Эликвис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЛИКВИС (ELIQUIS®)

Состав:

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ІІ Pink (гипромеллоза 15 сР; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «894» с одной стороны и «5» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального применения. Для антикоагулянтного действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также угнетает активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, однако косвенно подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Благодаря ингибированию фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антикоагулянтного действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при применении в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (ингибирование фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает такие показатели, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения показателей свёртывания крови при применении в терапевтических дозах незначительны и чрезвычайно вариабельны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При анализе образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении ингибирования фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов различались. Клинические данные имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении ингибирования фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближённый к линейному характер, и максимальная активность в отношении ингибирования фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении ингибирования фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Xa активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные данные свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении ингибирования фактора Ха

Дозировка	Апиксабан Cmax (нг/мл)	Апиксабан Cmin (нг/мл)	Максимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МО/мл)	Минимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МО/мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентиль]
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
2,5 мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО)
2,5 мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве), может использоваться калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 – в группу лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы»), либо варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0 – 3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,1 год, средний индекс CHADS2 – 2,1. В анамнезе у 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 2

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

Показатель	Апиксабан N=9120 n (%/год)	Варфарин N=9081 n (%/год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	Значение р
Инсульт или системная эмболия	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ишемический или неуточненный инсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморрагический инсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системная эмболия	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени, в течение которого МНО находилось в пределах 2,0–3,0 при применении препарата в терапевтическом интервале, составляла 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля по отношению к среднему значению отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки — тяжелого кровотечения и общей смертности — оценивались с использованием предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля совокупной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек — тяжелого кровотечения и общей смертности — также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей смертности уменьшались.

Таблица 3

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Показатель	Апиксабан N = 9088 n (%/год)	Варфарин N = 9052 n (%/год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	Значение р
Конечные точки кровотечения
Тяжелые*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Смертельные	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутричерепные	52 (0,33)	122 (0,80)
Тяжелые + КВНК†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Все случаи	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Другие конечные точки
Общая смертность	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Инфаркт миокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимые незначительные кровотечения.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабана и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и из прямой кишки) составляла 0,76% в год при применении апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применение лечения антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг дважды в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Дозу определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 лет, средний индекс CHADS2 — 2,0. 13,6% пациентов ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случаях необходимости немедленной коррекции дозы (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабана и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 4

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Показатель	Апиксабан N = 2807 n (%/год)	Ацетилсалици-ловая кислота N = 2791 n (%/год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	Значение р
Инсульт или системная эмболия*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ишемический или неуточненный инсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморрагический инсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системная эмболия	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть вследствие заболевания сосудов*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Инфаркт миокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть вследствие заболевания сосудов	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Общая смертность†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

Исследование AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2 на 2 — включило 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или проведено ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базисную терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначаемую в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 дней после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали пониженную дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг один раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ДВТ) (МНО 2–3) составила 56 %, при этом 32 % имели время ниже ДВТ и 12 % — выше ДВТ.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — большая или клинически значимая небольшая кровоточивость по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка — большая или клинически значимая небольшая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58; 0,82, двустороннее р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ДВТ показал, что наивысшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ДВТ. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе с наивысшим квартилем ДВТ. При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — массивная или немассивная клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58; 2,23, двустороннее р < 0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большая или клинически значимая небольшая кровоточивость наблюдалась у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большая или клинически значимая небольшая кровоточивость наблюдалась у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — смерть или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — смерть или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг два раза в день (или по 2,5 мг два раза в день у отдельных пациентов*) или не менее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если необходимо было провести кардиоверсию ранее (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00; 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов.

Смерть от всех причин наблюдалась у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных небольших кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К.

Проведённое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг два раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное отношение) ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные события ВТЕ.

У пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент времени нахождения в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2,0–3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЕ или летальных исходов, связанных с ВТЕ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЕ.

Эффективность апиксабана в начальном курсе лечения ВТЕ была сопоставимой для пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности была кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % доверительный интервал (0,17; 0,55), величина P < 0,0001] (см. таблицу 5).

