Epimath

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EPIMATE (EPIMATE)

Composizione:

principio attivo: topiramato;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 100 mg di topiramato;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, talco, magnesio stearato, ipromelosio, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo, con linea di divisione su entrambi i lati, con l'iscrizione «10» e «32» su entrambi i lati della linea di rottura da un lato e «50» dall'altro lato;

compresse da 100 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo chiaro, con linea di divisione su entrambi i lati, con l'iscrizione «10» e «33» su entrambi i lati della linea di rottura da un lato e «100» dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Topiramato appartiene alla classe dei monosaccaridi solfati. Il meccanismo esatto con cui il topiramato esercita il suo effetto anticonvulsivante e la prevenzione delle emicranie non è noto. Studi elettrofisiologici e biochimici su colture di neuroni hanno evidenziato tre proprietà che potrebbero essere correlate all'efficacia antiepilettica del topiramato. Il topiramato blocca i canali del sodio e inibisce l'insorgenza di potenziali d'azione ripetuti in seguito a una prolungata depolarizzazione della membrana neuronale. Il topiramato aumenta l'attività del γ-amminobutirrato (GABA) su alcuni sottotipi di recettori GABA (inclusi i recettori GABA), e modula anche l'attività dei recettori GABA stessi nell'indurre il flusso di ioni cloruro nei neuroni, indicando che il topiramato potenzia l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto non è bloccato dal flumazenil, antagonista del benzodiazepine. Inoltre, il topiramato non aumenta la durata del tempo in cui i canali ionici rimangono aperti, differenziandosi dai barbiturici che modulano i recettori GABA.

Poiché le proprietà antiepilettiche del topiramato differiscono significativamente da quelle delle benzodiazepine, potrebbe modulare un sottotipo di recettori GABA insensibile alle benzodiazepine. Il topiramato impedisce l'attivazione da parte del caìnato della sensibilità al glutammato del sottotipo di recettori caìnato/AMPA (acido α-ammino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico), senza influire sull'attività del N-metil-D-aspartato (NMDA) nei confronti del sottotipo di recettori NMDA. Questi effetti del topiramato sono dose-dipendenti a concentrazioni plasmatiche del farmaco comprese tra 1 e 200 µmol, con attività minima compresa tra 1 e 10 µmol. Inoltre, il topiramato inibisce l'attività di alcuni isoenzimi della carbonico anidrasi. Per intensità, questo effetto farmacologico del topiramato è nettamente inferiore rispetto a quello dell'acetazolamide – noto inibitore della carbonico anidrasi – pertanto questa attività del topiramato non è considerata un componente principale della sua attività antiepilettica.

Negli studi sugli animali, il topiramato ha dimostrato attività anticonvulsivante in ratti e topi nei modelli di convulsioni indotte da scossa elettrica massima, ed è risultato efficace nei modelli di epilessia su roditori che comprendono crisi toniche e assenti spontanee in ratti epilettici spontanei (SER), nonché crisi toniche e cloniche in ratti indotte da stimolazione elettrica dell'amigdala o ischemia globale. Il topiramato blocca solo debolmente le crisi cloniche indotte dal pentilentetrazolo, antagonista dei recettori GABAA.

Studi su topi ai quali venivano somministrati contemporaneamente topiramato e carbamazepina o fenobarbital hanno mostrato un'attività anticonvulsivante sinergica, mentre la combinazione con fenitoina ha mostrato un'attività anticonvulsivante additiva. In studi aggiuntivi adeguatamente controllati non è stata dimostrata una correlazione tra la concentrazione plasmatica di topiramato e la sua efficacia clinica. Non sono state riscontrate evidenze di tolleranza nell'uomo.

Assenza (petit mal)

Sono stati condotti due piccoli studi monocentrici su bambini di età compresa tra 4 e 11 anni (CAPSS–326 e TOPAMAT‑ABS‑001). In uno studio partecipavano 5 bambini, nell'altro 12 bambini, entrambi interrotti precocemente per mancanza di risposta terapeutica. Le dosi utilizzate in questi studi erano di circa 12 mg/kg nello studio TOPAMAT‑ABS‑001 e fino a un massimo di 400 mg/giorno (con un limite massimo di 9 mg/kg/giorno) nello studio CAPSS‑326. Questi studi non forniscono evidenze sufficienti per trarre conclusioni sull'efficacia o sulla sicurezza dell'uso nei bambini.

Monoterapia in pazienti di età compresa tra 6 e 15 anni con epilessia recentemente o appena diagnosticata

Per valutare e confrontare l'impatto del topiramato (28 pazienti) e del levetiracetam sullo sviluppo, la crescita e la mineralizzazione ossea, è stato condotto uno studio aperto di un anno su 63 pazienti di età compresa tra 6 e 15 anni con epilessia recentemente o appena diagnosticata. In entrambi i gruppi di trattamento si è osservato un proseguimento della crescita, ma nel gruppo trattato con topiramato si è registrata una riduzione statisticamente significativa delle variazioni annuali medie del peso corporeo e della densità minerale ossea rispetto al gruppo trattato con levetiracetam. Una tendenza simile è stata osservata anche per l'altezza e la velocità di crescita, ma tali osservazioni non sono risultate statisticamente significative. Le alterazioni legate alla crescita non sono state clinicamente rilevanti e non hanno limitato il trattamento. Non possono essere esclusi altri fattori confondenti.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico del topiramato, rispetto ad altri farmaci antiepilettici, è caratterizzato da un'emivita plasmatica prolungata, farmacocinetica lineare, clearance prevalentemente renale, assenza di significativo legame alle proteine plasmatiche e assenza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo e non richiede un monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche. Studi clinici non hanno mostrato un legame significativo tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia o le reazioni avverse.

