simultáneamente con alcohol ni con otros medicamentos que causen depresión del SNC.

Preparaciones de hipérico (Hypericum perforatum). Existe la posibilidad de que la coadministración de topiramato con preparaciones de hipérico reduzca las concentraciones plasmáticas de topiramato y, por consiguiente, disminuya su eficacia. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos sobre esta interacción potencial.

Anticonceptivos hormonales sistémicos. Al administrar anticonceptivos orales combinados que contienen noretindrona (1 mg) y etinilestradiol (35 mg), el topiramato en dosis de 50-800 mg/día no afectó significativamente la eficacia de la noretindrona, ni la eficacia del etinilestradiol en dosis de 50-200 mg/día. Las dosis de topiramato de 200-800 mg/día (en pacientes con epilepsia) provocaron una disminución dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol. Se observó una reducción significativa de la eficacia del etinilestradiol con dosis de topiramato de 200, 400 y 800 mg/día (18 %, 21 % y 30 %, respectivamente) cuando se administraba conjuntamente con ácido valproico. No se conoce la relevancia clínica de estos cambios. Debe considerarse el riesgo de disminución de la eficacia de los anticonceptivos y el aumento de sangrados intermenstruales en mujeres que toman anticonceptivos orales junto con topiramato. Se debe advertir a las pacientes que informen sobre cualquier cambio en la duración y características de los sangrados. Incluso en ausencia de sangrados intermenstruales, la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos puede estar reducida. A las mujeres que utilizan anticonceptivos sistémicos se les debe recomendar usar también un método anticonceptivo de barrera.

Preparaciones de litio. Se ha observado una reducción (hasta un 18 %) en la AUC de litio en voluntarios sanos durante la administración concomitante de topiramato a una dosis de 200 mg/día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio permaneció sin cambios durante el tratamiento concomitante con topiramato a dosis de 200 mg/día, mientras que con dosis de 600 mg/día se observó un aumento en la AUC de litio hasta un 26 %. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de litio durante la administración concomitante con topiramato.

Risperidona. Los estudios de interacción realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y con dosis múltiples en pacientes con trastorno bipolar mostraron resultados similares. Al administrar conjuntamente risperidona en dosis de 1-6 mg/día con topiramato en dosis de 100, 250 y 400 mg/día, se observó una disminución en las concentraciones de risperidona del 16 % y 33 % en la AUC para las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en la AUC de la sustancia activa entre la monoterapia con risperidona y su combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron desviaciones mínimas en la farmacocinética del principio activo y sus metabolitos activos (risperidona y 9-hidroxirisperidona), sin cambios en la farmacocinética de la 9-hidroxirisperidona. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de los metabolitos activos tanto de risperidona como de topiramato. Tras añadir topiramato en dosis de 250-400 mg/día al tratamiento con risperidona en dosis de 1-6 mg/día, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (90 % y 54 %, respectivamente). Las reacciones adversas más frecuentes tras añadir topiramato al tratamiento con risperidona fueron somnolencia (27 % y 12 %), parestesias (22 % y 0 %) y náuseas (18 % y 9 %, respectivamente).

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) durante la monoterapia y la administración concomitante. Los resultados mostraron que al tomar conjuntamente topiramato e hidroclorotiazida, los valores de Cmax y AUC de topiramato aumentaron un 27 % y 29 %, respectivamente. No se conoce el significado clínico de estos cambios. Al administrar conjuntamente topiramato e hidroclorotiazida, se produce un aumento del Cmax de topiramato en un 27 % y del AUC en un 29 %. La prescripción de hidroclorotiazida a pacientes que toman topiramato podría requerir ajuste de la dosis de topiramato. Los parámetros farmacocinéticos de hidroclorotiazida no sufrieron cambios significativos con la terapia concomitante de topiramato. Los estudios mostraron una disminución del nivel de potasio en suero con el uso de topiramato o hidroclorotiazida, siendo este efecto más pronunciado cuando ambos medicamentos se administran en combinación.

