Edoxadar

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Edoxadar

Skład:

Substancja czynna: edoksaban;

1 tabletka powlekana o otoczce filmowej zawiera 30,000 mg edoksabanu odpowiadającego 40,410 mg edoksabanu tozylanu monohydratu lub 60,000 mg odpowiadającego 80,820 mg edoksabanu tozylanu monohydratu.

Substancje pomocnicze: manitol (E 421), hydroksypropyloceluloza, crospowidon, skrobia Åźelatynizowana (kukurydziana), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; otoczka:

tabletki 30 mg: karboksymetylosodowa; maltodekstryna; glukoza monohydrat; lecytyna (z soi); węglan wapnia; tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki 60 mg: karboksymetylosodowa; maltodekstryna; glukoza monohydrat; lecytyna (z soi); węglan wapnia; tlenek żelaza ÅĽĂłÅ‚ty (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana o otoczce filmowej.

GÅ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne:

tabletki 30 mg: tabletki o kolorze rĂłÅĽowym, o ksztalcie okrągłym, powlekane o otoczce filmowej, z wybitą cyfrą ÂŤ30Âť z jednej strony i gładkie z drugiej strony;

tabletki 60 mg: tabletki o kolorze ÅĽĂłÅ‚tym, o ksztalcie okrągłym, powlekane o otoczce filmowej, z wybitą cyfrą ÂŤ60Âť z jednej strony i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcieniowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Edoksaban. Kod ATC B01A F03.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Edoksaban to wysoce selektywny, bezpośredni, odwracalny inhibitor czynnika Xa, serynowej proteazy, która stanowi ostatnie ogniwo kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje wolny czynnik Xa oraz aktywność protrombiny. Hamowanie czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia prowadzi do zmniejszenia produkcji trombiny, wydłużenia czasu krzepnięcia krwi oraz zmniejszenia ryzyka powstawania zakrzepów.

Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban zapewnia szybki początek działania farmakodynamicznego w ciągu 1–2 godzin, co odpowiada maksymalnemu stężeniu w osoczu (Cmax) edoksabanu. Efekty farmakodynamiczne, mierzone za pomocą analizy aktywności anty-Xa, są przewidywalne i skorelowane z dawką oraz stężeniem edoksabanu. W wyniku hamowania czynnika Xa edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w badaniu protrombinowym (PT) oraz czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (aPTT). Zmiany stwierdzone w badaniach krzepnięcia krwi po zastosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i zmiennoprzeciętne, dlatego nie zaleca się ich wykorzystywania do monitorowania efektu antykoagulacyjnego edoksabanu.

Wpływ markerów krzepnięcia krwi przy przejściu z rywaryloksabanu, dabigatranu lub apiksabanu na edoksaban

Wiadomo, że w badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali rywaryloksaban w dawce 20 mg raz dziennie, dabigatran w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, a następnie jednorazową dawkę edoksabanu 60 mg w 4. dniu. Oceny podlegały wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. aktywność anty-Xa, aPTT). Po przejściu na edoksaban w 4. dniu wartość PT była równoważna wartości zanotowanej w 3. dniu leczenia rywaryloksabanem i apiksabanem. Wartości aPTT były wyższe po zastosowaniu edoksabanu po wcześniejszej terapii dabigatranem w porównaniu z wartościami po leczeniu wyłącznie edoksabaniem. Uważa się, że ten efekt wynika z resztkowego działania dabigatranu, jednak nie prowadził on do wydłużenia czasu krwawienia.

Na podstawie powyższych danych, przy przejściu z tych antykoagulantów na edoksaban pierwszą dawkę edoksabanu można podać zamiast następnej zaplanowanej dawki poprzedniego antykoagulantu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej

Program badań klinicznych edoksabanu w przypadku migotania przedsionków został opracowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa dwóch grup dawkowych edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkową migotaniem przedsionków (NFP) i umiarkowanym lub wysokim ryzykiem udaru mózgu i zdarzeń zatorowych systemowych. Głównym punktem końcowym skuteczności była kombinacja udaru mózgu i zatorowości systemowej. Do wtórnych punktów końcowych skuteczności należały: kombinacja udaru mózgu, zatorowości systemowej i śmierci sercowo-naczyniowej; poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (PNSZ), będące kombinacją niezgonnego zawału mięśnia sercowego (ZMS), niezgonnego udaru mózgu, niezgonnego zdarzenia zatorowego systemowego oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub krwawienia; kombinacja udaru mózgu, zatorowości systemowej i zgonu z dowolnej przyczyny.