Assorbimento. Il topiramato viene rapidamente e facilmente assorbito. L'assunzione di cibo non ha un impatto clinicamente significativo sulla biodisponibilità del topiramato. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) di 1,5 µg/ml viene raggiunta entro 2-3 ore (Tmax). Dopo somministrazione orale di topiramato marcati con isotopi radioattivi e valutazione della radioattività nell'urina, si è stabilito che il livello medio di assorbimento della dose orale di 100 mg di 14C-topiramato è almeno dell'81%. Il cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione. In generale, il 13-17% del topiramato è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione varia inversamente alla dose. È stato osservato un effetto del sesso sul volume di distribuzione: nelle donne è circa il 50% dei valori osservati negli uomini. Questi dati sono correlati alla maggiore percentuale di tessuto adiposo nel corpo femminile.

Metabolismo. Il topiramato non è molto estensivamente metabolizzato (~20%). In pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci antiepilettici induttori degli enzimi metabolizzanti, il metabolismo del topiramato aumenta fino al 50%. Sono stati isolati e identificati sei metaboliti praticamente inattivi dal plasma, dall'urina e dalle feci. Ciascuno di questi metaboliti rappresentava meno del 3% della radioattività totale urinaria dopo somministrazione di 14C-topiramato. Studi su due metaboliti che conservano gran parte della struttura del topiramato hanno mostrato che questi esercitano un effetto anticonvulsivante minimo o nullo.

Eliminazione. L'eliminazione del topiramato invariato e dei suoi metaboliti avviene principalmente attraverso i reni (almeno l'81% della dose). Circa il 66% della dose di 14C-topiramato viene escreto in forma invariata nell'urina entro 4 giorni. La somministrazione concomitante di 100-400 mg di topiramato due volte al giorno con fenitoina o carbamazepina determina un aumento proporzionale delle concentrazioni plasmatiche di topiramato.

In generale, la clearance plasmatica del farmaco è di circa 20-30 ml/min dopo somministrazione orale. La farmacocinetica del topiramato è lineare, la clearance plasmatica rimane costante e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. Per raggiungere la concentrazione di plateau plasmatico, nei pazienti con funzione renale normale possono essere necessari da 4 a 8 giorni. Dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media plasmatica del topiramato è di circa 21 ore.

Somministrazione concomitante con altri farmaci antiepilettici. La somministrazione ripetuta di topiramato alle dosi da 100 a 400 mg due volte al giorno concomitante a fenitoina o carbamazepina dimostra un aumento dose-proporzionale della concentrazione plasmatica di topiramato.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni renali moderate o gravi, la clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, per una data dose, nei pazienti con alterazione della funzione renale si prevedono concentrazioni plasmatiche di equilibrio più elevate rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Ai pazienti con alterazioni renali note potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere le concentrazioni di equilibrio dopo ogni dose. Ai pazienti con alterazioni renali moderate o gravi si raccomanda di assumere metà della dose iniziale e di mantenimento abituale. Il topiramato viene efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un'emodialisi prolungata può causare una riduzione della concentrazione di topiramato al di sotto del livello necessario per mantenere l'effetto anticonvulsivante. Per evitare rapide riduzioni della concentrazione plasmatica di topiramato durante l'emodialisi, potrebbe essere necessaria una dose supplementare. Nella scelta della dose si devono considerare: 1) la durata del periodo di dialisi; 2) la velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato; 3) il valore della clearance renale del topiramato nel paziente sottoposto a dialisi.

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche da moderate a gravi, la clearance del topiramato è ridotta in media del 26%. Pertanto, il topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani senza malattie renali, la clearance plasmatica del topiramato non cambia.

Farmacocinetica nei bambini di età inferiore a 12 anni

La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti, è lineare, con una clearance indipendente dalla dose e una concentrazione plasmatica di fase plateau che aumenta proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini mostrano un livello di clearance più elevato e un'emivita più breve. Pertanto, la concentrazione plasmatica di topiramato per dosi uguali in mg/kg può essere inferiore nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, i farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi epatici riducono la concentrazione plasmatica di fase plateau.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come monoterapia nel trattamento di adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi parziali, con o senza crisi secondariamente generalizzate, e con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età con crisi parziali, con o senza crisi secondariamente generalizzate, o con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate, e nel trattamento delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Per la prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche disponibili.

Topiramato non deve essere utilizzato per il trattamento di condizioni acute.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Prevenzione dell’emicrania:

• durante la gravidanza (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Epilessia:

• durante la gravidanza, qualora non esista un’adeguata terapia alternativa (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci. L’unica eccezione riguarda le donne per le quali non esiste un’alternativa adeguata, ma che intendono rimanere incinte e sono pienamente informate sui rischi dell’assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del topiramato su altri farmaci antiepilettici.

La somministrazione concomitante di topiramato con altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non influenza in modo significativo i livelli plasmatici di questi farmaci a regime stazionario, ad eccezione di alcuni pazienti nei quali la co-somministrazione di topiramato e fenitoina può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Tale effetto può essere correlato all’inibizione di un’isoforma polimorfica specifica del CYP2C19. In tutti i pazienti che assumono fenitoina e nei quali si manifestino segni o sintomi clinici di intossicazione, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.

