Eliquis

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku ELIQUIS (ELIQUIS®)

SkÅ ad:

substancja czynna: apixaban;

1 tabletka powÅ oka filmowego zawiera 5 mg apixabanu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarboksymetloceluloza, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu, Opadry® II Pink (hipromeloza 15 cP; laktoza jednowodna; tlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powŠoka filmowego.

GŠ�wne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne: różowe, owalne, dwuwypukÅ e tabletki powÅ oka filmowego, z oznaczeniem „894” z jednej strony i „5” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwÅ zrzutowe. BezpoÅ rednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej domeny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego zażywania. W działaniu przeciwpłytkowym nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z trombem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną trombiną. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała tworzeniu się trombiny i powstawaniu skrzepliny. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwpłytkowego w zapobieganiu trombozie tętniczej i żylnej przy dawkach, które nie zakłócały procesów hemostazy.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT). Zmiany obserwowane w parametrach krzepnięcia krwi po zastosowaniu leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmiennoplane, dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenny potencjał trombiny – ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdzono poprzez obniżenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny z wykorzystaniem różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki dla poszczególnych zestawów różniły się. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla analizy chromatycznej Rotachrom® heparin (wyniki podano poniżej). Aktywność hamowania czynnika Xa jest związana z stężeniem apiksabanu w osoczu. Zależność ta ma charakter zbliżony do liniowego, a maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa występuje w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter zbliżony do liniowego w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 (patrz poniżej) przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność anty-Xa dla każdego wskazania. U pacjentów z migotaniem przedsionków, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, którym podawano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTP) lub w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Tabela 1

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

* Dawkowanie dla populacji było dostosowane z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów redukcji dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 razy dziennie – 2 razy na dobę.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksabana może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować kalibrowaną metodę ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom®.

Skuteczność i bezpieczeństwo.

Profilaktyka udarów i zatorów systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zaworowych.

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apiksaban w porównaniu z warfaryną oraz AVERROES: apiksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23 799 pacjentów, z których 11 927 zostało przydzielonych do grup leczonych apiksabanem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w profilaktyce udarów i zatorów systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zaworowych i obecnością jednego lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• przebyte udary lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA);
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• niewydolność serca objawowa (klasa ≥ II wg klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestników przydzielano do grup podwójnie ślepego leczenia apiksabanem 5 mg 2 razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (4,7%) 2,5 mg 2 razy dziennie, patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawki”), albo warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,1. W wywiadzie u 18,9% pacjentów występował udar lub przemijający atak niedokrwienny (TIA).

W tym badaniu leczenie apiksabanem wykazywało istotną statystycznie przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego profilaktyki udarów (krwotocznych lub niedokrwnych) i zatorów systemowych (patrz tabela 2) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Tabela 2

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

U pacjentów przydzielonych do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu, w którym INR utrzymywało się w zakresie 2,0–3,0 podczas leczenia w zakresie terapeutycznym, wynosiła 66%.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i embolii ogólnoustrojowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i warfaryny wynosił on 0,73 (95% przedział ufności 0,38, 1,40).

Główne wtórne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontrolowania całkowitego błędu I rodzaju w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również statystycznie istotną przewagę (patrz tabela 3). Przy bardziej rygorystycznym nadzorze INR korzyści apiksabanu w porównaniu z warfaryną w zakresie ogólnej śmiertelności zmniejszały się.

Tabela 3

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

*Silna krwawienia, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa do badań nad Zatorowością i Hemostazą (ISTH).

† Klinicznie istotne krwawienia niezbyt silne.

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apyksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego i cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badania.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego zgodnie z klasyfikacją ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apyksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego i cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES zrandomizowano 5598 pacjentów, u których niemożliwe było leczenie antagonistami witaminy K. Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grup leczonych apyksabaniem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) lub kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy stosowano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Wielkość dawki ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni indeks CHADS2 wynosił 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar lub przemijający atak niedokrwienny.