Celem głównego analizy skuteczności było wykazanie, że edoksaban ma nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w zakresie pierwotnego udaru mózgu lub zdarzeń zatorowych systemowych występujących w trakcie leczenia lub w ciągu trzech dni po podaniu ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie. Edoksaban w dawce 60 mg wykazał nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w odniesieniu do głównego wskaźnika skuteczności — udaru mózgu lub zatorowości systemowej.

Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa były poważne krwawienia.

Zauważono istotne zmniejszenie ryzyka poważnych krwawień, krwotok wewnątrzczaszkowych oraz innych rodzajów krwawień w grupie leczonej edoksabaniem w dawce 60 mg w porównaniu z grupą leczoną warfaryną.

W grupie leczonej edoksabaniem w dawce 60 mg zaobserwowano również istotne zmniejszenie liczby śmiertelnych krwawień w porównaniu z grupą leczoną warfaryną, co wynikało głównie ze zmniejszenia liczby przypadków śmiertelnych krwotok wewnątrzczaszkowych.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP [WTE (zakrzembica żylna)]

Program badań klinicznych edoksabanu w przypadku WTE został opracowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu ZŻG i ZTP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP.

W badaniu ustalono, że edoksaban nie ustępuje warfarynie pod względem pierwotnego wskaźnika skuteczności — nawrotów WTE.

Wyniki dotyczące skuteczności w wcześniej określonych głównych podgrupach (z zastosowaniem zmniejszonej dawki w razie potrzeby), w tym z uwzględnieniem wieku, masy ciała, płci i funkcji nerek, odpowiadały głównym wynikom dotyczącym skuteczności w całej populacji badawczej.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była krwawienie klinicznie istotne (ciężkie lub nieciężkie, ale klinicznie istotne).

W grupie edoksabanu zaobserwowano istotne zmniejszenie ryzyka krwawień klinicznie istotnych, krwawień ciężkich lub klinicznie istotnych nieciężkich krwawień w porównaniu z warfaryną.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NFP z klirem kreatyniny (KK) > 100 ml/min

Ze względu na ogół danych dotyczących pacjentów z NFP i wysokim wskaźnikiem KK (> 100 ml/min), którzy otrzymywali edoksaban w dawce 60 mg, oczekiwany roczny wskaźnik udaru niedokrwiennego / zatorowości systemowej wynosi ≤ 1 %. Zwiększenie dawki edoksabanu (powyżej 60 mg) u pacjentów z NFP z wysokim KK (> 100 ml/min) nie zapewnia większej ochrony przed udarem i może wiązać się z nasileniem działań niepożądanych. Takim pacjentom zaleca się schemat przyjmowania edoksabanu w dawce 60 mg raz dziennie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zatorowego i krwawienia.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Podczas badań obserwowano niską częstość ciężkich i klinicznie istotnych nieciężkich krwawień oraz zatorowości u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań edoksabanu w jednej lub więcej podgrupach dzieci w zakresie zapobiegania zatorowości tętniczej, leczenia zatorowości i zapobiegania zatorowości (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po wchłonnięciu maksymalne stężenie edoksabanu w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Biodostępność absolutna wynosi około 62 %. Spożycie pokarmu niejednorodnie zwiększa maksymalne narażenie, jednak ma minimalny wpływ na ogólną siłę działania. Edoksaban stosowano w badaniach z posiłkiem i bez. Edoksaban słabo rozpuszcza się przy wartościach pH 6,0 lub wyższych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie ma istotnego wpływu na siłę działania edoksabanu.

Rozkład. Edoksaban charakteryzuje się dwufazowym rozkładem. Objętość rozkładu wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l).

Łączenie z białkami osocza in vitro wynosi około 55 %. Nie obserwuje się klinicznie istotnego kumulowania się edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14) przy dawkowaniu raz dziennie. Stężenia równowagowe osiągane są w ciągu 3 dni.

