Eliquis

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ELIQUIS (ELIQUIS®)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg de apixabán;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio, Opadry® II Pink (hipromelosa 15 cP; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas rosadas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «894» en un lado y «5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El apixabán es un potente inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. Para su efecto antitrombótico, no requiere antitrombina III. El apixabán inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también inhibe la actividad de la protrombinasa. El apixabán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe de forma indirecta el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la formación de trombina y la formación del trombo. Los estudios preclínicos del apixabán en animales demostraron la eficacia del efecto antitrombótico del fármaco en la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraban los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica del apixabán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, el apixabán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la razón normalizada internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en los parámetros de coagulación sanguínea tras la administración en dosis terapéuticas son mínimos y extremadamente variables, y no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixabán. En los ensayos de generación de trombina, el apixabán redujo el potencial trombínico endógeno, un indicador cuantitativo de la formación de trombina en plasma sanguíneo humano.

El apixabán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, lo cual se confirma mediante la reducción de la actividad enzimática del factor Xa evaluada mediante distintos kits comerciales para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos varían según el kit utilizado. Los datos clínicos están disponibles únicamente para el análisis cromogénico Rotachrom® heparin (resultados mostrados más abajo). La actividad frente a la inhibición del factor Xa está relacionada con la concentración plasmática de apixabán. Esta relación presenta un carácter aproximadamente lineal, y la actividad máxima frente a la inhibición del factor Xa se observa al alcanzarse las concentraciones plasmáticas máximas de apixabán. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad frente a la inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis del fármaco.

La Tabla 1 (véase más abajo) muestra la concentración en equilibrio prevista y la actividad anti-Xa para cada indicación. En pacientes con fibrilación auricular tratados con apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados obtenidos indican fluctuaciones inferiores a 1,7 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixabán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observaron fluctuaciones inferiores a 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Tabla 1

Concentración en equilibrio prevista de apixabán y actividad frente a la inhibición del factor Xa

* La dosificación para la población se ajustó teniendo en cuenta 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis y procedimiento quirúrgico de urgencia), se puede utilizar un método de calibración para la determinación cuantitativa de la actividad inhibitoria del factor Xa mediante Rotachrom®.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular.

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixibán en comparación con warfarina y AVERROES: apixibán en comparación con ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixibán. El programa se diseñó con el fin de demostrar la eficacia y seguridad del apixibán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixibán 5 mg 2 veces al día (o en algunos pacientes (4,7 %) 2,5 mg 2 veces al día, véase la sección «Posología y forma de administración») o warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses. La edad media de los participantes fue de 69,1 años, el índice CHADS2 medio fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixibán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica (véase la tabla 2) en comparación con el uso de warfarina.

Tabla 2

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular que participaron en el estudio ARISTOTLE

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo durante el cual la RNI se mantuvo en el rango de 2,0–3,0 con el fármaco en el intervalo terapéutico fue del 66 %.

Apixabán mostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio dentro del rango terapéutico. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa para apixabán y warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38, 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se analizaron mediante una estrategia previamente especificada de prueba de hipótesis jerárquica para controlar el error global de tipo I en el estudio. Para los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la Tabla 3). Cuando el control de la RNI fue más estricto, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuyeron.

Tabla 3

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

*Hemorragia mayor, definida según los criterios del Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

† Hemorragias menores clínicamente relevantes.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población general del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal superior, inferior y del recto) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Los índices de frecuencia de hemorragias mayores en los subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados obtenidos en la población general.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no se les podía administrar tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados a recibir tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) 2,5 mg dos veces al día (ver sección «Modo de administración y dosis»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice medio CHADS2 fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes habían sufrido previamente un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio.

Las razones más comunes por las que no era posible el tratamiento con antagonistas de la vitamina K incluían: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar los niveles necesarios de la relación internacional normalizada en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no tratar con antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de garantizar el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones para el uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o dificultad prevista para comunicarse con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, combinada con un perfil de seguridad favorable del fármaco.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico.

En este estudio, el tratamiento con apixabán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolia sistémica, en comparación con el uso de ácido acetilsalicílico (ver tabla 4).