Таблица 5

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Показатель	Апиксабан N=2676 n (%)	Эноксапарин / варфарин N=2689 n (%)	Относительный риск (95% ДИ)
Значительная	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значительная + КНВК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначительная	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Все виды	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Установленная значительная кровоточивость и кровотечения КВНК (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированная по системе ISTH значительная желудочно-кишечная кровоточивость имела место у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг два раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки перорально или в группу плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6–12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7%) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи ВТЕ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — симптоматическая рецидивирующая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого причины (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Показатель	Апиксабан	Апиксабан	Плацебо	Относительный риск (95% ДИ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=813)	(N=829)	Апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	Апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
	n (%)
Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по любой причине	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
ТГВ*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЭЛА *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальный исход по любой причине	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ† без летального исхода	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
PE† без летального исхода	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования наблюдалось сначала событие ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только событие ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических различий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированная по системе ISTH значительная желудочно-кишечная кровоточивость наблюдалась у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и была отмечена у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего плацебо.

Применение в педиатрической практике

В настоящее время нет утвержденных педиатрических показаний (см. раздел «Дети»).

Профилактика ВТЭ у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой (ОЛЛ, ЛЛ)

В исследовании PREVAPIX-ALL 512 пациентов в возрасте ≥ 1 до < 18 лет, у которых недавно был диагностирован ОЛЛ или ЛЛ и которые получали индукционную химиотерапию, включая аспарагиназу, вводимую через венозный катетер, были рандомизированы в соотношении 1:1 для проведения открытой тромбопрофилактики с апиксабаном или применения стандартной терапии (без системической антикоагуляции). Апиксабан применяли в режиме фиксированной дозы, зависящей от массы тела пациента и разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых, получавших 2,5 мг препарата дважды в сутки (см. таблицу 8). Апиксабан применяли в лекарственной форме таблеток 2,5 мг и 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции в группе апиксабана составила 25 дней.

Таблица 8

Дозировка апиксабана в исследовании PREVAPIX-ALL

Масса тела	Режим дозирования
от 6 до 10,5 кг	0,5 мг дважды в сутки
10,5 до 18 кг	1 мг дважды в сутки
18 до 25 кг	1,5 мг дважды в сутки
25 до 35 кг	2 мг дважды в сутки
≥ 35 кг	2,5 мг дважды в сутки

Первичной конечной точкой эффективности была совокупность подтверждённых случаев симптоматического и бессимптомного нелетального тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, тромбоза церебрального венозного синуса и смерти, связанной с венозной тромбоэмболией. Частота первичной конечной точки эффективности составила 31 (12,1 %) в группе апиксабана против 45 (17,6 %) в группе стандартного лечения. Относительное снижение риска статистически значимым не было.

Конечные точки безопасности оценивались в соответствии с критериями ISTH (Международное общество по изучению проблем тромбоза и гемостаза). Основная конечная точка безопасности — массивное кровотечение — возникло у 0,8 % пациентов в обеих группах лечения. Клинически значимое незначительное кровотечение (КЗНК) возникло у 11 пациентов (4,3 %) в группе апиксабана и у 3 пациентов (1,2 %) в группе стандартного лечения. Наиболее распространёнными КЗНК, обусловившими различия в лечении, были носовые кровотечения лёгкой и умеренной степени интенсивности. Незначительные кровотечения возникли у 37 пациентов в группе апиксабана (14,5 %) и у 20 пациентов (7,8 %) в группе стандартного лечения.

Профилактика тромбоэмболии (ТЭ) у детей с врождёнными или приобретёнными пороками сердца

SAXOPHONE — это рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование 2:1 с участием пациентов в возрасте от 28 дней до 18 лет с врождёнными или приобретёнными пороками сердца, которым требовалось применение антикоагулянтов. Пациенты получали апиксабан или стандартную тромбопрофилактику с использованием антагониста витамина К или низкомолекулярного гепарина. Апиксабан применялся в режиме фиксированной дозы, зависящей от массы тела пациента, разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых, получавших дозу 5 мг препарата дважды в сутки (см. таблицу 9). Апиксабан применялся в виде таблеток 5 мг, 0,5 мг или раствора для приёма внутрь 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции в группе апиксабана составила 331 день.