Biologiczna transformacja. W osoczu dominuje edoksaban w niezmienionej formie. Edoksaban metabolizuje się poprzez hydrolizę (mediowaną przez karboksylesterazę 1), koniugację lub utlenienie za pomocą CYP3A4/5 (< 10 %). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity, z których główny (M-4) powstaje w wyniku hydrolizy, jest aktywny i stanowi mniej niż 10 % stężenia leku pierwotnego u zdrowych pacjentów. Stężenie pozostałych metabolitów jest mniejsze niż 5 %. Edoksaban jest substratem transportera efluksowego P-glikoproteiny (P-gp), ale nie jest substratem transporterów wychwytu, takich jak polipeptydowy transporter organicznych anionów OATP1B1, transportery organicznych anionów OAT1 lub OAT3, czy transporter organicznych kationów OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem OATP1B1.

Eliminacja. U zdrowych osób obliczony całkowity klirens wynosi 22 (± 3) l/h; 50 % leku wydala się przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy wynosi około 35 % podanej dawki. Pozostałą część klirensu zapewnia metabolizm oraz wydalanie drogą żółciową / jelitową. Okres półtrwania po doustnym podaniu wynosi 10–14 godzin.

Liniowość. Przy zastosowaniu dawek od 15 mg do 60 mg edoksaban wykazuje farmakokinetykę w przybliżeniu proporcjonalną do dawki.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej, z uwzględnieniem funkcji nerek i masy ciała, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Zaburzenia funkcji nerek

Wskaźnik AUC (pole pod krzywą „stężenie – czas”) u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego (KK > 50–80 ml/min), umiarkowanego (KK 30–50 ml/min) i ciężkiego (KK < 30 ml/min, bez dializy) stopnia był odpowiednio o 32 %, 74 % i 72 % wyższy w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zmienia się profil metabolitów i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów.

Stwierdzono liniową korelację między stężeniem edoksabanu w osoczu a aktywnością anty-Xa, niezależnie od funkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek w stadium końcowym, poddawani dializie otrzewnowej, mieli łączne narażenie o 93 % wyższe w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Modelowanie populacyjnej farmakokinetyki wskazuje, że narażenie wzrasta około dwukrotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Aktywność anty-Xa w zależności od wskaźnika KK

Leczenie edoksabaniem nie wymaga regularnego monitorowania — wpływ na działanie antykoagulacyjne można ocenić za pomocą kalibrowanego ilościowego oznaczenia aktywności anty-Xa, które może być przydatne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o narażeniu na edoksaban mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub nagłych zabiegów chirurgicznych.

Po 4-godzinnym sesji hemodializy zaobserwowano zmniejszenie ogólnego narażenia na edoksaban o mniej niż 9 %.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wskaźniki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były podobne do tych obserwowanych w grupie kontrolnej zdrowych osób. Stosowanie edoksabanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Płeć

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Pochodzenie etniczne

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźniki maksymalnego i całkowitego narażenia u pacjentów z Azji i pacjentów spoza krajów Azji były porównywalne.

Masa ciała

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów o niskiej masie ciała (55 kg) wskaźniki Cmax i AUC były odpowiednio o 40 % i 13 % wyższe w porównaniu z pacjentami o średniej masie ciała (84 kg). W badaniu (przy wskazaniach NFP i WTE) pacjenci o masie ciała ≤ 60 kg otrzymywali dawkę edoksabanu zmniejszoną o 50 %, przy czym odnotowano podobną skuteczność i mniejszą liczbę przypadków krwawień w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Związek farmakokinetyczny / farmakodynamiczny

PT, INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki), aPTT oraz anty-Xa liniowo korelują ze stężeniem edoksabanu.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowych (NFP) i jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA) w wywiadzie, wiek powyżej 75 lat.
• Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w odniesieniu do pacjentów z ZTP z niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.
• Klinicznie istotne aktywne krwawienie.
• Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.
• Uszkodzenia lub stany powodujące znaczne ryzyko krwawienia, w tym obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawna urazowa kontuzja mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przeprowadzone zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienia wewnątrzczaszkowe, zdiagnozowane lub podejrzewane rozszerzenie wenozy przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń lub wyraźne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe wady naczyń.
• Niekontrolowana ciężka nadciśnienie tętnicze.
• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwkrzepliwych, takich jak heparyna nierytrowana (NFG), heparyny o niskiej cząsteczce (HONC) (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuksuks itp.), doustnych leków przeciwkrzepliwych (warfaryna, dabigatran, rywaryksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwkrzeplinowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub podawania NFG w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez centralny cewnik żylny lub tętniczy.
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Edoksaban jest głównie wchłaniany w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Zatem leki lub choroby zwiększające opróżnianie żołądka i perystaltykę jelit mogą zmniejszać rozpuszczanie i wchłanianie edoksabanu.