Tabla 4

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio AVERROES

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrado mayor entre el uso de apixabán y el ácido acetilsalicílico.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

El estudio AUGUSTUS fue un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, con diseño factorial 2x2, en el que se incluyeron 4614 pacientes con FANV que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento básico con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de los 14 días posteriores al SCA y/o ICP para recibir apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para dosis reducida; el 4,2 % recibió dosis más baja) o un antagonista de la vitamina K (AVK) junto con ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. En los pacientes aleatorizados para recibir AVK, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del rango y un 12 % por encima del rango.

El objetivo principal del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor según los criterios del ISTH. En el grupo de comparación entre apixabán y AVK, el punto final primario —sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor según criterios ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente (RR = 0,69; IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). Un análisis adicional para AVK utilizando subgrupos de TTR mostró que la frecuencia más alta de sangrado se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de sangrado fue similar al comparar apixabán con AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR. Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante según criterios ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88; IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes que recibieron tratamiento con apixabán, el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con AVK, el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio mediante puntos finales combinados.

Al comparar apixabán con AVK, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado de muerte o rehospitalización se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto, multicéntrico, en el que participaron 1500 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que no habían recibido anticoagulación o que la habían recibido durante menos de 48 horas y en quienes se planeaba realizar cardioversión.

La aleatorización de los pacientes se realizó en una proporción 1:1 en grupos que recibieron apixabán o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para prevenir eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixabán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en algunos pacientes*) o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en algunos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (*ver sección «Posología y forma de administración»).

En el grupo de tratamiento con apixabán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 pacientes recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixabán (n = 753) no se observaron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747, RR 0,00; IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

Se observaron muertes por cualquier causa en 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de apixabán y en 1 paciente (0,13 %) en el grupo de heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de sangrado mayor y sangrado clínicamente relevante no mayor se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de apixabán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de heparina y/o antagonistas de la vitamina K.

Un estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento de la TVP, tratamiento del TEP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixabán frente a enoxaparina/varfaina; AMPLIFY-EXT: apixabán frente a placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento de la TVP y/o TEP (AMPLIFY) y su utilidad extendida en la prevención de recurrencias de TVP y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento anticoagulante (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, en grupos paralelos, realizados en pacientes con TVP proximal sintomática o TEP sintomática. Todos los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados a: grupo de tratamiento con apixabán, 10 mg por vía oral dos veces al día durante 7 días, seguido de 5 mg por vía oral dos veces al día durante 6 meses; grupo de tratamiento con enoxaparina, 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un INR ≥ 2) y grupo de tratamiento con varfarina (rango objetivo de INR 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos de TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de varfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico del INR (2,0-3,0) fue del 60,9 %. El apixabán mostró una reducción en la frecuencia de recurrencia de TEV sintomática o muerte relacionada con TEV, independientemente de los valores del tiempo medio dentro del rango terapéutico del INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos entre apixabán y enoxaparina/varfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

Este estudio demostró que el apixabán no es inferior a la enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario combinado de recurrencia de TEV sintomática clasificada (TVP o TEP sin consecuencias fatales) o muerte relacionada con TEV.

La eficacia del apixabán durante el tratamiento inicial de TEV fue comparable en pacientes que lo recibieron por TEP [riesgo relativo 0,9; IC 95 % (0,5; 1,6)] y por TVP [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5; 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en TVP y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue el sangrado. En este estudio, el apixabán mostró ventajas estadísticamente significativas frente a enoxaparina/varfarina en el punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31; IC 95 % (0,17; 0,55); p < 0,0001] (ver tabla 5).

Tabla 5

Resultados del análisis de sangrado en el estudio AMPLIFY

La hemorragia mayor y la hemorragia CVCN (hemorragia clínicamente relevante no mayor) en cualquier localización anatómica, generalmente, fueron menores en el grupo de apixabán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacenafina. La hemorragia gastrointestinal mayor clasificada según el sistema ISTH ocurrió en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixabán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacenafina.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día por vía oral o tratamiento con placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes de 6 a 12 meses. De ellos, 836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de ser incluidos en el estudio AMPLIFY-EXT.

La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaban episodios de ETV no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixabán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con el placebo respecto al criterio de valoración primario de ETV recidivante sintomática (TVP o ETE no mortal) o muerte por cualquier causa (ver tabla 6).

Tabla 6

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

¥ valor de p <0,0001.