Таблица 9

Дозировка апиксабана в исследовании SAXOPHONE

Масса тела	Режим дозирования
от 6 до 9 кг	1 мг дважды в сутки
от 9 до 12 кг	1,5 мг дважды в сутки
от 12 до 18 кг	2 мг дважды в сутки
от 18 до 25 кг	3 мг дважды в сутки
от 25 до < 35 кг	4 мг дважды в сутки
≥ 35 кг	5 мг дважды в сутки

Первичная конечная точка безопасности — совокупность кровотечений, определённых ISTH как серьёзные и КВНК, возникла у 1 (0,8 %) из 126 пациентов в группе апиксабана и у 3 (4,8 %) из 62 пациентов в группе стандартной терапии. Вторичные конечные точки безопасности: подтверждённое массивное кровотечение, КВНК и все случаи кровотечений — имели схожую частоту в обеих группах лечения. Вторичная конечная точка безопасности — прекращение приёма препарата из-за побочной реакции, непереносимости или кровотечения — была зарегистрирована у 7 (5,6 %) пациентов в группе апиксабана и у 1 (1,6 %) пациента в группе стандартной терапии. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не было случаев тромбоэмболии. В ни одной из групп лечения не было летальных исходов.

Это исследование было спроектировано ретроспективно для описания эффективности и безопасности из-за ожидаемо низкой частоты ТЭ и кровотечений в данной популяции. Из-за наблюдаемо низкой частоты возникновения ТЭ в этом исследовании не удалось окончательно оценить соотношение польза-риск.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения препарата Эликвис для лечения венозной тромбоэмболии с участием пациентов одной или нескольких подгрупп детского возраста (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C_max) достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём пищи не влияет на AUC или C_max апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без неё.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателим экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между участниками в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального приёма 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приёма 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C_max и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с приёмом 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельчённой таблетки апиксабана 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была схожа с экспозицией, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у человека составляет приблизительно 87 %. Объём распределения (V_s) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой дозы апиксабана выводится в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводится с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения составляет приблизительно 12 часов.

Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинолового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков P-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 %, без изменений C_max.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было установлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.

При применении однократной дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36 % по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

В исследовании, в котором 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивались с 16 здоровыми добровольцами контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а при массе тела ниже 50 кг наблюдалось увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность подавления фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивалась после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения (например, наличие или недавно перенесённая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно проведённые операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, не являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут менее выраженно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в день), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних уровней AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами.

Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с увеличением риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по анти-Ха активности.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Показатели свёртывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовали эффектам апиксабана при монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свёртывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена по ингибированию агрегации тромбоцитов, обусловленный влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечи. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженная фармакодинамическая реакция на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные препараты обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. При последующем одновременном приёме двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с монотерапией. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Следовательно, считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не оказывает существенного ингибирующего влияния на активность P-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов, опосредованный P-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве), может быть использован количественный метод определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Памятку пациента при применении препарата Эликвис можно найти по ссылке www.pfizer.ua/node/2196.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свёртывание крови.

В связи с повышением риска кровотечения одновременное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение апиксабана одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИЗОЗСН, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск развития серьёзного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1%) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ГКС и/или подлежащие ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный приём АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4–33,1% в год (см. раздел «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов высокой группы риска, перенесших острый коронарный синдром без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска серьёзных кровотечений по классификации ISTH — 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты со искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трём факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск кровотечения является неприемлемым.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объёму, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие предосторожности с учётом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск развития кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случаях, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить приём препарата.

Пациенты, страдающие от ТЭЛА, и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, которым требуется тромболизис или лёгочная эмболэктомия.

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающим от тромбоэмболии лёгочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику, или пациентам, которым может быть проведён тромболизис или лёгочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечения. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических больных, следует тщательно оценить преимущества и риски (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕп) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), у которых имеются тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой следует применять с осторожностью у пожилых пациентов из-за повышенного риска кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (< 60 кг) может повысить риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспарагинаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 раза и более, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азолные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжёлое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются следующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свёртывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожидаемым вследствие механизма действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах.

Эликвис содержит лактозу. Этот лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана во время беременности.

Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребёнка и преимущества лечения для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эликвис не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Эликвис следует принимать, запивая водой, во время еды или независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в воде, 5%-м водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу же применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5%-го водного раствора глюкозы и сразу же ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5%-м водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре в течение 4 часов.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 5 мг перорально два раза в сутки.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием как минимум двух из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки.

Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, краткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать временные факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом Эликвис в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 10 (см. также «Фармакодинамика»).