Inhibitory białka P (P-gp)

Edoksaban jest substancją podlegającą działaniu białka P (P-gp). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp, takimi jak cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol, chinidyna lub werapamil, prowadziło do zwiększenia stężenia edoksabanu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz dziennie.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki.

Stosowanie edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV, nie było badane.

Edoksaban w dawce 30 mg raz dziennie można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami P-gp:

• Cyklosporyna: jednoczesne podanie jednorazowej dawki cyklosporyny 500 mg z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg zwiększało AUC i Cmax edoksabanu.
• Dronedaron 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 5. dniu zwiększało AUC i Cmax edoksabanu.
• Erytromycyna 500 mg 4 razy dziennie przez 8 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 7. dniu zwiększała AUC i Cmax edoksabanu.
• Ketokonazol 400 mg 1 raz dziennie przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 4. dniu zwiększał AUC i Cmax edoksabanu.

Edoksaban w dawce 60 mg raz dziennie można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami P-gp:

• Chinidyna: przy stosowaniu chinidyny w dawce 300 mg 1 raz dziennie w 1. i 4. dniu oraz 3 razy dziennie w 2. i 3. dniu jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 3. dniu obserwowano wzrost AUC edoksabanu w ciągu doby.
• Werapamil: przy stosowaniu werapamilu w dawce 240 mg 1 raz dziennie przez 11 dni jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 10. dniu obserwowano wzrost AUC i Cmax edoksabanu o około 53 %.
• Amiodaron: jednoczesne stosowanie amiodaronu w dawce 400 mg 1 raz dziennie razem z edoksabarem 60 mg 1 raz dziennie prowadziło do wzrostu AUC i Cmax. Ten wzrost nie był uważany za klinicznie istotny. Wiadomo, że w badaniu z udziałem pacjentów z NFP skuteczność i bezpieczeństwo były podobne u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron i u tych, którzy nie przyjmowali amiodaronu.
• Klaritromycyna: klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie) przez 10 dni z jednorazowym przyjęciem dawki edoksabanu 60 mg w 9. dniu zwiększyła AUC i Cmax edoksabanu o około 53 % i 27 % odpowiednio.

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu i skrócenia okresu półtrwania z możliwym zmniejszeniem efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub dziurawiec zwyczajny) może prowadzić do obniżenia stężenia edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu edoksabanu z induktorami P-gp.

Substraty P-gp

Dygoxyna: przy stosowaniu edoksabanu 60 mg raz dziennie przez 1–14 dni z jednoczesnym wielokrotnym podawaniem dygoxyny 0,25 mg dwa razy dziennie (w 8. i 9. dniu) i 0,25 mg raz dziennie (w 10. i 11. dniu) zaobserwowano wzrost Cmax edoksabanu o 17 % bez istotnego wpływu na AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Podczas badania wpływu edoksabanu na farmakokinetykę dygoxyny stwierdzono, że Cmax dygoxyny wzrasta o około 28 %, a AUC — o 7 %. Ten wzrost nie był uważany za klinicznie istotny. Przy jednoczesnym stosowaniu edoksabanu z dygoxyną nie jest konieczna żadna korekta dawki.

Leki przeciwkrzepliwe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne

(NLPZ) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny / inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SSRI/SNRI)

Leki przeciwkrzepliwe: jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

ASA (kwas acetylosalicylowy): przy jednoczesnym stosowaniu ASA (100 mg lub 325 mg) i edoksabanu czas krwawienia się wydłuża. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek ASA (325 mg) prowadziło do wzrostu wartości Cmax i AUC edoksabanu w stanie stacjonarnym. Nie zaleca się długotrwałego jednoczesnego stosowania wysokich dawek ASA i edoksabanu. Jednoczesne stosowanie dawek ASA powyżej 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem medycznym.

W badaniach dopuszczano jednoczesne stosowanie ASA (w niskich dawkach, ≤ 100 mg/dzień), innych leków przeciwpłytkowych i tiopirynidyn. W wyniku tego obserwowano około dwukrotne zwiększenie częstości dużych krwawień w porównaniu z monoterapią, przy czym wzrost był podobny zarówno w grupie edoksabanu, jak i w grupie leczonych warfaryną. Jednoczesne stosowanie niskich dawek ASA nie wpływało na maksymalne ani ogólne działanie edoksabanu po jednorazowej dawce.