Gli studi di farmacocinetica nelle interazioni farmacologiche nei pazienti con epilessia hanno mostrato che l’aggiunta di topiramato alla lamotrigina non influenza i livelli plasmatici stazionari della lamotrigina alle dosi di topiramato comprese tra 100 e 400 mg al giorno. Inoltre, non sono state osservate variazioni nei livelli plasmatici stazionari di topiramato durante o dopo l’interruzione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg al giorno).

Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate da questo enzima (ad esempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetto di altri farmaci antiepilettici sul topiramato.

Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta (o la sospensione) di fenitoina o carbamazepina al trattamento con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. La dose deve essere titolata in base al raggiungimento dell’effetto terapeutico desiderato.

L’aggiunta (o la sospensione) di acido valproico non determina variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di topiramato e pertanto non richiede modifiche della dose di topiramato.

I risultati di tali interazioni sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

↔ = assenza di effetto (variazione ≤ 15 %);

** = aumento della concentrazione in singoli pazienti;

• = riduzione della concentrazione nel plasma sanguigno;
• ND = non studiato;
• PEP = farmaco antiepilettico.

Altre interazioni farmacologiche.

Digossina. Negli studi con dose singola, l’area sotto la curva concentrazione-tempo della digossina nel plasma (AUC) è diminuita del 12 % quando la topiramato è stato assunto contemporaneamente. Il significato clinico di questa osservazione non è noto. Quando si prescrive (o si interrompe) la topiramato a pazienti che assumono digossina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio regolare della concentrazione di digossina nel siero.

Sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Gli effetti dell’assunzione contemporanea di topiramato con alcol o altre sostanze che deprimono il SNC non sono stati studiati. Non è raccomandato assumere topiramato contemporaneamente all’alcol o ad altri farmaci che deprimono il SNC.

Farmaci a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Quando la topiramato viene assunta contemporaneamente ai farmaci a base di erba di San Giovanni, esiste la possibilità di un rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e, di conseguenza, di riduzione dell’efficacia. Tuttavia, studi clinici su questa potenziale interazione non sono stati condotti.

Contraccettivi ormonali sistemici. L’uso di contraccettivi orali combinati contenenti noretindrone (1 mg) ed etinilestradiolo (35 mg) non è stato significativamente influenzato dalla topiramato alle dosi di 50-800 mg al giorno per quanto riguarda l’efficacia del noretindrone, né alle dosi di 50-200 mg al giorno per quanto riguarda l’efficacia dell’etinilestradiolo. Le dosi di topiramato di 200-800 mg al giorno (in pazienti con epilessia) hanno causato una riduzione dose-dipendente della concentrazione di etinilestradiolo. Una significativa riduzione dose-dipendente dell’efficacia dell’etinilestradiolo è stata osservata alle dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg al giorno (18 %, 21 % e 30 % rispettivamente) quando assunta contemporaneamente con acido valproico. Il significato clinico di queste variazioni non è noto. Il rischio di riduzione dell’efficacia contraccettiva e di aumento delle emorragie intermestruali deve essere considerato nelle pazienti che assumono contraccettivi orali insieme alla topiramato. Le pazienti devono essere avvertite di riferire qualsiasi cambiamento nella durata e nel carattere delle emorragie. Anche in assenza di emorragie intermestruali, l’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici può essere ridotta. Alle donne che assumono contraccettivi ormonali sistemici si raccomanda di utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera.

Farmaci a base di litio. È noto che in volontari sani si è osservata una riduzione (fino al 18 %) dell’AUC del litio durante l’assunzione contemporanea di topiramato alla dose di 200 mg al giorno. In pazienti con disturbi bipolari, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata durante il trattamento contemporaneo con topiramato alle dosi di 200 mg al giorno, mentre con dosi di topiramato di 600 mg al giorno si è osservato un aumento dell’AUC del litio fino al 26 %. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio durante l’assunzione concomitante con topiramato.

Risperidone. Gli studi sull’interazione condotti con dosi singole in volontari sani e dosi ripetute in pazienti con disturbi bipolari hanno mostrato risultati simili. Quando il risperidone (1–6 mg al giorno) è stato assunto contemporaneamente alla topiramato alle dosi di 100, 250 e 400 mg al giorno, si è osservata una riduzione delle concentrazioni di risperidone del 16 % e del 33 % dell’AUC alle dosi di 250 e 400 mg al giorno rispettivamente. Tuttavia, le differenze nell’AUC della sostanza attiva tra monoterapia con risperidone e associazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate minime variazioni nella farmacocinetica della sostanza attiva e dei metaboliti attivi (risperidone e 9-idrossirisperidone), senza variazioni significative nella farmacocinetica del 9-idrossirisperidone. Non si è osservato alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione sistemica dei metaboliti attivi né del risperidone né della topiramato. Dopo l’aggiunta di topiramato alle dosi di 250–400 mg al giorno al trattamento con risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse (90 % e 54 % rispettivamente). Le reazioni avverse più comuni dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone sono state sonnolenza (27 % e 12 %), parestesie (22 % e 0 %) e nausea (18 % e 9 % rispettivamente).