Metformina. En un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de metformina y topiramato en plasma durante la monoterapia con metformina y la administración concomitante de metformina y topiramato. Los resultados mostraron que los valores promedio de Cmax y AUC0-12h de metformina aumentaron un 18 % y 25 %, respectivamente, mientras que el valor promedio de CL/F disminuyó un 20 % al administrar metformina conjuntamente con topiramato. El topiramato no afectó el tmax de metformina. No se conoce el significado clínico del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina. Al administrar por vía oral, el aclaramiento de topiramato del plasma sanguíneo disminuye con la administración concomitante de metformina. El nivel de cambio en el aclaramiento es desconocido. No se conoce el significado clínico del efecto de metformina sobre la farmacocinética de topiramato.

En casos de prescripción o suspensión de topiramato en pacientes tratados con metformina, debe controlarse regularmente su estado diabético.

Pioglitazona. En un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona en plasma durante la monoterapia con pioglitazona y la administración concomitante de pioglitazona y topiramato. Se observó una disminución del 15 % en la AUCτ,ss de pioglitazona sin cambios en Cmax,ss. Este resultado no es estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del 13 % y 16 % en Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito hidroximactivo, y una disminución del 60 % en Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito cetónico activo. No se ha establecido el significado clínico de estos resultados. Al prescribir conjuntamente topiramato y pioglitazona a pacientes, debe controlarse regularmente su estado diabético.

Glibenclamida. En pacientes con diabetes tipo II, al administrar conjuntamente glibenclamida (5 mg/día) y topiramato (150 mg/día), se observó una disminución del 25 % en la AUC24 de glibenclamida. El efecto sistémico de los metabolitos activos 4-trans-hidroxiglibenclamida y 3-cis-hidroxiglibenclamida también disminuyó un 13 % y 15 %, respectivamente. Durante la terapia concomitante con glibenclamida, no se observó efecto sobre los parámetros farmacocinéticos estables de topiramato. Al prescribir conjuntamente topiramato y glibenclamida, debe prestarse especial atención al examen cuidadoso del estado diabético de estos pacientes.

Otros tipos de interacciones.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis.

La administración concomitante de topiramato y otros medicamentos que favorecen la aparición de nefrolitiasis puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Durante el tratamiento con topiramato, debe evitarse el uso de estos medicamentos, ya que pueden provocar cambios fisiológicos que conducen a la nefrolitiasis.

Ácido valproico. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico provocó hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que toleraban bien la monoterapia con estos medicamentos. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecieron tras suspender uno de los medicamentos. Este efecto adverso no está relacionado con una interacción farmacocinética. Se han notificado casos de hipotermia, definida como una disminución involuntaria de la temperatura corporal a < 35 ºC, asociada con la administración concomitante de ácido valproico y topiramato, tanto con hiperamonemia como sin ella. Esta reacción adversa en pacientes que toman topiramato y ácido valproico simultáneamente puede ocurrir tanto al inicio del tratamiento con topiramato como tras un aumento de la dosis diaria.

Warfarina. Se han notificado disminuciones del tiempo de protrombina/relación internacional normalizada (TP/INR) en pacientes que recibieron topiramato en combinación con warfarina. Por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el INR en pacientes que reciben simultáneamente topiramato y warfarina.

Estudios adicionales sobre interacciones farmacocinéticas de medicamentos.

Se realizaron estudios clínicos adicionales para evaluar posibles interacciones farmacocinéticas entre topiramato y otros medicamentos. Los cambios en los parámetros Cmax y AUC debidos a interacciones se muestran en la Tabla 2. En la primera columna se indica el medicamento administrado durante la terapia concomitante. La segunda columna describe los cambios en la concentración del medicamento administrado durante la terapia concomitante al añadir topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) indica el efecto de la administración concomitante del medicamento sobre la concentración de topiramato.

Tabla 2

Resumen de los resultados de estudios clínicos adicionales sobre interacciones farmacocinéticas de medicamentos.

Cambio porcentual en el valor de Cmax en plasma o AUC en comparación con la monoterapia.