Do najczęstszych przyczyn niemożności leczenia antagonistami witaminy K zaliczano: niemożność/niską możliwość osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta przed leczeniem antagonistami witaminy K (37,4%), indeks CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosować antagonistów witaminy K (21,3%), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15%) oraz trudność/przewidywaną trudność w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w przypadkach konieczności natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na rekomendację niezależnego Komitetu Monitorującego Dane z powodu uzyskania przekonujących dowodów na zmniejszenie częstości udarów i zatorów systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apyksabanu i 1,3% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

W tym badaniu leczenie apyksabaniem zapewniało statystycznie istotną przewagę pod względem pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowi systemowemu (patrz tabela 4) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.

Tabela 4

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z fibrulacją przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, zaprojektowanej w celu kontrolowania całkowitego błędu typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania silnych krwawień przy stosowaniu apyksabanu i kwasu acetylosalicylowego nie stwierdzono.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowego (MPN) z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani wewnątrzskórnemu zabiegowi wieńcowemu (WZW)

Badanie AUGUSTUS – otwarte, randomizowane badanie kontrolowane z układem czynnikowym 2 na 2 – w którym wzięło udział 4614 pacjentów z MPN, którzy mieli OZW (43%) i/lub byli poddani WZW (56%). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), przepisywanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów do 14 dni po OZW i/lub WZW randomizowano w celu otrzymania apyksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2% otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AWK) oraz kwasu acetylosalicylowego (kwas ASA) (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94% randomizowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47% pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów randomizowanych do otrzymywania AWK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (CZT) (INR 2–3) wynosiła 56%, przy czym 32% miało czas poniżej CZT, a 12% miało czas powyżej CZT.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym była duża lub klinicznie istotna nieciężka krwawa według kryteriów ISTH. W grupie porównawczej apyksabanu i AWK pierwotny punkt końcowy – duża lub klinicznie istotna nieciężka krwawa według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – występowała u 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacjentów odpowiednio w grupach apyksabanu i AWK (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82, dwustronne p<0,0001 dla nieprzewyższania skuteczności oraz p<0,0001 dla wyższej skuteczności). Dla AWK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup CZT wykazała, że najwyższa częstość krwawień była związana z najniższym kwartylem CZT. Częstość krwawień była podobna przy porównaniu stosowania apyksabanu z AWK w podgrupie o najwyższym kwartylu CZT. W porównaniu kwasu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – krwawa duża lub nieciężka klinicznie istotna według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – występowała u 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23, dwustronne p<0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apyksabanem duża lub klinicznie istotna nieciężka krwawa występowała u 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo. U pacjentów leczonych AWK duża lub klinicznie istotna nieciężka krwawa występowała u 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako wtórny cel badania z wykorzystaniem złożonych punktów końcowych.

W porównaniu apyksabanu z AWK złożony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – występował u 541 (23,5%) i 632 (27,4%) pacjentów odpowiednio w grupach apyksabanu i AWK. Złożony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie niedokrwienne (udar, zawał mięśnia sercowego, trombosis stentu lub nagła rewaskularyzacja) – występował u 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacjentów odpowiednio w grupach apyksabanu i AWK.

W porównaniu kwasu ASA z placebo złożony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – występował u 604 (26,2%) i 569 (24,7%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo. Złożony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie niedokrwienne (udar, zawał mięśnia sercowego, trombosis stentu lub nagła rewaskularyzacja) – występował u 163 (7,1%) i 189 (8,2%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego (MPN), którzy nie przyjmowali leków przeciwpłytkowych lub przyjmowali leczenie krócej niż 48 godzin i u których zaplanowano kardiowersję.

Randomizację pacjentów przeprowadzono w stosunku 1:1 na grupy przyjmujące apyksaban lub heparynę i/lub antagonistów witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzono po co najmniej 5 dawkach apyksabanu po 5 mg 2 razy dziennie (lub po 2,5 mg 2 razy dziennie u niektórych pacjentów*) lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”).

W grupie leczenia apyksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apyksabanem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0%), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 (0,80%) przypadków udaru.

Śmiertelność z przyczyn wszystkich przyczyn zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27%) w grupie leczenia apyksabanem i u 1 pacjenta (0,13%) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. O przypadkach embolii systemowej nie zgłaszano.