Idroclorotiazide. In uno studio sull’interazione in volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e topiramato (96 mg ogni 12 ore) in monoterapia e durante l’assunzione concomitante. I risultati dello studio hanno mostrato che durante l’assunzione concomitante di topiramato e idroclorotiazide, i parametri Cmax e AUC della topiramato aumentano rispettivamente del 27 % e del 29 %. Il significato clinico di queste variazioni non è noto. L’assunzione concomitante di topiramato e idroclorotiazide determina un aumento del Cmax della topiramato del 27 % e dell’AUC del 29 %. La prescrizione di idroclorotiazide a pazienti che assumono topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. I parametri farmacocinetici dell’idroclorotiazide non hanno subito variazioni significative durante la terapia concomitante con topiramato. Gli studi hanno mostrato una riduzione dei livelli sierici di potassio con l’uso di topiramato o idroclorotiazide, riduzione più marcata quando i due farmaci sono assunti in combinazione.

Metformina. In uno studio sull’interazione in volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di metformina e topiramato nel plasma durante la monoterapia con metformina e l’assunzione concomitante di metformina e topiramato. I risultati dello studio hanno mostrato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h della metformina aumentano rispettivamente dell’18 % e del 25 %, mentre il valore medio di CL/F diminuisce del 20 % quando la metformina è assunta contemporaneamente alla topiramato. La topiramato non influenza il tmax della metformina. Il significato clinico dell’effetto della topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è noto. Dopo somministrazione orale, la clearance della topiramato dal plasma sanguigno diminuisce quando assunta contemporaneamente alla metformina. L’entità della variazione della clearance non è nota. Il significato clinico dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica della topiramato non è noto.

Nei casi di prescrizione o interruzione della topiramato in pazienti in trattamento con metformina, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico.

Pioglitazone. In uno studio sull’interazione in volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di topiramato e pioglitazone nel plasma durante la monoterapia con pioglitazone e l’assunzione concomitante di pioglitazone e topiramato. È stata osservata una riduzione dell’AUCτ,ss del pioglitazone del 15 %, senza variazioni nel Cmax,ss. Il risultato non è statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita idrossi attivo rispettivamente del 13 % e del 16 %, e una riduzione del Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita cheto attivo del 60 %. Il significato clinico di questi risultati non è stato stabilito. Quando si prescrive contemporaneamente topiramato e pioglitazone ai pazienti, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico.

Glibenclamide. In pazienti con diabete mellito di tipo II, durante l’assunzione concomitante di glibenclamide (5 mg al giorno) e topiramato (150 mg al giorno) si è osservata una riduzione dell’AUC24 della glibenclamide del 25 %. L’effetto sistemico dei metaboliti attivi 4-trans-idrossiglibenclamide e 3-cis-idrossiglibenclamide è anch’esso ridotto rispettivamente del 13 % e del 15 %. Durante la terapia concomitante con glibenclamide, non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici stabili della topiramato. Quando si prescrive contemporaneamente topiramato e glibenclamide ai pazienti, è necessario prestare particolare attenzione a un accurato monitoraggio dello stato diabetico.

Altri tipi di interazioni.

Farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi.

L’assunzione concomitante di topiramato e altri farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali. Durante il trattamento con topiramato, si deve evitare l’uso di tali farmaci poiché possono indurre cambiamenti fisiologici che portano alla nefrolitiasi.

Acido valproico. L’assunzione concomitante di topiramato e acido valproico ha causato iperamonemia con o senza encefalopatia in pazienti che tolleravano bene la monoterapia con questi farmaci. Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di uno dei due farmaci. Questo effetto indesiderato non è correlato a un’interazione farmacocinetica. Sono stati riportati casi di ipotermia, definita come abbassamento involontario della temperatura corporea a < 35 °C, associata all’assunzione concomitante di acido valproico e topiramato, sia con che senza iperamonemia. Questa reazione avversa nei pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e acido valproico può manifestarsi sia all’inizio del trattamento con topiramato che dopo un aumento della dose giornaliera.

Warfarina. Sono stati riportati casi di riduzione del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) in pazienti che assumevano topiramato in combinazione con warfarina. Pertanto, è necessario monitorare attentamente l’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e warfarina.

Ulteriori studi sull’interazione farmacocinetica dei farmaci.

Sono stati condotti ulteriori studi clinici per valutare le possibili interazioni farmacocinetiche della topiramato con altri farmaci. Le variazioni dei parametri Cmax e AUC risultanti dall’interazione sono riportate nella Tabella 2. Nella prima colonna è indicato il farmaco assunto in terapia concomitante. Nella seconda colonna sono descritte le variazioni nella concentrazione del farmaco assunto in terapia concomitante dopo l’aggiunta di topiramato. Nella terza colonna (concentrazione di topiramato) è indicato l’effetto dell’assunzione concomitante del farmaco sulla concentrazione di topiramato.

Tabella 2

Riassunto dei risultati degli ulteriori studi clinici sull’interazione farmacocinetica dei farmaci.

Variazione percentuale del valore di Cmax nel plasma o dell'AUC rispetto alla monoterapia.

↔ – assenza di effetto su Cmax e AUC (non superiore al 15% rispetto ai dati iniziali).

ND – non studiato.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bL'AUC della flunarizina è aumentata del 14% nei pazienti che assumevano solo flunarizina. L'aumento dell'effetto potrebbe essere correlato al suo accumulo durante il raggiungimento delle concentrazioni di equilibrio.

Caratteristiche d'uso.

In caso di necessità di sospensione rapida del topiramato, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per ulteriori informazioni).

Come per altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi durante il trattamento con topiramato. Questi fenomeni possono essere conseguenza di sovradosaggio, riduzione della concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici assunti contemporaneamente, progressione della malattia o effetto paradossale.

È molto importante mantenere un’adeguata idratazione durante il trattamento con topiramato per ridurre il rischio di nefrolitiasi. Un adeguato apporto di liquidi prima e durante l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Programma di prevenzione della gravidanza.