↔ – ausencia de efecto sobre Cmax y AUC (menos del 15 % respecto a los valores iniciales).

ND – no estudiado.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bAUC de flunarizina aumentó un 14 % en pacientes que tomaban solo flunarizina. El aumento del efecto podría estar relacionado con su acumulación durante el alcance de concentraciones en estado de equilibrio.

Características de uso.

En caso de necesidad de suspensión rápida del topiramato, se recomienda la observación clínica del paciente (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener más información).

Como con otros medicamentos antiepilépticos, en algunos pacientes puede observarse un aumento en la frecuencia de crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con topiramato. Estos fenómenos pueden deberse a una sobredosis, a una disminución de la concentración plasmática de otros antiepilépticos administrados simultáneamente, a la progresión de la enfermedad o a un efecto paradójico.

Una hidratación adecuada es muy importante durante el tratamiento con topiramato para reducir el riesgo de litiasis renal. El consumo suficiente de líquidos antes y durante el ejercicio físico o la exposición a temperaturas elevadas puede disminuir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la temperatura (véase la sección «Reacciones adversas»).

Programa de prevención del embarazo.

El topiramato puede causar malformaciones congénitas significativas y restricción del crecimiento fetal cuando se administra durante el embarazo. Algunos datos indican un mayor riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos al topiramato in utero, mientras que otros datos no muestran tal aumento de riesgo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato en mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo.

La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Esto incluye la necesidad de consultar a un especialista si la mujer planea quedarse embarazada, para discutir el cambio a tratamientos alternativos antes de dejar la contracepción, así como la necesidad de consultar inmediatamente al especialista si queda embarazada o cree que podría estar embarazada.

Niñas.

Los médicos deben asegurarse de que los padres/tutores de niñas que reciben topiramato comprendan la necesidad de consultar a un especialista tan pronto como la niña tenga la menarquía. En ese momento, se debe proporcionar información completa a la paciente y a sus padres/tutores sobre los riesgos asociados con la exposición in utero al topiramato, así como sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos altamente eficaces cuando sea apropiado. Debe reevaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con topiramato y considerarse alternativas terapéuticas.

Materiales educativos sobre estas medidas están disponibles para profesionales sanitarios y pacientes (o padres/tutores). La guía para pacientes debe entregarse a todas las mujeres en edad fértil que tomen topiramato, así como a los padres/tutores de niñas. La tarjeta para pacientes se incluye con el envase del medicamento.

Oligohidrosis.

Se han notificado casos de oligohidrosis (disminución de la sudoración) asociados con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertemia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir principalmente en niños pequeños expuestos a temperaturas ambientales elevadas.

Alteraciones del estado de ánimo/depresión.

Se han notificado casos de alteraciones del estado de ánimo y depresión con mayor frecuencia durante el tratamiento con topiramato.

Ideación suicida/comportamiento suicida.

Se han registrado casos de ideación suicida y comportamiento suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Se sabe que un metanálisis de ensayos controlados con placebo con antiepilépticos mostró un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este fenómeno no se conoce, y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo asociado con el uso de topiramato.

En ensayos clínicos doble ciego controlados, las reacciones adversas relacionadas con suicidio (ideación suicida, intentos de suicidio y casos de suicidio) se observaron en el 0,5 % de los pacientes que recibieron topiramato (46 de 8652 pacientes), aproximadamente tres veces más frecuente que en pacientes que recibieron placebo (0,2 %; 8 de 4045 pacientes).

Por lo tanto, se recomienda vigilar signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y proporcionar tratamiento adecuado. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben consultar al médico ante la primera aparición de pensamientos o comportamientos suicidas.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN)) en pacientes que recibieron topiramato (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda informar a los pacientes sobre los signos de reacciones cutáneas graves. Si se sospecha SSJ o TEN, se debe suspender inmediatamente el topiramato.

Litiasis renal.

Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a litiasis renal, pueden tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de síntomas relacionados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco.