Przypadki krwawień silnych i klinicznie ważnych nieciężkich zaobserwowano u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów odpowiednio w grupie leczenia apyksabanem w porównaniu z 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentami w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K.

Przeprowadzone badanie poszukiwawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apyksabanem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie ZT, leczenie PTE i zapobieganie nawrotom ZT i PTE (WTE).

Program kliniczny (AMPLIFY: apyksaban porównywany z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: apyksaban porównywany z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apyksabanu w leczeniu ZT i/lub PTE (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom ZT i/lub PTE po 6–12 miesiącach leczenia ZT i/lub PTE za pomocą leków przeciwzakrzepowych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi wśród pacjentów z objawowym ZT proksymalnym lub objawową PTE. Wszystkie główne punkty końcowe bezpieczeństwa i skuteczności oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało randomizowanych do: grupy leczenia apyksabanem doustnie po 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie apyksabanem doustnie po 5 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy, grupy leczenia enoksaparyną po 1 mg/kg 2 razy dziennie podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia wartości INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres wartości INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% randomizowanych pacjentów wystąpiły nieprzyczynowe przypadki WTE.

U pacjentów, którzy weszli do grupy warfaryny, średni procent czasu przebywania w terapeutycznym zakresie wartości INR (2,0–3,0) wynosił 60,9. Apyksaban wykazał zmniejszenie częstości nawrotu objawowej WTE lub zgonów związanych z WTE przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym INR. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości, stosunek ryzyka dla apyksabanu i enoksaparyny/warfaryny wyniósł 0,79 (95% CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apyksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwotnego punktu końcowego, takiego jak zaklasyfikowany nawrotowy objawowy WTE (ZT lub PTE bez śmiertelnych skutków) lub śmiertelny skutek związany z WTE.

Skuteczność apyksabanu w trakcie wstępnego cyklu leczenia WTE była porównywalna dla pacjentów otrzymujących lek w celu leczenia PTE [względne ryzyko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] oraz ZT [względne ryzyko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika PTE, lokalizacji skrzepliny ZT oraz wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa była krwawa. W tym badaniu apyksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 5).

Tabela 5

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Znaczące krwawienia oraz krwawienia KWNK (klinicznie istotne, nieznaczne krwawienia) w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie z udziałem apiksabanu w porównaniu z grupą z enoksaparyną/warfaryną. Uważane za znaczące wg systemu ISTH krwawienia przewodu pokarmowego występowały u 6 pacjentów (0,2%), którym podawano apiksabana, oraz u 17 pacjentów (0,6%), którzy przyjmowali enoksaparynę/warfarynę.

Badanie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia apiksabanem w dawce 2,5 mg dwukrotnie dziennie doustnie, do grupy leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwukrotnie dziennie doustnie lub do grupy placebo przez okres 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia antykoagulacyjnego trwającego od 6 do 12 miesięcy. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7% pacjentów objawów VTE była niezaindukowana.

W tym badaniu obie dawki apiksabanu wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim była objawowa nawracająca VTE (TVP lub PZA bez śmiertelnych następstw) lub śmierć z dowolnej przyczyny (patrz tabela 6).

Tabela 6

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

¥ wartości p <0,0001.

* U pacjentów, u których zaobserwowano więcej niż jedno zjawisko wchodzące w skład złożonego punktu końcowego, w raporcie uwzględniano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw zaobserwowano TVG, a następnie TEP, w raporcie uwzględniono tylko TVG).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogły być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apyksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT została zachowana w różnych podgrupach, w tym tych sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, krwawień wg kryteriów ISTH oraz wszystkich krwawień między grupą stosującą apyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie a grupą placebo.

Krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane jako istotne według systemu ISTH zaobserwowano u 1 (0,1%) pacjenta przyjmującego apyksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, nie zaobserwowano u żadnego pacjenta przyjmującego apyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie oraz odnotowano u 1 (0,1%) pacjenta przyjmującego placebo.

Stosowanie u pacjentów pediatrycznych

Obecnie nie ma zatwierdzonych wskazań pediatrycznych (patrz rozdział „Dzieci”).