Il topiramato può causare gravi malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Alcuni dati indicano un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti al topiramato in utero, mentre altri dati non mostrano tale aumento del rischio (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi associati all’uso del topiramato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Ciò include la necessità di consultare uno specialista se la donna prevede una gravidanza, per discutere la possibilità di passare a terapie alternative prima di interrompere la contraccezione, nonché la necessità di consultare immediatamente uno specialista se dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo.

Ragazze.

I medici devono assicurarsi che i genitori/tutori delle pazienti di sesso femminile in trattamento con topiramato comprendano l’importanza di consultare uno specialista non appena si verifica la menarca. A quel punto, alla paziente e ai genitori/tutori devono essere fornite informazioni complete sui rischi associati all’esposizione intrauterina al topiramato, nonché sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia non appena possibile. Deve essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento con topiramato e devono essere considerate alternative terapeutiche.

Sono disponibili materiali educativi per operatori sanitari e pazienti (o genitori/tutori) riguardo a queste misure. Un foglio informativo per il paziente deve essere fornito a tutte le donne in età fertile in trattamento con topiramato, nonché ai genitori/tutori delle pazienti di sesso femminile. Una scheda per il paziente viene fornita insieme alla confezione del medicinale.

Oligoidrosi.

Sono stati riportati casi di oligoidrosi (riduzione della sudorazione) associati all’uso di topiramato. La riduzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificarsi soprattutto in bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/depressione.

Sono stati riportati aumenti della frequenza di disturbi dell’umore e depressione durante il trattamento con topiramato.

Suicidio/pensieri suicidari.

Sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. È noto che una meta-analisi di studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio legato all’uso di topiramato.

Negli studi controllati in doppio cieco, reazioni avverse suicidarie (pensieri suicidari, tentativi di suicidio e suicidi) sono state osservate nell’0,5% dei pazienti trattati con topiramato (46 su 8652 pazienti), con una frequenza circa tripla rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4045 pazienti).

Pertanto, si raccomanda di monitorare segni di pensieri e comportamenti suicidari e di fornire un trattamento adeguato. I pazienti (e coloro che li assistono) devono consultare immediatamente un medico alla comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET)) in pazienti trattati con topiramato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di informare i pazienti sui segni di reazioni cutanee gravi. In caso di sospetto di SSJ o NET, il trattamento con topiramato deve essere interrotto.

Nefrolitiasi.

Alcuni pazienti, in particolare quelli predisposti alla nefrolitiasi, possono avere un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale.

I fattori di rischio per lo sviluppo di nefrolitiasi includono precedenti episodi di calcolosi, anamnesi familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria (vedere «Acidosi metabolica» e i suoi effetti di seguito). Nessuno di questi fattori di rischio è in grado di prevedere in modo sufficiente la formazione di calcoli durante il trattamento con topiramato. Inoltre, il rischio aumenta ulteriormente nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che favoriscono la nefrolitiasi.

Alterazioni della funzionalità renale.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min) poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto in questi pazienti. Le raccomandazioni posologiche per pazienti con nota compromissione renale sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della possibile riduzione del suo clearance.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso.

Durante il trattamento con topiramato sono stati riportati casi di sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione improvvisa dell’acuità visiva e/o dolore oculare. L’esame oftalmologico può rivelare uno o più dei seguenti segni: miopia, midriasi, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia (arrossamento oculare), distacco della coroide, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, strie maculari e aumento della pressione intraoculare. Può anche verificarsi midriasi. Tale sindrome può essere associata a un essudato sottociliare che causa uno spostamento del cristallino e dell’iride, portando a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si manifestano generalmente entro il primo mese di trattamento con topiramato. A differenza del glaucoma ad angolo aperto primario, raramente osservato in pazienti sotto i 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato è stato osservato sia in bambini che in adulti. Il trattamento prevede la sospensione immediata del topiramato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.

Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi eziologia, se non trattato adeguatamente, può portare a complicanze gravi, inclusa la perdita permanente della vista.

Si deve valutare attentamente la possibilità di somministrare topiramato a pazienti con anamnesi di disturbi visivi.

Difetti del campo visivo.

Nei pazienti trattati con topiramato sono stati osservati difetti del campo visivo indipendenti dall’aumento della pressione intraoculare. Nella maggior parte dei casi osservati negli studi clinici, tali eventi erano reversibili e scomparivano dopo l’interruzione del trattamento. In caso di comparsa di alterazioni visive in qualsiasi momento durante la terapia, si deve considerare la necessità di interrompere il trattamento.

Acidosi metabolica e i suoi effetti.

Durante il trattamento con topiramato può svilupparsi un’acidosi metabolica ipercloremica, non associata a deficit di anioni (ossia riduzione della concentrazione plasmatica di bicarbonato al di sotto dei valori normali in assenza di alcalosi respiratoria). La riduzione della concentrazione di bicarbonato nel siero è conseguenza dell’inibizione dell’anidrasi carbonica renale da parte del topiramato. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della concentrazione di bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, sebbene tale effetto possa manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Il grado di riduzione è generalmente lieve o moderato (in media di 4 mmol/l nei pazienti adulti trattati con 100 mg/die e circa 6 mg/kg/die nei bambini). In alcuni casi, nei pazienti è stata osservata una riduzione della concentrazione al di sotto di 10 mmol/l. Alcune condizioni o trattamenti che causano acidosi (ad es. malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, assunzione di alcuni farmaci) possono rappresentare fattori aggiuntivi che potenziano l’effetto del topiramato sulla riduzione della concentrazione di bicarbonato.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e potenzialmente può portare all’insorgenza di osteopenia (vedere «Nefrolitiasi»).