Los factores de riesgo para litiasis renal incluyen antecedentes de cálculos renales, litiasis renal en la historia familiar, hipercalciuria (véase «Acidosis metabólica y sus consecuencias» más adelante). Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir adecuadamente la aparición de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, el riesgo aumenta adicionalmente en pacientes que toman medicamentos concomitantes que favorecen la litiasis renal.

Alteraciones de la función renal.

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min) debido a que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Las recomendaciones de dosificación para pacientes con alteración conocida de la función renal se indican en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Alteraciones de la función hepática.

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática debido a la posible reducción del aclaramiento del fármaco.

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.

Durante el uso de topiramato se han notificado casos de síndrome de miopía aguda asociado con glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas incluyen disminución repentina de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar uno o todos los siguientes signos: miopía, midriasis, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular), desprendimiento de coroides, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, estrías maculares y aumento de la presión intraocular. También puede observarse midriasis. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento del cristalino y del iris, conduciendo al glaucoma de ángulo cerrado secundario. Generalmente, los síntomas aparecen durante el primer mes de tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma de ángulo abierto primario, raramente observado en pacientes menores de 40 años, el glaucoma de ángulo cerrado secundario asociado con el topiramato se ha observado tanto en niños como en adultos. El tratamiento incluye la suspensión inmediata del topiramato y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.

El aumento de la presión intraocular de cualquier etiología, si no se trata adecuadamente, puede provocar complicaciones graves, incluyendo pérdida permanente de la visión.

Debe evaluarse cuidadosamente si el topiramato puede administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones visuales.

Defectos del campo visual.

En pacientes tratados con topiramato se han observado defectos del campo visual independientes del aumento de la presión intraocular. En estudios clínicos, la mayoría de estos casos fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión del tratamiento. Si aparecen defectos visuales en cualquier momento durante la terapia, debe considerarse la necesidad de suspender el medicamento.

Acidosis metabólica y sus consecuencias.

Durante el uso de topiramato puede desarrollarse una acidosis metabólica hiperclorémica no relacionada con déficit de aniones (es decir, disminución de la concentración de bicarbonato en plasma por debajo de lo normal, sin alcalosis respiratoria). La disminución de la concentración de bicarbonato en suero es consecuencia de la inhibición por el topiramato de la anhidrasa carbónica en los riñones. En la mayoría de los casos, la disminución ocurre al inicio del tratamiento, aunque este efecto puede manifestarse en cualquier momento durante la terapia. La magnitud de la disminución es generalmente leve o moderada (en promedio 4 mmol/l en adultos con dosis de 100 mg/día y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). En algunos casos, los pacientes han presentado niveles inferiores a 10 mmol/l. Algunas enfermedades o tratamientos que causan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedades respiratorias graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, uso de ciertos medicamentos) pueden ser factores adicionales que potencien el efecto del topiramato sobre la disminución del bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de litiasis renal y potencialmente puede provocar osteopenia (véase «Litiasis renal»).

En niños, la acidosis metabólica crónica puede provocar retraso del crecimiento. El impacto del topiramato sobre complicaciones relacionadas con el hueso no ha sido estudiado sistemáticamente ni en niños ni en adultos. Se realizó un estudio abierto de un año en niños de 6 a 15 años (véase el apartado «Farmacodinamia»).

Dependiendo de la enfermedad de base, durante el tratamiento con topiramato se recomienda realizar pruebas adecuadas, incluyendo la medición del nivel de bicarbonato en suero. Si aparecen síntomas u signos (por ejemplo, respiración de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, taquicardia o arritmia) que sugieran acidosis metabólica, se recomienda medir el nivel de bicarbonato en suero. Si se desarrolla o empeora la acidosis metabólica, se recomienda reducir la dosis o suspender el topiramato (mediante reducción gradual de la dosis).

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de acidosis metabólica.

Alteraciones cognitivas.

Las alteraciones cognitivas en la epilepsia están influenciadas por múltiples factores y pueden estar relacionadas con la causa subyacente, la epilepsia misma o el tratamiento antiepiléptico. La literatura reporta casos de empeoramiento de funciones cognitivas en adultos tratados con topiramato, que requirieron reducción de dosis o suspensión del tratamiento. Sin embargo, los datos existentes sobre el impacto del topiramato en funciones cognitivas en niños son insuficientes, y la relación requiere mayor estudio.