Profilaktyka ZT u pacjentów pediatrycznych z ostrym białaczką limfoblastyczną lub limfomą limfoblastyczną (ALL, LL)

W badaniu PREVAPIX-ALL 512 pacjentów w wieku ≥ 1 do < 18 lat, u których niedawno zdiagnozowano ALL lub LL i którzy otrzymywali indukcyjną chemioterapię, w tym asparaginazę podawaną przez cewnik żylny, podzielono w randomizacji 1:1 na prowadzenie otwartej profilaktyki tromboembolicznej z apyksabaniem lub standardową terapię (bez antykoagulacji systemowej). Apyksaban stosowano w ustalonej dawce zależnej od masy ciała pacjenta, zaprojektowanej tak, aby osiągnąć ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych przyjmujących 2,5 mg leku dwa razy dziennie (patrz tabela 8). Apyksaban stosowano w postaci tabletek 2,5 mg i 0,5 mg lub roztworu do doustnego stosowania 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji w grupie apyksabanu wynosiła 25 dni.

Tabela 8

Dawkowanie apyksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była kombinacja potwierdzonych przypadków objawowego i bezobjawowego nieśmiertelnego zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy tętnicy płucnej, zakrzepicy zatok mózgowych oraz zgonu związanego z zakrzepicą żylną. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności wyniosła 31 (12,1%) w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) w grupie leczenia standardowego. Względne zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej.

Punkty końcowe bezpieczeństwa oceniano zgodnie z kryteriami ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy). Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa – dużym krwawieniem – objęto 0,8% pacjentów w obu grupach leczenia. Klinicznie istotne krwawienia niezbyt nasilone (KINN) wystąpiły u 11 pacjentów (4,3%) w grupie apiksabanu i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczenia standardowego. Najczęstsze KINN, które wpłynęły na różnicę w leczeniu, to lekkie i umiarkowane krwawienia z nosa. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów (14,5%) w grupie apiksabanu i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczenia standardowego.

Profilaktyka zdarzeń zakrzembowych (TE) u dzieci z wadami wrodzonymi lub nabytymi serca

SAXOPHONE to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównawcze w stosunku 2:1 z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do 18 roku życia z wadami wrodzonymi lub nabytymi serca, wymagających stosowania leków przeciwpłytkowych. Pacjenci otrzymywali apiksaban lub standardową profilaktykę przeciwpłytkową za pomocą antagonisty witaminy K lub heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Apiksaban stosowano w trybie ustalonej dawki zależnej od masy ciała pacjenta, zaprojektowanej tak, aby osiągnąć ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg leku dwa razy na dobę (patrz tabela 9). Apiksaban stosowano w postaci tabletek 5 mg, 0,5 mg lub roztworu do doustnego stosowania 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji w grupie apiksabanu wyniosła 331 dni.

Tabela 9

Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa, zbiorczym krwawieniom zdefiniowanym przez ISTH jako dużym i NKB, dolegało 1 (0,8%) z 126 pacjentów w grupie apyksabanu oraz 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie standardowego leczenia. Wtórne punkty końcowe bezpieczeństwa: potwierdzona duża krwawa, NKB oraz wszystkie przypadki krwawień występowały z podobną częstością w obu grupach leczenia. Wtórny punkt końcowy bezpieczeństwa – przerwanie przyjmowania leku z powodu działania niepożąganego, nietolerancji lub krwawienia – został zarejestrowany u 7 (5,6%) pacjentów w grupie apyksabanu oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie standardowego leczenia. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie odnotowano przypadków zatorowości zakrzepowej. W żadnej z grup leczenia nie odnotowano przypadków śmiertelnych.