* Para pacientes en los que se observó más de un evento componente del punto final compuesto, en el informe se registró únicamente el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero un evento de TVP y posteriormente una ETE, en el informe se registró únicamente el evento de TVP).

† En individuos individuales pudo ocurrir más de un evento, y estos pudieron estar incluidos en ambas clasificaciones.

La eficacia de apixabán en la prevención de la recurrencia de EVT se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluidos aquellos clasificados según características como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrados mayores con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticamente significativas frente al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de sangrados mayores, sangrados clínicamente relevantes no mayores, sangrados intracraneales o todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día y placebo.

El sangrado gastrointestinal clasificado como mayor según la definición ISTH se observó en 1 (0,1 %) paciente que recibió apixabán 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibió apixabán 2,5 mg dos veces al día y se notificó en 1 (0,1 %) paciente que recibió placebo.

Uso en pacientes pediátricos

Actualmente no existen indicaciones pediátricas aprobadas (ver sección «Población pediátrica»).

Prevención de EVT en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico (LLA, LL)

En el estudio PREVAPIX-ALL, 512 pacientes de edad ≥ 1 a < 18 años, con diagnóstico reciente de LLA o LL y que recibían quimioterapia de inducción, incluyendo asparaginasa administrada a través de un catéter venoso, fueron aleatorizados en relación 1:1 para recibir tromboprofilaxis abierta con apixabán o tratamiento estándar (sin anticoagulación sistémica). Apixabán se administró en un régimen de dosis fija, basado en el peso corporal del paciente, diseñado para alcanzar exposiciones comparables a las observadas en adultos que reciben 2,5 mg del fármaco dos veces al día (ver tabla 8). Apixabán se administró en forma farmacéutica de tabletas de 2,5 mg y 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición en el grupo de apixabán fue de 25 días.

Tabla 8

Dosificación de apixabán en el estudio PREVAPIX-ALL

El punto final primario de eficacia fue la combinación de casos confirmados de trombosis venosa profunda sintomática y asintomática, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral y muerte relacionada con tromboembolismo venoso. La frecuencia del punto final primario de eficacia fue del 31 (12,1 %) en el grupo de apixabán frente al 45 (17,6 %) en el grupo de tratamiento estándar. La reducción relativa del riesgo no alcanzó significación estadística.

Los puntos finales de seguridad se evaluaron según los criterios del ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia). La principal complicación de seguridad, hemorragia mayor, ocurrió en el 0,8 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento. La hemorragia clínicamente relevante no mayor (HRNM) ocurrió en 11 pacientes (4,3 %) en el grupo de apixabán y en 3 pacientes (1,2 %) en el grupo de tratamiento estándar. Las HRNM más frecuentes que influyeron en la diferencia entre tratamientos fueron epistaxis de intensidad leve a moderada. Las hemorragias menores ocurrieron en 37 pacientes en el grupo de apixabán (14,5 %) y en 20 pacientes (7,8 %) en el grupo de tratamiento estándar.

Prevención del tromboembolismo (TE) en niños con cardiopatías congénitas o adquiridas

SAXOPHONE es un estudio comparativo, aleatorizado, abierto, multicéntrico, con asignación 2:1, que incluyó pacientes de entre 28 días y 18 años de edad con cardiopatías congénitas o adquiridas que requirieron tratamiento anticoagulante. Los pacientes recibieron apixabán o la tromboprofilaxis estándar con un antagonista de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular. El apixabán se administró en un régimen de dosis fija, basado en el peso corporal del paciente y diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 5 mg del medicamento dos veces al día (ver tabla 9). El apixabán se administró en forma de tabletas de 5 mg, 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición en el grupo de apixabán fue de 331 días.

Tabla 9

Dosificación de apixabán en el estudio SAXOPHONE

El punto final primario de seguridad, definido como la combinación de hemorragias mayores y menores según la definición de ISTH, se presentó en 1 (0,8 %) de 126 pacientes en el grupo de apixabán y en 3 (4,8 %) de 62 pacientes en el grupo de tratamiento estándar. Los puntos finales secundarios de seguridad —hemorragia mayor confirmada, hemorragia menor y todos los casos de hemorragia— fueron similares en frecuencia en ambos grupos de tratamiento. El punto final secundario de seguridad —interrupción del tratamiento por reacción adversa, intolerancia o hemorragia— se registró en 7 (5,6 %) pacientes en el grupo de apixabán y en 1 (1,6 %) paciente en el grupo de tratamiento estándar. No se presentaron casos de tromboembolismo en ninguno de los grupos de tratamiento. No hubo eventos letales en ninguno de los grupos de tratamiento.