Hiperamonemia y encefalopatía.

Se han notificado casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía durante el tratamiento con topiramato (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hiperamonemia con topiramato es dependiente de la dosis. Se notifica más frecuentemente cuando el topiramato se administra junto con ácido valproico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante monoterapia con topiramato o terapia adyuvante, se debe considerar la posibilidad de encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoniaco en sangre.

Características dietéticas.

Durante el tratamiento con topiramato, algunos pacientes pueden perder peso, por lo que se recomienda el control del peso corporal. Si se produce pérdida de peso durante el tratamiento con Epimat, debe considerarse la conveniencia de una dieta de apoyo o alimentación intensificada.

Intolerancia a la lactosa.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Riesgo relacionado con la epilepsia y el uso general de medicamentos antiepilépticos. Las mujeres en edad fértil, especialmente aquellas que planean quedarse embarazadas, y las mujeres embarazadas deben consultar a un especialista sobre el riesgo potencial para el feto, tanto por las crisis como por el uso de medicamentos antiepilépticos. Antes de planificar un embarazo, debe reevaluarse la necesidad de tratamiento antiepiléptico. Las mujeres que toman medicamentos antiepilépticos deben evitar la suspensión repentina del tratamiento, ya que esto podría provocar un empeoramiento de las crisis y consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el riesgo de malformaciones congénitas es mayor con terapia combinada, dependiendo de los antiepilépticos concomitantes.

Riesgo relacionado con el uso de topiramato. El topiramato mostró actividad teratogénica en ratones, ratas y conejos. En ratas, el topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, el topiramato atraviesa la placenta, y se han encontrado concentraciones similares en sangre umbilical y materna.

Los datos de registros de embarazo indican que los recién nacidos cuyas madres tomaron topiramato como monoterapia presentan malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal:

• Mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales, como labio hendido/paladar hendido congénito, hipospadia y anomalías en varios sistemas orgánicos) debido al uso de topiramato durante el primer trimestre del embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de Antiepilépticos (NAAED) indican una frecuencia casi tres veces mayor de malformaciones congénitas (4,3 %) en comparación con el grupo control (1,4 %) que no tomó antiepilépticos. Un estudio realizado en países del norte de Europa mostró una prevalencia 2-3 veces mayor de malformaciones congénitas graves (hasta 9,5 %) en comparación con el grupo control que no tomó antiepilépticos (3,0 %). Además, otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratogénicos con terapia combinada en comparación con monoterapia. Se ha informado que el riesgo depende de la dosis; los efectos se observaron con todas las dosis. Las mujeres que tomaron topiramato y tuvieron un hijo con malformaciones congénitas tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas en embarazos posteriores expuestos al topiramato.
• Mayor frecuencia de nacimientos con bajo peso (<2500 gramos) en comparación con el grupo control.
• Mayor frecuencia de restricción del crecimiento intrauterino (SGA; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 ajustado por edad gestacional y estratificado por sexo). En el Registro Norteamericano de embarazos con antiepilépticos, el riesgo de SGA en hijos de mujeres que tomaron topiramato fue del 18 % en comparación con el 5 % en hijos de mujeres con epilepsia que no tomaron antiepilépticos. Las consecuencias a largo plazo del SGA en lactantes no están establecidas.

Alteraciones del desarrollo del sistema nervioso

Se dispone de datos de dos estudios observacionales poblacionales del registro de embarazo, principalmente en el mismo conjunto de datos de países escandinavos, que indican que la prevalencia de trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) puede ser 2-3 veces mayor en casi 300 niños de madres con epilepsia expuestos in utero al topiramato, en comparación con niños de madres con epilepsia que no tomaron antiepilépticos. Un tercer estudio observacional de cohorte realizado en EE. UU. no mostró un aumento en la frecuencia combinada de estos resultados hasta los 8 años en aproximadamente 1000 niños de madres con epilepsia expuestos in utero al topiramato, en comparación con niños de madres con epilepsia que no tomaron antiepilépticos.