Nei bambini, l’acidosi metabolica cronica può causare ritardo della crescita. L’impatto del topiramato sulle complicanze legate al tessuto osseo non è stato sistematicamente studiato né nei bambini né negli adulti. È stato condotto uno studio aperto di un anno per bambini di età compresa tra 6 e 15 anni (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

A seconda della patologia di base, durante il trattamento con topiramato si raccomanda di effettuare esami appropriati, inclusi i livelli di bicarbonato nel siero. In caso di sintomi o segni (ad es. respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, affaticamento eccessivo, tachicardia o aritmia) che indicano acidosi metabolica, si raccomanda di effettuare un dosaggio del bicarbonato nel siero. In caso di insorgenza o peggioramento dell’acidosi metabolica, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento con topiramato (riducendo gradualmente la dose).

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi metabolica.

Disturbi cognitivi.

I disturbi cognitivi nell’epilessia sono multifattoriali e possono essere correlati alla causa sottostante, all’epilessia stessa o al trattamento antiepilettico. Letteratura riporta casi di peggioramento delle funzioni cognitive in adulti trattati con topiramato, che hanno richiesto riduzione della dose o sospensione del trattamento. Tuttavia, i dati attuali sugli effetti del topiramato sulle funzioni cognitive nei bambini sono insufficienti e la relazione richiede ulteriori studi.

Iperammoniemia ed encefalopatia.

Sono stati riportati casi di iperammoniemia con o senza encefalopatia durante il trattamento con topiramato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di iperammoniemia con l’uso di topiramato è dose-dipendente. L’insorgenza di iperammoniemia viene riportata più frequentemente quando il topiramato è somministrato in associazione con acido valproico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ai pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante monoterapia con topiramato o terapia aggiuntiva, si raccomanda di considerare l’encefalopatia da iperammoniemia e di effettuare la determinazione del livello di ammoniaca nel sangue.

Caratteristiche dietetiche.

Durante il trattamento con topiramato alcuni pazienti possono perdere peso; pertanto si raccomanda un controllo del peso corporeo. In caso di perdita di peso durante l’assunzione di Epimath, si deve considerare l’opportunità di una dieta di supporto o di un’alimentazione intensificata.

Intolleranza al lattosio.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio. Se si ha un’intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. Rischio associato all’epilessia e all’uso di farmaci antiepilettici in generale. Le donne in età fertile, in particolare quelle che prevedono una gravidanza, e le donne incinte devono consultare uno specialista riguardo al rischio potenziale per il feto derivante sia dalle crisi che dall’uso di farmaci antiepilettici. Prima di pianificare una gravidanza, si deve rivalutare la necessità di un trattamento con farmaci antiepilettici. Le donne in trattamento con farmaci antiepilettici devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia, poiché ciò potrebbe portare a un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la donna che per il feto. Ove possibile, si deve preferire la monoterapia, poiché il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia combinata, a seconda dei farmaci antiepilettici concomitanti.

Rischio associato all’uso di topiramato. Il topiramato ha mostrato attività teratogena nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Negli esseri umani, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono riscontrate nel sangue del cordone ombelicale e materno.

I dati dei registri di gravidanza indicano che i neonati di madri trattate con topiramato in monoterapia presentano malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale:

• Aumento del rischio di malformazioni congenite (difetti craniofacciali, inclusa labiopalatoschisi congenita, ipospadia e anomalie di vari sistemi organici) dovuto all’uso di topiramato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del registro nordamericano dei farmaci antiepilettici (NAAED) indicano una frequenza di malformazioni congenite quasi tripla (4,3%) rispetto al gruppo di controllo (1,4%) non esposto a farmaci antiepilettici. I dati di uno studio condotto nei paesi nordici mostrano una prevalenza da 2 a 3 volte maggiore di malformazioni gravi (fino al 9,5%) rispetto al gruppo di controllo non esposto a farmaci antiepilettici (3,0%). Inoltre, altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. Si ritiene che il rischio sia dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati con tutte le dosi. Le donne trattate con topiramato che hanno avuto un figlio con malformazioni congenite presentano un rischio aumentato di malformazioni congenite nelle gravidanze successive con esposizione a topiramato.
• Aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita (<2500 grammi) rispetto al gruppo di controllo.
• Aumento della frequenza di ritardo della crescita intrauterina (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile, corretto per età gestazionale e stratificato per sesso). Nel registro nordamericano delle gravidanze con farmaci antiepilettici, il rischio di SGA nei figli di donne trattate con topiramato era del 18% rispetto al 5% nei figli di donne con epilessia non trattate con farmaci antiepilettici. Le conseguenze a lungo termine di SGA nei neonati non sono note.

Disturbi dello sviluppo del sistema nervoso

Sono disponibili dati da due studi osservazionali di popolazione del registro di gravidanza, principalmente basati sullo stesso insieme di dati scandinavi, che indicano che la prevalenza di disturbi dello spettro autistico, ritardo mentale o sindrome da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) può essere da 2 a 3 volte maggiore in circa 300 bambini di madri con epilessia esposte al topiramato in utero, rispetto ai bambini di madri con epilessia non esposte a farmaci antiepilettici. Un terzo studio osservazionale di coorte condotto negli Stati Uniti non ha mostrato un aumento della frequenza cumulativa di questi esiti fino a 8 anni in circa 1000 bambini di madri con epilessia esposti al topiramato in utero, rispetto ai bambini di madri con epilessia non trattate con farmaci antiepilettici.