Este estudio fue diseñado prospectivamente para describir la eficacia y la seguridad debido a la baja frecuencia esperada de eventos tromboembólicos (TE) y hemorragias en esta población. Debido a la baja frecuencia observada de eventos TE en este estudio, no fue posible evaluar definitivamente la relación beneficio-riesgo.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Eliquis para el tratamiento de la tromboembolia venosa en pacientes pediátricos, incluyendo uno o varios subgrupos de pacientes pediátricos (ver información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta del apixabán tras la administración de dosis de hasta 10 mg es aproximadamente del 50 %. El apixabán se absorbe rápidamente, alcanzándose la concentración máxima (C_max) aproximadamente entre 3 y 4 horas después de la ingestión del comprimido. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la C_max del apixabán tras la administración de una dosis de 10 mg. El apixabán puede administrarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral de dosis no superiores a 10 mg, la farmacocinética del apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento proporcional de la exposición. A dosis ≥ 25 mg, el apixabán presenta una absorción limitada por la solubilidad y una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición del apixabán presentan una baja o moderada variabilidad, reflejada en una variabilidad intra-sujeto de aproximadamente un 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-sujeto de aproximadamente un 30 % del CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de C_max y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

Esta reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de un comprimido de apixabán de 5 mg triturado, suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa y administrado mediante sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron un comprimido de apixabán de 5 mg por vía oral.

Dado el perfil farmacocinético esperado del apixabán, que presenta una dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución (V_s) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

El apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos, siendo la mayor parte eliminada por heces. El aclaramiento renal del apixabán representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco.

El aclaramiento total del apixabán es de aproximadamente 3,3 l/h y la semivida de eliminación es de aproximadamente 12 horas.

Los principales mecanismos de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidínico. El metabolismo del apixabán se produce principalmente por medio del CYP3A4/5. Los CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 desempeñan un papel menor en el metabolismo del fármaco. En el plasma humano, el apixabán inalterado es el principal compuesto circulante relacionado con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en el plasma. El apixabán es sustrato de proteínas de transporte, como la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios del AUC fueron aproximadamente un 32 % más altos en pacientes de edad avanzada, sin cambios en la C_max.

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no influyó en la concentración pico del apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición al apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En personas con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51 – 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30 – 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15 – 29 ml/min), la concentración plasmática de apixabán aumentó un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con personas con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un impacto significativo en la relación entre la concentración plasmática de apixabán y el grado de inhibición del factor Xa.

Tras la administración de una dosis única de apixabán (5 mg) inmediatamente después de la hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio terminal, la concentración de apixabán aumentó un 36 % en comparación con personas con aclaramiento de creatinina normal.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que se compararon 8 participantes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron en presencia de alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y en la relación internacional normalizada (INR) fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo.

El nivel de exposición al apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de los estudios de fase I indican que no existen diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos del apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional de farmacocinética, realizado en pacientes que recibieron apixabán tras una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, fueron coherentes con los resultados de los estudios de fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición al apixabán en personas con diferentes pesos corporales, se observó que con un peso corporal superior a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en comparación con el peso normal (65 – 85 kg), mientras que con un peso corporal inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTPa, TP, INR) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La dependencia entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Las relaciones PK/PD observadas en pacientes que recibieron apixabán tras una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con los valores observados en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, edad de 75 años o más, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos (la información sobre pacientes con EP y hemodinamia inestable se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Patología o estado asociado con un alto riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias con alto riesgo de sangrado, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugías recientes en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales evidentes).

Administración concomitante de cualquier otro anticoagulante, por ejemplo heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»); o bien administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores del CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento promedio del 2 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán.