Indicación en epilepsia.

El topiramato está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no haya tratamiento alternativo adecuado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). La mujer debe estar completamente informada sobre los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo y comprenderlos. Esto incluye discutir los riesgos de la epilepsia no controlada para el embarazo. Si una mujer planea quedarse embarazada, se deben hacer esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de dejar la contracepción. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con topiramato, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas. Si se usa topiramato durante el embarazo, la paciente debe derivarse a un especialista para evaluación y asesoramiento sobre el embarazo.

Indicación para prevención de migraña.

El topiramato está contraindicado para la prevención de migraña en mujeres embarazadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Mujeres en edad fértil (todas las indicaciones)

El topiramato está contraindicado en mujeres en edad fértil si no usan métodos anticonceptivos altamente eficaces. La única excepción es una mujer con epilepsia para la cual no exista una alternativa adecuada, pero que planee un embarazo y esté completamente informada sobre los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Características de uso»).

Durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después de la suspensión del medicamento, se debe usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, un sistema intrauterino) o dos métodos anticonceptivos complementarios, incluyendo un método barrera (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Características de uso»).

Debe considerarse alternativas terapéuticas para mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato en mujeres en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo.

La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo. Esto incluye la necesidad de consultar a un especialista si planea quedarse embarazada, así como la necesidad de consultar inmediatamente si queda embarazada o cree que podría estar embarazada durante el tratamiento con topiramato.

Para mujeres con epilepsia, también deben considerarse los riesgos de la epilepsia no controlada para el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Niñas de sexo femenino – véase la sección «Características de uso».

Período de lactancia. Se sabe que durante estudios en animales se detectó excreción de topiramato en la leche materna. No se han estudiado estudios controlados sobre la excreción de topiramato en la leche humana. Observaciones limitadas sugieren que el topiramato pasa a la leche materna en cantidades significativas. Los efectos observados en recién nacidos/lactantes amamantados incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento inadecuado de peso.

Dado que la mayoría de los medicamentos pasan a la leche materna, debe evaluarse la conveniencia de suspender la lactancia o el medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre (véase la sección «Características de uso»).

Fertilidad. Los estudios en animales no mostraron efectos adversos del topiramato sobre la fertilidad. El impacto del topiramato sobre la fertilidad humana no está establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El topiramato tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo y otros síntomas similares. También puede provocar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estos efectos adversos pueden ser potencialmente peligrosos para pacientes que conducen vehículos o trabajan con maquinaria, especialmente si el paciente aún no tiene experiencia individual con el medicamento.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima, seguida de un titulación gradual hasta la dosis eficaz, con el fin de evitar efectos adversos dependientes de la dosis. La dosis y la velocidad de su aumento deben ajustarse según la respuesta al tratamiento. Las tabletas no deben partirse. Epimat se toma independientemente de la ingestión de alimentos, acompañado de una cantidad suficiente de líquido. El medicamento debe suspenderse progresivamente para minimizar la posibilidad de un aumento en la intensidad y frecuencia de los episodios. En los estudios realizados, las dosis diarias se redujeron en 50-100 mg con intervalos semanales en adultos con epilepsia, y en 25-50 mg en adultos que recibían topiramato en dosis de hasta 100 mg/día para la prevención de la migraña. En los estudios, la dosis de topiramato se redujo gradualmente durante 2-8 semanas.

El monitoreo de la concentración de topiramato en plasma no es necesario para optimizar el tratamiento con este medicamento. En casos raros, para lograr un efecto clínico óptimo, la terapia concomitante con fenitoína y topiramato puede requerir ajuste de la dosis de fenitoína. La adición o suspensión de fenitoína o carbamazepina durante la terapia concomitante con topiramato puede requerir ajuste de la dosis del medicamento.

Monoterapia de epilepsia.