Badanie to zostało zaprojektowane prospektywnie w celu opisania skuteczności i bezpieczeństwa ze względu na oczekiwanie niskiej częstości TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niską częstość występowania TE w tym badaniu nie udało się ostatecznie ocenić stosunku korzyści do ryzyka.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań stosowania leku Eliquis w leczeniu zatorowości żył biernej z udziałem pacjentów jednej lub kilku podgrup dziecięcych (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Bezwzględna biodostępność apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50%. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Spożycie pokarmu nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu po podaniu dawki 10 mg. Apyksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Po doustnym podaniu w dawkach nieprzekraczających 0 mg farmakokinetyka apyksabanu wykazuje charakter liniowy z dawkowo-proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg apyksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym rozpuszczalnością oraz obniżoną biodostępnością. Parametry ekspozycji apyksabanu charakteryzują się niską lub umiarkowaną zmiennością, co odzwierciedla zmienność wewnątrzosobniczą u jednego uczestnika w granicach około 20% współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność międzyczłonkowską w granicach około 30% CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g musu jabłkowego, wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20% i 16% w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5% wodnego roztworu glukozy i podanej przez sondę nosowo-żołądkową, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywany profil farmakokinetyczny apyksabanu, który wykazuje zależność proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań biodostępności są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład.

Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi wynosi około 87%. Objętość rozkładu (Vs) wynosi około 21 litrów.

Biokonwersja i wydalanie.

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Oколо 25% podanej dawki apyksabanu było wydalane w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów była wydalana z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27% całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę żółciowego i bezpośredniego wydalania jelitowego leku.

Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne mechanizmy biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-okso-piperidynowego. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest główną obecną związką związaną z tym lekiem. W osoczu krwi nie występują obecne aktywne metabolity leku. Apyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów w wieku podeszłym były wyższe o około 32% bez zmiany Cmax.

Zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na maksymalne stężenie apyksabanu. Na podstawie oceny klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji apyksabanu koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny wzrastało odpowiednio o 16%, 29% i 44%. Zaburzenia funkcji nerek nie miały wyraźnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem hamowania czynnika Xa.

Po podaniu pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) bezpośrednio po hemodializie u pacjentów z terminalnym stadium przewlekłej niewydolności nerek stężenie apyksabanu wzrastało o 36% w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniały się w obecności zaburzeń funkcji wątroby. Zmiany aktywności hamowania czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Płeć.

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18% wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowanej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

W porównaniu ekspozycji apyksabanu u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja obniżała się o około 30% w porównaniu z normalną masą ciała (65–85 kg), a dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30%.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (FK/FD) pomiędzy stężeniem apyksabanu w osoczu a niektórymi punktami końcowymi FD (aktywność hamowania czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wykazane u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowanej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka udarów mózgu i zgorzycy systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych, którzy mają jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak przebyte udary mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, wiek powyżej 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca (klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zatoru płucnego (ZZP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZP u dorosłych (informacja dotycząca pacjentów z ZZP i niestabilną hemodynamiką znajduje się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub choroba towarzyszące znacznemu ryzyku silnego krwawienia (np. obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienia śródczaszkowe, rozpoznane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje naczyniowe tętniczo-żylnych, tętniaki, wyraźne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna niefrakcjonowana, heparyny o niskiej cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itd.), pochodne heparyny (fondaparynuksu itd.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczaryna, rywaroksaban, dabigatran itd.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”): lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żyłowy lub tętniczy kaniulę, lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej podczas ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniej AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azole przeciwdrgawkowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, fluwokonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby korygowania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,3-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Naproksen (dawka pojedyncza 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała 1,6-krotne i 1,3-krotne zwiększenie średniego poziomu AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio.

Induktory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC i Cmax apiksabanu o około 54% i 42% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Korekta dawki apiksabanu nie jest wymagana w przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami.

Jednakże w celu zapobiegania udarom mózgu i zgorzycy systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (MPN) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZZP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZZP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia stosowanie pacjentom innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwzakrzepowej, gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żyłowy lub tętniczy kaniulę, lub heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po połączeniu podania enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i apiksabanu (dawka pojedyncza 5 mg) obserwowano efekt addytywny w zakresie aktywności anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wykazywało wyraźnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego zwiększenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z zastosowaniem leków przeciwagregacyjnych bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektami apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Pomimo tego, u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwagregacyjnych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Istnieje ograniczone doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptorów GPIIb/IIIa, dipyrydamolem, dekstranem lub sulfineprazolem) lub lekami trombolytycznymi. Ponieważ te środki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki współistniejące.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie wykazywało klinicznie wyraźnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po kolejnym przyjmowaniu obu leków jednocześnie średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15% i 18% odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro z udziałem apiksabanu wykazały brak hamującego wpływu tego leku na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego wpływu hamującego na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających stężenia szczytowe leku w osoczu krwi pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu współistniejących leków, których metabolizm odbywa się przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w znaczący sposób aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie prowadził do istotnych zmian farmakokinetyki derywotoksyny, naproksenu ani atenololu.