Prescrizione nell’epilessia.

Il topiramato è controindicato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica adeguata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»). La donna deve essere pienamente informata sui rischi dell’uso di topiramato in gravidanza e deve comprenderli. Ciò include la discussione sui rischi dell’epilessia non controllata per la gravidanza. Se una donna prevede una gravidanza, si devono compiere sforzi per passare a un trattamento alternativo adeguato prima di interrompere la contraccezione. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con topiramato, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento e considerare alternative. Se il topiramato viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere indirizzata a uno specialista per esami e consulenza sulla gravidanza.

Prescrizione per la prevenzione dell’emicrania.

Il topiramato è controindicato per la prevenzione dell’emicrania nelle donne in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Donne in età fertile (tutte le indicazioni)

Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile se non utilizzano metodi contraccettivi ad alta efficacia. L’unica eccezione è rappresentata da una donna affetta da epilessia per la quale non esiste un’alternativa adeguata, ma che prevede una gravidanza ed è pienamente informata sui rischi associati all’uso di topiramato in gravidanza (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Caratteristiche d’uso»).

Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del farmaco, deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo ad alta efficacia (ad es. sistema intrauterino - spirale) o due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Caratteristiche d’uso»).

Per le donne in età fertile, si devono considerare alternative terapeutiche.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi associati all’uso di topiramato in gravidanza. Ciò include la necessità di consultare uno specialista se prevede una gravidanza, nonché la necessità di consultare immediatamente uno specialista se dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo.

Per le donne affette da epilessia, si devono considerare anche i rischi dell’epilessia non controllata per la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Ragazze – vedere la sezione «Caratteristiche d’uso».

Allattamento. È noto che studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di topiramato nel latte materno. L’escrezione di topiramato nel latte materno umano non è stata studiata in studi controllati. Osservazioni limitate suggeriscono che il topiramato passi nel latte materno in quantità significative. Gli effetti osservati nei neonati/lattanti allattati includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e aumento insufficiente di peso.

Poiché la maggior parte dei farmaci passa nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre (vedere la sezione «Caratteristiche d’uso»).

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del topiramato sulla fertilità. L’impatto del topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il topiramato ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri e altri sintomi simili. Può anche causare disturbi visivi e/o offuscamento della vista. Tali effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti che guidano o lavorano con macchinari, specialmente quando il paziente non ha ancora acquisito esperienza individuale con il farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose minima, titolando successivamente la dose efficace al fine di evitare effetti indesiderati dipendenti dalla dose. La dose e l’incremento della dose devono essere adattati in base all’effetto terapeutico. Le compresse non devono essere spezzate. Epimath va assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo, con una quantità sufficiente di liquidi. Il medicinale deve essere sospeso gradualmente per minimizzare la possibile comparsa di crisi più intense e frequenti. Negli studi condotti, la dose giornaliera è stata ridotta di 50-100 mg con intervallo settimanale negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che assumevano topiramato a dosi fino a 100 mg al giorno per la prevenzione dell’emicrania. Negli studi, la dose di topiramato è stata ridotta gradualmente nell’arco di 2-8 settimane.

Il monitoraggio della concentrazione plasmatica di topiramato non è necessario per l’ottimizzazione del trattamento con il farmaco. In rari casi, per ottenere un effetto clinico ottimale, la terapia concomitante con fenitoina e topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina durante la terapia concomitante con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose del farmaco.

Monoterapia dell’epilessia.

Raccomandazioni generali. Quando si sospende la terapia concomitante con farmaci antiepilettici (FAE) per passare alla monoterapia con topiramato, si deve considerare l’effetto di questi farmaci sul controllo delle crisi. Se non vi è necessità di sospendere immediatamente i FAE concomitanti per motivi di sicurezza, si raccomanda una riduzione graduale della loro dose, di circa un terzo della dose precedente, nell’arco di 2 settimane.

Dopo l’interruzione di farmaci con proprietà di induzione enzimatica, il livello plasmatico di topiramato aumenta. Lo stato clinico del paziente potrebbe richiedere una riduzione della dose di topiramato.

Adulti. La titolazione della dose deve iniziare con 25 mg del farmaco assunti di notte per 1 settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg al giorno con intervalli di 1-2 settimane, suddividendo la dose in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo schema di aumento della dose, si possono applicare incrementi più piccoli o intervalli più lunghi prima di assumere dosi più elevate. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è di 100-200 mg al giorno in due somministrazioni. La dose massima raccomandata è di 500 mg al giorno, suddivisi in due assunzioni. Alcuni pazienti con forme resistenti di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi di 1000 mg al giorno. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti, compresi i pazienti anziani, purché non presentino malattie renali.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni. La scelta e la titolazione della dose devono essere guidate dalla risposta clinica. Il trattamento nei bambini di età pari o superiore a 6 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg di peso corporeo assunti di notte per 1 settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 0,5-1 mg/kg/die con intervalli di 1-2 settimane; la dose giornaliera deve essere suddivisa in due assunzioni. Se il bambino non tollera questo schema di aumento della dose, si possono applicare incrementi più piccoli o intervalli più lunghi prima di assumere dosi più elevate. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 100 mg al giorno, in base alla risposta clinica (circa 2 mg/kg/die nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni).