Recomendaciones generales. Al suspender la terapia concomitante con medicamentos antiepilépticos (MAE) para iniciar la monoterapia con topiramato, debe considerarse el impacto de estos medicamentos sobre el control de los episodios. Si no existe necesidad de suspender de forma urgente los MAE concomitantes por razones de seguridad, se recomienda reducir su dosis progresivamente, aproximadamente un tercio de la dosis previa cada 2 semanas.

Tras la interrupción de medicamentos con propiedades inductoras enzimáticas, el nivel de topiramato aumenta. El estado del paciente puede requerir una reducción de la dosis de topiramato.

Adultos. La titulación de la dosis debe comenzar con 25 mg del medicamento por la noche durante 1 semana. Posteriormente, la dosis debe aumentarse en 25-50 mg/día con intervalos de 1-2 semanas, distribuyéndola en dos tomas. Si el paciente no tolera este esquema de aumento de dosis, pueden aplicarse incrementos menores o intervalos más largos antes de aumentar la dosis. La dosis objetivo inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100-200 mg/día en dos tomas. La dosis máxima recomendada es de 500 mg/día, dividida en dos tomas. Algunos pacientes con formas resistentes de epilepsia toleraron la monoterapia con topiramato a dosis de hasta 1000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los pacientes de edad avanzada, siempre que no tengan enfermedad renal.

Niños a partir de 6 años. La selección y titulación de la dosis deben basarse en la respuesta clínica. El tratamiento en niños a partir de 6 años debe iniciarse con 0,5-1 mg/kg de peso corporal por la noche durante 1 semana. Posteriormente, la dosis se aumenta en 0,5-1 mg/kg/día con intervalos de 1-2 semanas; la dosis diaria se distribuye en dos tomas. Si el niño no tolera este esquema de aumento de dosis, pueden aplicarse incrementos menores o intervalos más largos antes de aumentar la dosis. La dosis objetivo inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en niños a partir de 6 años es de 100 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica (aproximadamente 2 mg/kg/día en niños de 6 a 16 años).

Terapia adyuvante de epilepsia (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25-50 mg por la noche durante 1 semana. Posteriormente, la dosis debe aumentarse en 25-50 mg/día con intervalos de 1-2 semanas, distribuyéndola en dos tomas. En algunos pacientes, el efecto puede lograrse con una toma diaria. La dosis eficaz mínima es de 200 mg. La dosis de mantenimiento habitual es de 200-400 mg en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los pacientes de edad avanzada, siempre que no tengan enfermedad renal.

Niños a partir de 2 años. La dosis diaria total recomendada de topiramato para la terapia adyuvante es en promedio de 5-9 mg/kg de peso corporal/día, distribuida en dos tomas. La titulación comienza con 25 mg (o menos, dentro del rango de 1-3 mg/kg/día) por la noche durante 1 semana. La dosis debe aumentarse en 1-3 mg/kg/día con intervalos semanales o quincenales (administrar en dos tomas) hasta alcanzar el efecto terapéutico.

Durante los estudios, se ha demostrado eficacia con una dosis de 30 mg/kg/día.

Migraña.

Adultos. La dosis diaria recomendada de topiramato para la prevención de episodios de migraña es de 100 mg, distribuida en dos tomas. La titulación debe comenzar con 25 mg por la noche durante 1 semana. Posteriormente, la dosis se aumenta en 25 mg/día con intervalos semanales. Si el paciente no tolera este esquema de aumento de dosis, pueden aplicarse incrementos menores o intervalos más largos antes de aumentar la dosis. En algunos pacientes, se logra un resultado positivo con una dosis diaria de 50 mg. Algunos pacientes han recibido dosis diarias de hasta 200 mg. Esta dosis puede ofrecer beneficios para algunos pacientes, pero debe usarse con precaución debido al aumento en la frecuencia de efectos adversos.

Niños. El topiramato no se recomienda para el tratamiento ni la prevención de episodios de migraña en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Recomendaciones generales sobre la dosis de topiramato en grupos de pacientes especiales.

Alteraciones de la función renal.

Los pacientes con alteraciones de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min) deben recibir topiramato con precaución, ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en ellos.