Derywotoksyna. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derywotoksyny, która jest substratem P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax derywotoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów związanego z P-gp.

Naproksen. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany.

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejsza poziomy ekspozycji na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyko krwawienia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie w stanach towarzyszących zwiększonemu ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apiksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), może zostać zastosowana metoda ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Istnieje lek neutralizujący działanie inhibitora czynnika Xa.

Instrukcję dla pacjenta dotyczącego stosowania leku Eliquis można znaleźć pod adresem www.pfizer.ua/node/2196.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci równolegle otrzymują leczenie SSZIZ lub IZSSN lub NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy.

Po zabiegu chirurgicznym nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy starannie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem leczenia łączonego z apiksabanem.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększyło ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8% rocznie do 3,4% rocznie, a ryzyko związane z warfaryną wzrosło z 2,7% rocznie do 4,6% rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub poddanych PCI z zaplanowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwkrzepliwym (apiksaban lub antagonistą witaminy K (AVK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów otrzymujących apiksaban zwiększyło ryzyko krwawienia masowego lub nie masowego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) o 16,4–33,1% rocznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem, po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, z wieloma współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka ciężkich krwawień według klasyfikacji ISTH – 5,13% rocznie w porównaniu do grupy placebo, w której ryzyko to wynosiło 2,04% rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego.

Doświadczenie zastosowania leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. Dlatego stosowanie apiksabanu nie jest zalecane w tym przypadku.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z historią zakrzepicy, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I), leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio może wiązać się ze zwiększoną częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia będą niewielkie, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli nie można odłożyć operacji lub procedury inwazyjnej, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Należy jak najszybciej wznowić leczenie apiksabanem po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapewniające hemostazę (w przypadku kardiowersji patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia apiksabanem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Chwilowe przerwanie leczenia lekiem.

Przerwanie leczenia lekami przeciwkrzepliwymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedury inwazyjnej zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a w przypadkach, gdy leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Pacjenci z PTE i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Apiksabanu nie zaleca się stosować jako alternatywy dla heparyny nierytrowej u pacjentów z zakrzepicą tętnicy płucnej i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą mieć wysokie ryzyko wystąpienia zarówno zakrzepicy żylnej, jak i krwawienia. Gdy rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZTG lub PTE u pacjentów z nowotworem, należy starannie ocenić korzyści i ryzyko (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu we krwi jest podwyższone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania żylnej tromboembolii (ŻTE) podczas planowanej operacji endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego (ŻTEk), w leczeniu ZTG, PTE oraz zapobieganiu nawrotom ZTG i PTE (ŻTEk) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

W celu zapobiegania udarowi i zatorowi systemowemu u pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków (NMP), u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub stężenie kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego z zastosowania apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializę, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia.

Masa ciała.

Obniżona masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi stężeniami enzymów wątrobowych (alaninotransaminaza/ asparginianotransaminaza (ALT/AST) przekraczające górny limit normy więcej niż 2 razy) lub z bilirubiną ogólną wyższą niż górny limit normy o 1,5 lub więcej razy nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp).