Edoksaban można stosować jednoczesnie z niskimi dawkami ASA.

Inhibitory agregacji płytek krwi: w badaniu jednoczesne stosowanie monoterapii tiopirynidynami (np. klopidogrel) prowadziło do zwiększenia częstości klinicznie istotnych krwawień, choć przy edoksabanie obserwowano względnie niższe ryzyko niż przy warfarynie.

Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem edoksabanu z podwójną terapią przeciwpłytkową lub lekami fibrynolitycznymi jest bardzo ograniczone.

NLPZ: jednoczesne stosowanie naproksenu i edoksabanu prowadzi do wydłużenia czasu krwawienia w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Naproksen nie wpływa na Cmax i AUC edoksabanu. Wiadomo, że w badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie NLPZ prowadziło do zwiększenia liczby przypadków klinicznie istotnych krwawień. Nie zaleca się długotrwałego stosowania NLPZ z edoksabarem.

SSRI/SNRI: jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepliwych, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z SSRI lub SNRI, co wynika z wpływu tych ostatnich na funkcję płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Edoksabanu w dawce 15 mg nie należy stosować jako monoterapii, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności. Dawkę tę stosuje się wyłącznie w trakcie przejścia z dawki 30 mg edoksabanu [z jednym lub więcej czynnikami klinicznymi zwiększającymi ekspozycję (patrz tabela 1)] na lek przeciwzakrzepowy antagonistę witaminy K (AVK) w odpowiedniej dawce AVK (patrz tabela 2, sekcja „Sposób podania i dawki”).

Ryzyko krwawienia

Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu krwawienia. Jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, należy zachować ostrożność przy stosowaniu edoksabanu u pacjentów z chorobami lub stanami zwiększającymi ryzyko krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać leczenie.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia edoksabanem niż podczas terapii AVK. Z tego powodu oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych wartości hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia utajonych krwawień.

Pewne grupy pacjentów, wymienione poniżej, są narażone na zwiększone ryzyko krwawienia. Takich pacjentów po rozpoczęciu leczenia należy dokładnie monitorować pod kątem objawów powikłań hemoragicznych i anemii. W przypadku każdego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego o niejasnej etiologii należy ustalić źródło krwawienia.

Działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu nie może być niezawodnie monitorowane za pomocą standardowych badań laboratoryjnych. Nie istnieje specyficzny lek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu.

Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Jednoczesne stosowanie edoksabanu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Wartości AUC w osoczu u pacjentów z łagodnym (CL > 50–80 ml/min), umiarkowanym (CL 30–50 ml/min) oraz ciężkim (CL < 30 ml/min, bez dializy) zaburzeniem funkcji nerek były podwyższone w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Leczenie edoksabanem nie jest zalecane u pacjentów z CL < 15 ml/min ani u pacjentów poddawanych dializie.

Funkcja nerek przy migotaniu przedsionków

Podczas stosowania edoksabanu zaobserwowano tendencję do zmniejszenia skuteczności wraz ze wzrostem CL w porównaniu z odpowiednim zastosowaniem warfaryny. Dlatego pacjentom z migotaniem przedsionków i wysokim CL należy stosować edoksaban wyłącznie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zatorowości i krwawienia.

Ocena funkcji nerek: kontrolę wartości CL należy przeprowadzać na początku leczenia u wszystkich pacjentów, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Edoksabanu nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodną lub umiarkowaną.

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza / asparaginianotransferaza (ALT/AST) przekraczające górny limit normy więcej niż 2-krotnie) lub z poziomem bilirubiny całkowitej przekraczającym górny limit normy 1,5-krotnie lub więcej nie byli objęci badaniami klinicznymi. Dlatego edoksaban należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby. U pacjentów leczonych edoksabanem przez ponad jeden rok zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby.

Przerywanie leczenia w związku z zabiegami chirurgicznymi i innymi interwencjami

W przypadku gdy terapię przeciwzakrzepową należy przerwać w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia podczas zabiegów chirurgicznych lub innych procedur, stosowanie edoksabanu należy przerwać jak najwcześniej, co najmniej 24 godziny przed zabiegiem.

Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić istnienie zwiększonego ryzyka krwawienia i pilność interwencji. Leczenie edoksabanem należy wznowić po wykonaniu zabiegu chirurgicznego lub innej interwencji, gdy osiągnięto odpowiedni hemostazę, biorąc pod uwagę, że działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu pojawia się 1–2 godziny po podaniu.