Los pacientes con enfermedad renal diagnosticada pueden requerir un tiempo más prolongado para alcanzar la fase de equilibrio con cada dosis. Los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal deben recibir una dosis adicional de topiramato equivalente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria habitual en los días de hemodiálisis, ya que el topiramato se elimina del plasma mediante hemodiálisis. La dosis adicional debe dividirse en dos tomas y administrarse antes del inicio y tras la finalización del procedimiento de hemodiálisis. La dosis adicional puede variar según las características del equipo de hemodiálisis utilizado.

Alteraciones de la función hepática.

El topiramato debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, ya que el aclaramiento del topiramato está reducido en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Niñas y mujeres en edad fértil.

El tratamiento con topiramato debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o la migraña.

Para niñas y mujeres en edad fértil, deben considerarse alternativas terapéuticas. La necesidad de tratamiento con topiramato en estas pacientes debe reevaluarse al menos una vez al año (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Niños.

Monoterapia de epilepsia. Se utiliza en niños a partir de 6 años.

Terapia adyuvante (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut). Se utiliza en niños a partir de 2 años.

Migraña. El topiramato no se recomienda para el tratamiento o prevención de migraña en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Síntomas.

Se han reportado casos de sobredosis con topiramato. Los signos y síntomas incluyen convulsiones, somnolencia, alteración del habla, visión borrosa, diplopía, alteración del pensamiento, letargo, alteración de la coordinación, estupor, hipotensión arterial, dolor abdominal, excitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas no fueron graves, aunque se han registrado casos fatales tras sobredosis con múltiples medicamentos, incluido el topiramato. La sobredosis de topiramato puede provocar acidosis metabólica grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento. En caso de sobredosis aguda con topiramato, si la ingestión fue reciente, debe realizarse lavado gástrico inmediato o inducción del vómito. Se ha demostrado que el carbón activado adsorbe el topiramato. Si es necesario, se debe aplicar terapia sintomática. La hemodiálisis es un método eficaz para eliminar el topiramato del organismo. Se recomienda a los pacientes aumentar la ingesta de líquidos.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la topiramida se evaluó a partir de los datos de la base de datos de estudios clínicos sobre el uso de topiramida como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, crisis parciales y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, así como en monoterapia para el tratamiento de epilepsia recién diagnosticada o recientemente diagnosticada, o para la profilaxis de la migraña, en 4111 pacientes (3182 recibieron topiramida y 929 recibieron placebo), que participaron en 20 estudios doble ciego, y en 2847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En la tabla 3 que figura a continuación se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más frecuentes, con una incidencia > 5 % y mayor frecuencia que en el grupo placebo durante los estudios con topiramida, fueron: anorexia, disminución del apetito, bradipsiquia, depresión, trastorno del habla expresivo, insomnio, alteración de la coordinación motora, alteración de la concentración, mareo, disartria, alteración del gusto, hipoestesia, letargo, trastorno de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad y pérdida de peso.

Tabla 3

*Reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización (notificaciones espontáneas). Su frecuencia se ha calculado según datos de estudios clínicos.

Anomalías congénitas y restricción del crecimiento fetal (ver secciones «Instrucciones especiales» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Perfil de seguridad particular en niños.

Reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 2 veces mayor que en adultos durante estudios controlados doble ciego: disminución del apetito, aumento del apetito, acidosis hipercloremiante, hipokalemia, trastornos del comportamiento, agresividad, apatía, insomnio primario, ideas suicidas, dificultad de concentración, letargo, alteraciones del ritmo circadiano del sueño, mala calidad del sueño, aumento de la lagrimeo, bradicardia sinusal, sensaciones inusuales, alteraciones de la marcha.

Reacciones adversas observadas únicamente en niños durante estudios controlados doble ciego: eosinofilia, hiperactividad psicomotriz, vértigo, vómitos, hipertermia, pirexia e incapacidad de aprendizaje.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 10 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Planta Indrad, Villa Indrad, Taluka Kadi, Distrito Mehsana, Gujarat 382721, India.