Terapia aggiuntiva per l’epilessia (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti. Il trattamento deve iniziare con una dose di 25-50 mg assunti di notte per 1 settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg al giorno con intervalli di 1-2 settimane, suddividendola in due assunzioni. In alcuni pazienti, l’effetto può essere ottenuto con una somministrazione giornaliera singola. La dose efficace minima è di 200 mg. La dose di mantenimento abituale è di 200-400 mg in due assunzioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti, compresi i pazienti anziani, purché non presentino malattie renali.

Bambini di età pari o superiore a 2 anni. La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la terapia aggiuntiva è mediamente di 5-9 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisa in due assunzioni. La titolazione inizia con 25 mg (o meno, nell’intervallo di 1-3 mg/kg/die) assunti di notte per 1 settimana. La dose deve essere aumentata di 1-3 mg/kg/die con intervallo settimanale o bisettimanale (da assumere in due dosi) fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico.

Negli studi, si è dimostrata efficace una dose di 30 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Emicrania.

Adulti. La dose giornaliera raccomandata di topiramato per la prevenzione delle crisi di emicrania è di 100 mg, suddivisa in due assunzioni. La titolazione della dose deve iniziare con 25 mg assunti di notte per 1 settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 mg al giorno con intervallo settimanale. Se il paziente non tollera questo schema di aumento della dose, si possono applicare incrementi più piccoli o intervalli più lunghi prima di assumere dosi più elevate. In alcuni pazienti, un risultato positivo si ottiene con una dose giornaliera di topiramato di 50 mg al giorno. Sono state somministrate dosi giornaliere di topiramato fino a 200 mg al giorno. Questa dose può offrire vantaggi per alcuni pazienti, ma si raccomanda di utilizzarla con cautela a causa dell’aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Bambini. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione delle crisi di emicrania nei bambini a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Raccomandazioni generali per il dosaggio del topiramato in gruppi di pazienti particolari.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela poiché il suo clearance plasmatico e renale è ridotto.

I pazienti con diagnosi di malattia renale possono richiedere un tempo più lungo per raggiungere la fase di equilibrio con ciascuna dose. Nei pazienti con insufficienza renale terminale, nei giorni in cui viene effettuata l’emodialisi, deve essere somministrata una dose aggiuntiva di topiramato pari a circa metà della dose giornaliera, poiché il topiramato viene eliminato dal plasma mediante emodialisi. La dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due assunzioni e somministrata prima e dopo la procedura di emodialisi. La dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche dell’apparecchiatura utilizzata per l’emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, il topiramato deve essere somministrato con cautela poiché il suo clearance è ridotto.

Pazienti anziani.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale.

Bambine e donne in età fertile.

Il trattamento con topiramato deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nel trattamento dell’epilessia o dell’emicrania.

Per le bambine e le donne in età fertile devono essere considerate alternative terapeutiche. La necessità di trattamento con topiramato in queste pazienti deve essere rivalutata almeno una volta all’anno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Bambini.

Monoterapia dell’epilessia. È indicato nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Terapia aggiuntiva (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut). È indicato nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

Emicrania. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell’emicrania nei bambini a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia del suo impiego.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi del sovradosaggio comprendono: convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, annebbiamento visivo, diplopia, alterazioni del pensiero, letargia, alterazioni della coordinazione, stordimento, ipotensione arteriosa, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Nella maggior parte dei casi, le manifestazioni cliniche non sono state gravi, ma sono stati registrati casi letali in seguito a sovradosaggio con l’assunzione di più farmaci, inclusi il topiramato. Il sovradosaggio di topiramato può causare un grave acidosi metabolica (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Trattamento. In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, se l’assunzione orale è avvenuta di recente, si deve immediatamente praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. È stato dimostrato che il carbone attivo adsorbe il topiramato. Se necessario, si deve praticare una terapia sintomatica. Un metodo efficace per l’eliminazione del topiramato dall’organismo è l’emodialisi. Si raccomanda ai pazienti di aumentare l’assunzione di liquidi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della topiramato è stato valutato sulla base del database degli studi clinici riguardanti l'uso della topiramato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primariamente, delle crisi parziali, delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut, e come monoterapia nel trattamento dell'epilessia appena diagnosticata o recentemente diagnosticata o nella prevenzione dell'emiplegia, in 4111 pazienti (3182 dei quali assumevano topiramato e 929 placebo), arruolati in 20 studi in doppio cieco, e in 2847 pazienti arruolati in 34 studi aperti. La maggior parte degli effetti indesiderati era di grado da lieve a moderato. Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più comuni, con una frequenza di insorgenza > 5% e maggiore rispetto al gruppo placebo, osservati durante gli studi con topiramato, sono stati: anoressia, riduzione dell'appetito, bradifrenia, depressione, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, disturbi della coordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, capogiri, disartria, alterazione del gusto, ipoestesia, letargia, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e riduzione del peso corporeo.

Tabella 3

*Effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing (segnalazioni spontanee). La loro frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Malformazioni congenite e restrizione della crescita fetale (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Profilo di sicurezza specifico nei bambini.

Effetti indesiderati osservati nei bambini con frequenza ≥ 2 volte superiore rispetto agli adulti durante studi controllati in doppio cieco: riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, disturbi del comportamento, aggressività, apatia, insonnia primaria, ideazione suicidaria, difficoltà di concentrazione, letargia, alterazioni del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni insolite, alterazioni della deambulazione.

Reazioni avverse osservate esclusivamente nei bambini durante studi controllati in doppio cieco: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e difficoltà di apprendimento.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.