Nie zaleca się przepisywania apiksabanu pacjentom otrzymującym systemowe leczenie silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) lub nawet więcej w obecności dodatkowych czynników mogących zwiększyć ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i silnych leków indukujących CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital lub preparaty z wierzbionu) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu i silnych induktorów CYP3A4 i P-gp zmniejszyło skuteczność antykoagulanta i zwiększyło ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów równolegle otrzymujących leczenie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp zaleca się poniższe zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu udarowi i zatorowi systemowemu u pacjentów z NMP oraz w zapobieganiu nawrotom ZTG i PTE;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZTG i PTE, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Wskazania laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT)) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami z powodu mechanizmu działania apiksabanu. Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są nieznaczne i wysoce zmienne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Eliquis zawiera laktozę. Nie należy podawać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem zaburzonego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odrzeceniu leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano bezpośrednio apiksaban, nie wykazały wpływu tego leku na płodność.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Eliquis nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek stosuje się doustnie. Eliquis należy przyjmować, popijając wodą, niezależnie od posiłku.

Dla pacjentów, którzy nie mogą przełknąć całych tabletek, tabletki leku Eliquis można rozdrobnić i zawiesić w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie lub w soku jabłkowym, a także można zmieszać z puree jabłkowym; następnie lek należy natychmiast podać doustnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Eliquis można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5% roztworze glukozy w wodzie i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabletki leku Eliquis po rozdrobnieniu są stabilne w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego.

Zalecana dawka leku Eliquis wynosi 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Obniżenie dawki.

Dla pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Eliquis wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Leczenie należy prowadzić przez długi czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP.

Zalecana dawka leku Eliquis w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP) wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie przez pierwsze 7 dni. Następnie lek stosuje się w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwała długość leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinna uwzględniać czynniki ryzyka o charakterze przejściowym (np. niedawno wykonane zabiegi chirurgiczne, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Eliquis w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie. Jeśli pacjent wymaga zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTP, dawkę 2,5 mg dwa razy dziennie należy rozpoczynać po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Eliquis w dawce 5 mg dwa razy dziennie lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwzakrzepowym, zgodnie z tabelą 10 (patrz także „Farmakodynamika”).

Tabela 10

Zalecenia dotyczące dawkowania (VTEl)

Czas trwania ogólnego leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z terapii oraz ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Pominięcie dawki.

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć Eliquis i kontynuować leczenie w zwykłym trybie dwukrotnie dziennie.

Zamiana leków.

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi dożylne na leczenie apyksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eliquis.

Podczas przejścia pacjentów z terapii antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eliquis należy przerwać stosowanie weryfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Eliquis, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki wyniosą < 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Eliquis na leczenie antagonistami witaminy K.

Podczas przejścia pacjentów z leczenia lekiem Eliquis na leczenie antagonistą witaminy K należy kontynuować przyjmowanie Eliquis co najmniej przez 2 dni po zastosowaniu antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apyksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem kolejnej dawki Eliquis należy określić międzynarodowy znormalizowany stosunek. Leczenie połączone Eliquis i antagonistą witaminy K należy kontynuować, aż międzynarodowy znormalizowany stosunek osiągnie poziom ≥ 2,0.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Migotanie przedsionków bez zastawkowego: dostosowanie dawki nie jest wymagane, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek.

W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek istnieją następujące zalecenia:

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (WTEl) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w zapobieganiu udarowi mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego (MPBZ) i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami, jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apyksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) istnieją następujące zalecenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”):

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (WTEl) apyksaban należy stosować ostrożnie;
• w zapobieganiu udarowi mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego (MPBZ) należy stosować niższą dawkę apyksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie.

Brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu apyksabanu u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apyksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi krzepliwości krwi i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiny ogólnej (przekroczenie GLN 1,5-krotnie lub więcej) nie dopuszczano do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego Eliquis należy stosować ostrożnie u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apyksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Migotanie przedsionków bez zastawkowego: dostosowanie dawki nie jest wymagane, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji katetrowej.

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apyksabanu podczas ablacji katetrowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kardioewersja (migotanie przedsionków bez zastawkowego).

Leczenie apyksabanem można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów z MPBZ, którzy mogą wymagać kardioewersji.