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, como los antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se espera que los principios activos que no se consideren inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (en una dosis de 360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y débil de la P-gp, provocó un aumento promedio del 1,4 veces en la AUC y del 1,3 veces en la Cmáx del apixabán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de la P-gp, pero no afecta al CYP3A4. Este fármaco provocó un aumento promedio del 1,5 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidor de la P-gp y potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento del 1,6 veces y del 1,3 veces en los niveles promedio de AUC y Cmáx del apixabán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán y rifampicina (potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp) provocó una reducción promedio del 54 % y del 42 % en la AUC y la Cmáx del apixabán, respectivamente. La administración concomitante de apixabán con otros fármacos potentes inductores del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparaciones de hipérico) también podría provocar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No se requiere ajuste de la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con estos fármacos.

Sin embargo, para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y para la prevención de recurrencias de TEVP y EP, se debe tener precaución al administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento del TEVP y la EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, está contraindicado administrar a los pacientes cualquier otro anticoagulante, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-Xa.

La administración concomitante de apixabán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo en el tiempo de sangrado modelado ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixabán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, TTPa y TCA) fueron consistentes con los efectos del apixabán en monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de la P-gp, provocó un aumento promedio del 1,5 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán. El apixabán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixabán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo en el tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos específicos puede desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración conjunta de antiagregantes y apixabán. Debe administrarse apixabán con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores del P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Existe experiencia limitada con la administración concomitante con otros antiagregantes (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su uso concomitante con apixabán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes.

Con la administración concomitante de apixabán y atenolol o famotidina no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente relevantes. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética del apixabán. Tras la administración conjunta de ambos medicamentos, los valores promedio de AUC y Cmáx del apixabán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC ni de Cmáx del apixabán.

Efecto del apixabán sobre otros medicamentos.

Los estudios in vitro con apixabán mostraron ausencia de inhibición sobre la actividad de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (CI50 > 45 µmol/l) y una débil inhibición sobre la CYP2C19 (CI50 > 20 µmol/l) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones máximas plasmáticas en pacientes. El apixabán, en concentraciones de hasta 20 µmol/l, no induce la actividad de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5. Por tanto, se considera que el apixabán no alterará el aclaramiento metabólico de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. El apixabán no inhibe significativamente la actividad de la P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, el apixabán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina, un sustrato de la P-gp (0,25 mg una vez al día), no modificó la AUC ni la Cmáx de la digoxina. Por lo tanto, el apixabán no inhibe el transporte mediado por la P-gp de sus sustratos.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó la AUC ni la Cmáx del naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó la farmacocinética del atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición al apixabán (véase la sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixibán requieren una vigilancia cuidadosa para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe administrarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el uso de apixibán debe interrumpirse (véase la sección «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere un control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar decisiones clínicas (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de emergencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa, como Rotachrom® (véase la sección «Farmacodinamia»).

Existe un agente medicinal para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

El folleto informativo para el paciente sobre el uso del medicamento Eliquis puede encontrarse en el enlace www.pfizer.ua/node/2196.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento simultáneo con otros anticoagulantes está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración de apixibán junto con fármacos antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente tratamiento con ISRS, ISRI o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar simultáneamente otros inhibidores de la agregación plaquetaria junto con apixibán tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiagregante plaquetaria simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con apixibán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso simultáneo de ácido acetilsalicílico aumentó el riesgo de hemorragia grave asociada al tratamiento con apixibán, pasando del 1,8% anual al 3,4% anual, y el riesgo asociado con warfarina, del 2,7% anual al 4,6% anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiagregante plaquetaria doble fue limitado (2,1%) (véase la sección «Farmacodinamia»).

El estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular y/o sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con un período planificado de tratamiento con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixibán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en sujetos que recibían apixibán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios del Grupo Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH) entre 16,4 y 33,1% anual (véase la sección «Farmacodinamia»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo, tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, con múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares, y que recibían ácido acetilsalicílico o la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixibán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves según la clasificación ISTH: 5,13% anual frente al 2,04% anual en el grupo placebo.

Uso de fármacos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

La experiencia con el uso de trombolíticos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que toman apixibán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

La seguridad y eficacia de apixibán no han sido estudiadas en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixibán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo apixibán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con apixibán debe interrumpirse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede excluirse el riesgo de hemorragia clínicamente significativa, o procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con apixibán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea mínima, no crítica o fácilmente controlable.

Si no es posible posponer la cirugía o procedimiento invasivo, deben tomarse las medidas preventivas adecuadas, considerando el riesgo aumentado de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixibán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para la cardioversión, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixibán en pacientes sometidos a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interrupción temporal del tratamiento con el medicamento.