Jeśli podczas lub po zabiegu chirurgicznym niemożliwe jest podawanie leków doustnych, należy rozważyć możliwość podania leku przeciwzakrzepowego dożylnej z późniejszym przejściem na doustne podawanie edoksabanu raz dziennie.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na krzepnięcie krwi zwiększa ryzyko krwawienia. Do takich leków należą ASA, inhibitory agregacji płytek, inne leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityki, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) stosowane długotrwale (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami, inne formy interakcji”).

Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowany lub ciężki zwężenie zastawki mitralnej

Działania edoksabanu nie badano u pacjentów z sztucznymi zastawkami serca, u pacjentów w pierwszych 3 miesiącach po wszczepieniu biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego, ani u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego stosowanie edoksabanu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z zakrzepicą płucną (TELA) i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Edoksabanu nie zaleca się stosować jako alternatywy dla nierygorystycznej heparyny (NFG) u pacjentów z TELA i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność edoksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową

Skuteczność i bezpieczeństwo edoksabanu w leczeniu i/lub zapobieganiu VTE u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową nie zostały ustalone.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych bezpośrednich, w tym edoksabanu, u pacjentów z wywiadem zakrzepicy i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi pozytywnymi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant woli, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteina I) terapia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi bezpośrednimi zwiększa ryzyko powtarzających się zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią AVK.

Badania laboratoryjne

Chociaż leczenie edoksabanem nie wymaga regularnego monitorowania, wpływ na działanie przeciwzakrzepowe może być oceniony za pomocą kalibrowanego oznaczenia ilościowego aktywności anty-FXa, którego wyniki mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych w określonych sytuacjach, np. przy przedawkowaniu lub nagłym zabiegu chirurgicznym.

Edoksaban wydłuża wartości standardowych testów krzepnięcia krwi, takich jak PT, INR i aPTT, w wyniku hamowania czynnika Xa. Jednak zmiany tych testów krzepnięcia krwi pod wpływem leku w oczekiwanym zakresie terapeutycznym są nieznaczne i wynikają z dużego stopnia zmienności, dlatego nie są przydatne do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Preparat zawiera glukozę, dlatego pacjenci z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Wpływ na funkcję rozrodczą. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia edoksabanem.

Ciąża. Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu u kobiet w ciąży nie badano. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Ze względu na potencjalną toksyczność rozrodczą, duże ryzyko krwawienia oraz możliwość przechodzenia edoksabanu przez barierę łożyskową, lek Edoxadar jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią. Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu u kobiet w okresie karmienia piersią nie badano. Badania na zwierzętach wykazały, że edoksaban przenika do mleka matki. Dlatego lek Edoxadar jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu / wstrzymaniu leczenia.

Plodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ edoksabanu na płodność człowieka. W badaniach płodności u samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek Edoxadar nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoxadaru raz na dobę.

Leczenie edoxadarem pacjentów z migotaniem przedsionków prowadzi się przez dłuższy czas.

Leczenie TVT i ZT oraz zapobieganie nawrotom TVT i ZT (ZTW)

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoxadaru raz na dobę po wstępnym podaniu doustnemu leku przeciwkrzepliwego przez co najmniej 5 dni. Nie należy stosować jednocześnie edoxadaru i leku przeciwkrzepliwego podawanego dożylne.

Czas trwania leczenia TVT i ZT (ZTW) oraz zapobiegania nawrotom ZTW ustala się indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikającej z leczenia w porównaniu z ryzykiem krwawienia. Krótkotrwałe leczenie (przynajmniej przez 3 miesiące) stosuje się w przypadku występowania tymczasowych czynników ryzyka (np. niedawna interwencja chirurgiczna, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe leczenie należy rozważyć przy obecności stałych czynników ryzyka lub w przypadku idiopatycznej TVT lub ZT.

Zalecana dawka przy migotaniu przedsionków oraz ZTW (TVT i ZT) wynosi 30 mg edoxadaru raz na dobę u pacjentów z jednym lub większą liczbą następujących czynników klinicznych (patrz także tabela 1):

• umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (CL 15–50 ml/min);
• niska masa ciała: ≤ 60 kg;
• jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów białka P-glikoproteinowego (P-gp): cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu.