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antykoagulantów, należy wykluczyć obecność skrzepu w lewym przedsionku za pomocą metod wizualizacji (np. echokardiografia przez przełykową (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardioewersją zgodnie z ustalonymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentów rozpoczynających leczenie apyksabanem należy leczyć dawką 5 mg leku dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardioewersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apyksabanu dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardioewersja, przed przyjęciem 5 dawek apyksabanu należy podać dawkę załadunkową 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg dwa razy dziennie. Dawkę należy zmniejszyć do dawki załadunkowej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę załadunkową należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardioewersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

U wszystkich pacjentów poddawanych procedurze kardioewersji należy potwierdzić, że pacjent przyjmował apyksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy podejmować zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi stosowania antykoagulantów u pacjentów poddawanych procedurze kardioewersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowego (MPBZ) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub interwencją wieńcową przezskórna (IWP)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apyksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z MPBZ, w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentom z OZW i/lub tym, którzy zostali poddani IWP po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Eliquis u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne dane dotyczące zapobiegania zatorowości opisano w sekcji „Farmakodynamika”, jednak zaleceń dotyczących dawkowania nie podano.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apyksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie źródła krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. przeprowadzenie hemostazy chirurgicznej, przetaczania świeżo mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apyksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg dwa razy dziennie przez 7 dni lub 50 mg raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych reakcji.

U zdrowych osób stosowanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apyksabanu prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apyksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax leku. Stosowanie węgla aktywnego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apyksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwylęgu apyksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do 5,3 i 4,9 godziny, odpowiednio. W związku z tym stosowanie węgla aktywnego może być pomocne w leczeniu przedawkowania apyksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W celu neutralizacji w razie potrzeby antykoagulacji z powodu krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Można również rozważyć podanie stężonych czynników protrombinowych lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych apyksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągnęła wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji stężonego czynnika 4 protrombinowego. Jednak brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu stężonego czynnika 4 protrombinowego do eliminacji krwawienia u osób przyjmujących apyksaban. Doświadczenie w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apyksaban jest obecnie ograniczone. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa i doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z lekarzem hematologiem.

Po jednorazowym podaniu 5 mg apyksabanu doustnie, hemodializa obniżała AUC apyksabanu o 14% u osób z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne jest, że hemodializa będzie skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apyksabanu.

Reakcje niepożądane

Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w czterech badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 15 000 pacjentów: ponad 11 000 pacjentów w badaniach nad NFZ oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach nad leczeniem VTE (VTEl); średnia całkowita długość stosowania wynosiła odpowiednio 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądanymi reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematomy (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawiono w tabeli 11).

W badaniach NFZ ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 24,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z aspiryną. W badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną częstość znaczących krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy) (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów leczonych apiksabaniem wynosiła 0,76%/rok. Częstość znaczących krwawień śródocznych według klasyfikacji ISTH u pacjentów leczonych apiksabaniem wynosiła 0,18% rocznie.

W badaniach VTEl ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 15,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W tabeli 11 przedstawiono reakcje niepożądane według klas układów narządów i częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji) dla NFZ i VTEl odpowiednio.

Tabela 11

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ZT) przypadki uogólnionego świądu nie wystąpiły.

† Termin „krwawienie do mózgu” obejmuje wszystkie krwawienia wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe (np. udar mózgu spowodowany krwotoką, krwawienia do prącia, móżdżku, komorach mózgu lub podpajęczynówkowe).

Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub wyraźnego z dowolnych tkanek lub narządów, co może prowadzić do anemii popokrwotocznej. Objawy oraz ich nasilenie będą zależeć od lokalizacji, stopnia i trwania krwawienia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Prosimy personel medyczny o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie. Tabletki 5 mg, po 10 tabletek w blistrze. Po 3, po 6 lub po 10 blisterów w opakowaniu kartonowym. Tabletki 5 mg, po 14 tabletek w blistrze. Po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dostępności. Na receptę.

Producent.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Localita Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Włochy / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

lub ٭

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Niemcy / Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

lub ٭

Producent.

Swords Laboratories Unlimited Company / Swords Laboratories Unlimited Company.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Irlandia / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

lub ٭

Producent.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Little Connell, Newbridge, Irlandia / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ W instrukcji, która zostanie dołączona do opakowania kartonowego, podany będzie tylko jeden producent (ten, który był zaangażowany w wyprodukowanie danej serii).