La interrupción del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixibán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en pacientes. Se debe evitar interrumpir el tratamiento, y cuando sea necesario suspender temporalmente el uso de apixibán (por cualquier motivo), debe reiniciarse tan pronto como sea posible.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda el uso de apixibán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con tromboembolismo pulmonar (TEP) y hemodinámica inestable, o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia de apixibán en estas situaciones clínicas no están establecidas.

Pacientes con cáncer activo.

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un alto riesgo de tromboembolismo venoso y hemorragia. Cuando se considere el uso de apixibán para tratar TVP o TEP en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixibán está aumentada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, TEP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEVp), apixibán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), en aquellos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad > 80 años o peso corporal < 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixibán: 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»).

No existe experiencia clínica con apixibán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Con la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Además, el uso de apixibán en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Apixibán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clase A o B según Child-Pugh) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alaninaminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) más de dos veces por encima del límite superior normal) o bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior normal no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, apixibán debe usarse con precaución en esta población (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixibán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp).

No se recomienda administrar apixibán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixibán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones») o incluso más si existen factores adicionales que aumenten la exposición (como insuficiencia renal grave).

Interacciones con medicamentos que son inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp.

La administración simultánea de apixibán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o extracto de hipérico) puede reducir la exposición a apixibán aproximadamente en un 50%. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de apixibán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el uso de apixibán como monoterapia.

Para pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, se aplican las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»):

• Apixibán debe usarse con precaución para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con FANV y para la prevención de recurrencias de TVP y TEP.
• No debe usarse apixibán para el tratamiento de TVP y TEP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Pruebas de laboratorio.

Los resultados de las pruebas de coagulación (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción de apixibán. Los cambios observados con dosis terapéuticas son leves y altamente variables (véase la sección «Farmacodinamia»).

Información sobre excipientes.

Eliquis contiene lactosa. Este medicamento no debe tomarse en pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixibán en mujeres embarazadas. Estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la función reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixibán durante el embarazo.

Periodo de lactancia. Actualmente no se sabe si apixibán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. La información obtenida de estudios en animales indica que apixibán se excreta en la leche. No puede descartarse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/renuncia al tratamiento con apixibán, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Efecto sobre la función reproductiva. Estudios en animales a los que se administró directamente apixibán no mostraron efecto del fármaco sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Eliquis no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento se administra por vía oral. Eliquis debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, las tabletas de Eliquis pueden triturarse y suspenderse en agua, en solución acuosa al 5 % de glucosa o en zumo de manzana, o bien mezclarse con puré de manzana; a continuación, el medicamento debe administrarse inmediatamente por vía oral (véase la sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas de Eliquis pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o en solución acuosa al 5 % de glucosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase la sección «Farmacocinética»).

Las tabletas del medicamento Eliquis, tras su trituración, son estables en agua, en solución acuosa al 5 % de glucosa, zumo de manzana o puré de manzana durante un período de hasta 4 horas.

Dosificación.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La dosis recomendada del medicamento Eliquis es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada de Eliquis es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe mantenerse durante un período prolongado.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de las recurrencias de TVP y EP.

La dosis recomendada de Eliquis para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días. Posteriormente, el medicamento se administra a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las guías médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada de Eliquis para la prevención de la recurrencia de TVP y EP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Si se indica la prevención de recurrencia de TVP y EP en un paciente, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un tratamiento de 6 meses con Eliquis a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, según se indica en la tabla 10 (véase también «Farmacodinámica»).

Tabla 10
Recomendaciones de dosificación (TVP)

La duración total del tratamiento se determina individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la dosis.

Si se omite la toma del medicamento, el paciente debe tomar inmediatamente Eliquis y continuar el tratamiento según el régimen habitual de dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

La transición del uso de anticoagulantes parenterales al tratamiento con apixabán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No deben administrarse simultáneamente estos medicamentos.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con Eliquis.

Al cambiar a pacientes del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con Eliquis, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con Eliquis cuando la relación internacional normalizada (RIN) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con Eliquis al tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Al cambiar a pacientes del tratamiento con Eliquis al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, se debe continuar la administración de Eliquis durante al menos 2 días tras la prescripción del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de administración conjunta de apixabán y antagonista de la vitamina K, se debe determinar la RIN antes de la siguiente dosis de Eliquis. El tratamiento combinado con Eliquis y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la RIN alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal.