Tabela 1

Ogólne dane dotyczące dawkowania przy migotaniu przedsionków oraz ZTW (TVT i ZT)

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki edoxabanu należy przyjąć tę dawkę natychmiast, a następnego dnia kontynuować leczenie według zaleceń, stosując dawkowanie jednorazowe w ciągu doby. Nie należy podawać podwójnej dawki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przejście na edoxaban i przejście z edoxabanu

Pacjenci z migotaniem przedsionków oraz z ZVT powinni otrzymywać ciągłą terapię przeciwkrzepliwą. W niektórych sytuacjach może zaistnieć potrzeba zmiany terapii przeciwkrzepliwej (tabela 2).

Tabela 2

Zmiana leczenia przeciwkrzepliwego w migotaniu przedsionków oraz ZVT (ZTTP i OTZ)

Przejście na edoxaban

Przekład z edoksabananu

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy ocenić funkcję nerek u wszystkich pacjentów poprzez wyznaczenie CL_Cr, aby nie stosować edoksabanu u pacjentów z nerek w stadium końcowym (CL_Cr < 15 ml/min), ustalić odpowiednią dawkę edoksabanu dla pacjentów z CL_Cr 15–50 ml/min (30 mg raz dziennie), dla pacjentów z CL_Cr > 50 ml/min (60 mg raz dziennie), a także ocenić celowość stosowania edoksabanu u pacjentów z podwyższonymi wartościami CL_Cr.

Ocena funkcji nerek powinna również być przeprowadzana, gdy przewiduje się zmianę funkcji nerek w trakcie leczenia (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia oraz przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków).

Funkcja nerek (CL_Cr w ml/min) jest wyznaczana za pomocą poniższego wzoru Cockcroft’a-Gaulta:

W celu uzyskania wartości stężenia kreatyniny w µmol/l:

W celu uzyskania wartości stężenia kreatyniny w mg/dl:

Zaleca się stosowanie tej metody przy ocenie poziomu CL_Cr u pacjentów przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia edoksabanem.

Dla pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek (CL_Cr > 50–80 ml/min) zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabanu raz dziennie.

Dla pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (CL_Cr 15–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie.

Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z nerek w stadium końcowym (CL_Cr <15 ml/min) ani u pacjentów poddawanych dializie.

Naruszenie funkcji wątroby

Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania edoksabanu w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby; dla tych pacjentów zalecana dawka edoksabanu wynosi 60 mg raz dziennie.

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza (ALT) lub aspargianotransferaza (AST) przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub z bilirubiną ogólną (przekraczającą GLN 1,5-krotnie lub więcej) nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego lek Edoxadár należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Waga ciała

Dla pacjentów o wadze ciała ≤ 60 kg zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie.

Płeć

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leku Edoxadár i inhibitorów białka glikoproteiny P (P-gp)

Dla pacjentów, którzy jednocześnie stosują edoksaban i inhibitory P-gp, takie jak cyklosporyna, dronedarona, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka edoksabanu wynosi 30 mg raz dziennie. Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, chinidyny lub werapamilu nie ma potrzeby obniżania dawki.

Stosowanie edoksabanu razem z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV, nie było badane.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Dozwolone jest rozpoczynanie lub kontynuowanie stosowania leku Edoxadár u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

W przypadku przeprowadzania kardiowersji pod kontrolą echokardiografii prześwietrnej u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwzakrzepowych, leczenie lekiem Edoxadár należy rozpocząć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu antykoagulacji. Kardiowersję należy przeprowadzić nie później niż w ciągu 12 godzin po podaniu dawki edoksabanu w dniu zabiegu.

Dla wszystkich pacjentów, którzy przeszli kardiowersję: przed przeprowadzeniem kardiowersji należy potwierdzić, że przyjmowali oni edoksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzja dotycząca rozpoczęcia i długości trwania leczenia powinna uwzględniać zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów, którzy przeszli kardiowersję.

Sposób stosowania

Do użytku doustnego.

Edoxadar można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. Brak danych.

Przedawkowanie

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwawienia. Doświadczenie w przypadkach przedawkowania jest bardzo ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydotum neutralizujące działanie farmakodynamiczne edoksabanu.

W przypadku przedawkowania edoksabanu w celu zmniejszenia wchłaniania można wczesnie podać węgiel aktywny. Ta rekomendacja opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania leków oraz dostępnych danych dotyczących podobnych związków, ponieważ zastosowanie węgla aktywnego w celu zmniejszenia wchłaniania edoksabanu nie było specjalnie badane.