Таблица 10

Рекомендации по дозировке (ВТЕл)

Показания	Схема применения	Максимальная суточная доза
Лечение ТГВ или ТЭЛА	10 мг дважды в сутки в течение первых 7 дней	20 мг
	с последующим применением дозы 5 мг дважды в сутки	10 мг
Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения 6-месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА	2,5 мг дважды в сутки	5 мг

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приёма дозы.

Если приём препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Эликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приёма следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом Эликвис.

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом Эликвис следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Эликвис, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Перевод с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистами витамина К.

Переводя пациентов с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать приём Эликвиса по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приёма апиксабана и антагониста витамина К перед приёмом следующей дозы Эликвиса определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение Эликвисом и антагонистом витамина К продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Child–Pugh); таким пациентам не требуется коррекция дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий).

Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать у пациентов с НФП, которым может потребоваться кардиоверсия.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дней (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приёмом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования необходимо снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать по меньшей мере за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антиагрегантами — пациентам с ОКС и/или тем, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные по профилактике тромбоэмболии описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозировкам не предоставляются.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, проведение хирургического гемостаза, переливание свежезамороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных реакций.

У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часов соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительной кровотечении необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально, гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 11).

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24,3% в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по тромбозу и гемостазу) (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутренних глазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 % в год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3% в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 11 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации) для НФП и ВТЭл соответственно.

Таблица 11

Нежелательные реакции	НФП с одним или несколькими факторами риска	ВТЕл
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	Часто	Часто
Тромбоцитопения	Нечасто	Часто
Расстройства иммунной системы
Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Нечасто*
Ангионевротический отек	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны нервной системы
Кровоизлияние в мозг	Нечасто	Редко
Расстройства со стороны органов зрения
Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальные кровоизлияния)	Часто	Нечасто
Расстройства со стороны сосудистой системы
Кровотечение, гематома	Часто	Часто
Гипотензия (в том числе гипотензия во время проведения процедур)	Часто	Нечасто
Внутрибрюшное кровотечение	Нечасто	Неизвестно
Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения
Кровотечение из носа	Часто	Часто
Кровохарканье	Нечасто	Нечасто
Кровотечения из дыхательных путей	Редко	Редко
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Часто	Часто
Желудочно-кишечное кровотечение	Часто	Часто
Геморроидальные кровотечения	Нечасто	Нечасто
Кровотечения во рту	Нечасто	Часто
Гематохезия	Нечасто	Нечасто
Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен	Часто	Часто
Кровотечение в ретроперитонеальное пространство	Редко	Неизвестно
Расстройства со стороны печеночной и билиарной системы
Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови	Нечасто	Нечасто
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы	Часто	Часто
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	Нечасто	Часто
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь на коже	Нечасто	Часто
Алопеция	Нечасто	Нечасто
Многоформная эритема	Очень редко	Неизвестно
Кожный васкулит	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Кровоизлияние в мышцы	Редко	Нечасто
Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы
Гематурия	Часто	Часто
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта	Нечасто	Часто
Общие расстройства
Кровотечение в месте введения препарата	Нечасто	Нечасто
Лабораторные исследования
Положительный результат теста на скрытую кровь	Нечасто	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения процедур
Синяки	Часто	Часто
Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), операционное кровотечение	Нечасто	Нечасто
Травматическое кровотечение	Нечасто	Нечасто

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьировать в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка. Таблетки по 5 мг, по 10 таблеток в блистере. По 3, по 6 или по 10 блистеров в картонной пачке. Таблетки по 5 мг, по 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Каталент Анагни С.р.л. / Catalent Anagni S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалита Фонтана дель Керасо СНЦ, Страда Провинсіале Казіліна, 41, Анагни (ФР), 03012, Италия / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

или ٭

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /
Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

или ٭

Производитель.

Сордз Лабораториз Анлимитед Компани /
Swords Laboratories Unlimited Company.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бланчардстаун Корпорейт Парк 2 Плаза 254, Дублин 15, D15 T867, Ирландия /
Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

или ٭

Производитель.

Пфайзер Ирландия Фармацевтикалз /
Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Литтл Коннелл, Ньюбридж, Ирландия /
Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ В инструкции, которая будет вложена в картонную упаковку, будет указан только один производитель (тот, который участвовал в выпуске серии).