Para pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal, se recomienda lo siguiente:

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVv), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»);
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, se debe administrar una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducción de dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), se recomienda lo siguiente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»):

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVv), el apixabán debe administrarse con precaución;
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), se debe administrar una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

Eliquis está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Eliquis debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis del medicamento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST más de 2 veces por encima del límite superior normal (LSN)) o bilirrubina total (más de 1,5 veces por encima del LSN) no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, Eliquis debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe evaluar la función hepática.

Peso corporal.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación cateterizada.

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación cateterizada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cardioversión (fibrilación auricular no valvular).

El tratamiento con apixabán puede iniciarse o continuarse en pacientes con FANV que puedan requerir cardioversión.

En pacientes que previamente no han recibido anticoagulantes, se debe excluir la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase la sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse las subsecciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión, antes de la administración de las 5 dosis de apixabán se debe administrar una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse las subsecciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase la sección «Farmacodinámica»).

Para todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según lo prescrito. La decisión sobre el inicio y la duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y/o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe una experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV combinada con agentes antiagregantes, en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del uso del medicamento Eliquis en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Existen datos disponibles sobre la prevención de la tromboembolia descritos en la sección «Farmacodinámica», pero no se proporcionan recomendaciones sobre dosificación.

Sobredosis.

La sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y se debe investigar la fuente de la hemorragia. Se debe considerar iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg/día durante 3–7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente significativas.

En personas sanas, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingesta de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio de apixabán en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del fármaco. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingesta de apixabán redujo el período de semivida de eliminación de apixabán, que con monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil para tratar la sobredosis o la ingestión accidental de este medicamento.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrados del complejo del factor protrombina o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del apixabán, confirmada mediante cambios en el análisis de formación de trombina, fue evidente al final de la infusión y alcanzó niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores del complejo del factor protrombina. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de concentrado de 4 factores del complejo del factor protrombina para detener la hemorragia en personas que reciben apixabán. Actualmente no existe experiencia con el uso de factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Se debe considerar la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización de la hemorragia.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la posibilidad de consultar a un hematólogo.

Tras la administración única oral de 5 mg de apixabán, la hemodiálisis redujo el AUC de apixabán en un 14 % en personas con insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Reacciones adversas.

La seguridad del apixabán se evaluó en 4 ensayos clínicos de fase III con participación de más de 15 000 pacientes: más de 11 000 pacientes en estudios de FA y más de 4 000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV (TEVt); la duración media total del tratamiento fue de 1,7 años y 221 días, respectivamente (ver sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según indicación, se presentan en la tabla 11).

En los estudios de FA, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo tratado con apixabán fue del 24,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y warfarina, y del 9,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y aspirina. En el estudio de comparación entre apixabán y warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación de la ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia) (incluyendo tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto) en pacientes tratados con apixabán fue del 0,76 % por año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación ISTH en pacientes tratados con apixabán fue del 0,18 % por año.

En los estudios de TEVt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 15,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y enoxaparina/warfarina, y del 13,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y placebo (ver sección «Farmacodinámica»).

En la tabla 11 se muestran las reacciones adversas por clasificación por órganos afectados y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible), para FA y TEVt respectivamente.

Tabla 11

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» engloba todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragias putaminales, cerebelosas, intraventriculares o subdurales).

La administración de apixabán puede asociarse con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta desde cualquier tejido u órgano, lo que podría conducir a anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán en función de la localización, magnitud y duración de la hemorragia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación.

Envase. Comprimidos de 5 mg, en blísteres de 10 comprimidos. 3, 6 ó 10 blísteres en una caja de cartón. Comprimidos de 5 mg, en blísteres de 14 comprimidos. 2 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Localita Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italia / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

o ٭

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Alemania / Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

o ٭

Fabricante.

Swords Laboratories Unlimited Company.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Irlanda / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

o ٭

Fabricante.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Little Connell, Newbridge, Irlanda / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ En el prospecto incluido en el envase de cartón, solo se indicará un fabricante (el que haya intervenido en la fabricación del lote).