Leczenie krwawienia. W przypadku powikłań w postaci krwawienia należy odłożyć podanie następnej dawki edoksabanu lub przerwać leczenie. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10–14 godzin. Leczenie należy dostosować indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontrolującymi krwawienie, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie krwi (masy czerwonych krwinek lub świeżo mrożonej osocza, w zależności od stanu – anemia lub koagulopatia) lub płytek krwi.

Ponieważ krwawienia zagrażające życiu nie mogą być kontrolowane za pomocą takich środków jak przetaczanie lub hemostaza, ustalono, że podanie 4-faktorowego stężonego kompleksu protrombinowego w dawce 50 j.m./kg neutralizuje działanie edoksabanu 30 minut po zakończeniu infuzji.

Można również rozważyć stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednak doświadczenie kliniczne stosowania tego leku u osób przyjmujących edoksaban jest ograniczone.

W przypadku znaczącego krwawienia może być wymagana konsultacja hematologa.

Protamina siarczanowa i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu.

Brak doświadczenia w stosowaniu środków antyfibrynolitycznych (kwasu traneksamowego, kwasu aminokapronowego) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Brak naukowego uzasadnienia celowości oraz brak doświadczenia w stosowaniu środków hemostatycznych o działaniu ogólnym (desmopresyny, aprotyniny) u osób przyjmujących edoksaban. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że edoksaban nie będzie usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi edoksabanu, o których donoszono, były krwawienie z nosa, hematuria i anemia. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu i może być ciężkie, nawet śmiertelne.

Efekty uboczne wymienione poniżej sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000 – <1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często — anemia; rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko — reakcje anafilaktyczne, obrzęk alergicznego typu; rzadko — nadwrażliwość.

Ze strony układu nerwowego: często — zawroty głowy, ból głowy; rzadko — krwawienie do wnętrza czaszki; bardzo rzadko — krwawienie podpajęczynówkowe.

Ze strony narządów wzroku: rzadko — krwawienie do oka, krwawienia do spojówek / twardówki.

Ze strony serca: bardzo rzadko — krwawienie do jamy osierdzia.

Ze strony naczyń: rzadko — inne krwawienia.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często — krwawienie z nosa; rzadko — krwawienie z płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często — ból brzucha, krwawienia z dolnych i górnych odcinków przewodu pokarmowego, krwawienia z jamy ustnej / gardła, nudności; bardzo rzadko — krwawienie do jamy otrzewnowej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często — podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi oraz gamma-glutamylotransferazy; rzadko — podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi oraz transaminaz.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — krwawienie podskórne do miękkich tkanek; wysypka, świąd; rzadko — pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko — krwawienie do mięśni (bez zespołu kompartmentowego), krwawienie do stawów.

Ze strony nerek i dróg moczowych: często — makroskopowa hematuria / krwawienie z cewki moczowej; nieznana częstość — nefropatia przeciwzakrzepowa.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często — krwawienia pochwy¹.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często — krwawienie w miejscu podania leku.

Badania laboratoryjne: często — odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: rzadko — krwawienia w miejscu zabiegów chirurgicznych; bardzo rzadko — krwawienie podpajęczynówkowe.

¹Krwawienia pochwy występowały głównie u kobiet poniżej 50. roku życia i były rzadkie u kobiet powyżej 50. roku życia (według danych z badań).

Opis wybranych efektów ubocznych

Anemia hemoragiczna

Stosowanie edoksabanu zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popostkrwawieniowej. Objawy, objawy kliniczne i stopień nasilenia (w tym możliwość śmiertelnego skutku) różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Z badań wiadomo, że krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, narządów układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej przy długotrwałym leczeniu edoksabarem niż przy leczeniu lekami przeciwzakrzepowymi. Z tego powodu, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych poziomu hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lek wpływający na krzepnięcie krwi. Może nasilać się nasilenie i/lub czas trwania krwawień miesięcznych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok nieznanej etiologii.

Donoszono o powikłaniach znanych jako skutki ciężkiego krwawienia, takich jak zespół kompartmentowy i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją. Dlatego podczas oceny stanu pacjenta, któremu przepisano leki przeciwzakrzepowe, należy rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i/lub braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Faros MT Limited

Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

XF62EX, Kasam Industries Hell Farr, Hell Farr, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Lesvos Street End, Tese Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecja.

Wnioskodawca

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farmacja „Darница”.

Adres wnioskodawcy

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspolska 13.