Edoxadar

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Edoxadar (Edoxadar)

Composición:

Principio activo: edoxabán;

1 tableta recubierta con película contiene edoxabán 30,000 mg, equivalente a 40,410 mg de tosilato monohidrato de edoxabán, o 60,000 mg, equivalente a 80,820 mg de tosilato monohidrato de edoxabán.

Excipientes: manitol (E 421), hidroxipropilcelulosa, crospovidona, almidón pregelatinizado (de maíz), sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio; recubrimiento:

Tabletas de 30 mg: carmelosa sódica; maltodextrina; glucosa monohidrato; lecitina (de soja); carbonato de calcio; óxido de hierro rojo (E 172);

Tabletas de 60 mg: carmelosa sódica; maltodextrina; glucosa monohidrato; lecitina (de soja); carbonato de calcio; óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

Tabletas de 30 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa, forma redonda, con impresión en relieve «30» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 60 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, forma redonda, con impresión en relieve «60» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Edoxabán. Código ATC B01AF03.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Edoxabán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del factor Xa, una serina proteasa que constituye el último eslabón de la cascada de coagulación común. Edoxabán inhibe la actividad del factor Xa libre y de la protrombinasa. La inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación provoca una reducción en la generación de trombina, prolonga el tiempo de coagulación sanguínea y disminuye el riesgo de formación de trombos.

Efectos farmacodinámicos

Edoxabán produce un inicio rápido del efecto farmacodinámico dentro de las 1-2 horas, lo que corresponde al momento del pico de concentración plasmática (C_max) de edoxabán. Los efectos farmacodinámicos, medidos mediante el análisis de actividad anti-Xa, son predecibles y se correlacionan con la dosis y la concentración de edoxabán. Como resultado de la inhibición del factor Xa, edoxabán también prolonga el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Los cambios observados en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y variables, por lo que no se recomienda su uso para el monitoreo del efecto anticoagulante de edoxabán.

Efecto sobre los marcadores de coagulación al cambiar de rivaroxabán, dabigatrán o apixabán a edoxabán

En estudios farmacológicos clínicos, se ha observado que voluntarios sanos que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día, dabigatrán 150 mg dos veces al día o apixabán 5 mg dos veces al día, y posteriormente una dosis única de edoxabán 60 mg el día 4, mostraron cambios en el TP y otros biomarcadores de coagulación (por ejemplo, actividad anti-Xa, aPTT). Tras el cambio a edoxabán el día 4, el valor del TP fue equivalente al observado el día 3 con rivaroxabán y apixabán. Los valores de aPTT fueron más altos tras la administración de edoxabán con tratamiento previo de dabigatrán, en comparación con el tratamiento únicamente con edoxabán. Se considera que este resultado se debe al efecto residual del tratamiento con dabigatrán, aunque no se asoció con prolongación del tiempo de sangrado.

Basándose en estos datos, al cambiar de estos anticoagulantes a edoxabán, la primera dosis de edoxabán puede administrarse en lugar de la siguiente dosis programada del anticoagulante previo.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica

El programa clínico de estudios con edoxabán en la fibrilación auricular se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de dos grupos de dosis de edoxabán en comparación con warfarina, en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y riesgo moderado o alto de accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos. El criterio principal de eficacia fue la combinación de accidente cerebrovascular y embolia sistémica. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron: combinación de accidente cerebrovascular, embolia sistémica y muerte cardiovascular; evento cardiovascular adverso grave (ECAG), definido como combinación de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, embolia sistémica no mortal y muerte por causas cardiovasculares o hemorragia; combinación de accidente cerebrovascular, embolia sistémica y muerte por cualquier causa.

El objetivo del análisis principal de eficacia fue demostrar que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al evento primario de accidente cerebrovascular o embolia sistémica durante el tratamiento o dentro de los tres días posteriores a la última dosis en la población modificada de pacientes que iniciaron el tratamiento. Edoxabán en dosis de 60 mg demostró no ser inferior a warfarina respecto al criterio principal de eficacia: accidente cerebrovascular o embolia sistémica.

El criterio principal de seguridad fueron las hemorragias mayores.

Se observó una reducción significativa del riesgo de hemorragias mayores, hemorragias intracraneales y otros tipos de hemorragias en el grupo tratado con edoxabán 60 mg en comparación con el grupo tratado con warfarina.

En el grupo tratado con edoxabán 60 mg también se observó una reducción significativa en el número de hemorragias fatales en comparación con el grupo tratado con warfarina, principalmente debido a la disminución de casos de hemorragias intracraneales fatales.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP [TEV (trombosis venosa)]

El programa clínico de estudios con edoxabán en TEV se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad del uso de edoxabán en el tratamiento de TVP y EP, y en la prevención de recurrencias de TVP y EP.

En el estudio se demostró que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al criterio primario de eficacia: recurrencia de TEV.

Los resultados de eficacia en subgrupos principales predefinidos (con dosis reducida según necesidad), incluyendo edad, peso corporal, sexo y función renal, fueron consistentes con los resultados principales de eficacia en toda la población del ensayo.

El criterio primario de seguridad fue la hemorragia clínicamente relevante (mayor o no mayor pero clínicamente relevante).

En el grupo de edoxabán se observó una reducción significativa del riesgo de hemorragias clínicamente relevantes, hemorragias mayores o hemorragias no mayores pero clínicamente relevantes, en comparación con warfarina.

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV y clearance de creatinina (CCr) > 100 ml/min

Debido al conjunto de datos en pacientes con FANV y alto CCr (> 100 ml/min) que recibieron edoxabán 60 mg, la tasa anual esperada de accidente cerebrovascular isquémico/embolia sistémica es ≤ 1 %. Aumentar la dosis de edoxabán (más de 60 mg) en pacientes con FANV y alto CCr (> 100 ml/min) no proporciona mayor protección contra el accidente cerebrovascular y podría asociarse con un aumento de efectos adversos. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda un régimen de dosis de edoxabán 60 mg una vez al día tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Pacientes sometidos a cardioversión

Durante los estudios se observó una baja frecuencia de hemorragias graves y no graves pero clínicamente relevantes, así como de eventos tromboembólicos, en pacientes que se sometieron a cardioversión.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios con edoxabán en uno o más subgrupos pediátricos para la prevención de tromboembolismo arterial, tratamiento de tromboembolismo y prevención de tromboembolismo (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

Absorción. Tras la absorción, la concentración máxima de edoxabán en plasma se alcanza en 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 62 %. La ingestión de alimentos aumenta la exposición máxima de forma irregular, pero tiene un efecto mínimo sobre la exposición total. Edoxabán se ha administrado en estudios con y sin alimentos. Edoxabán tiene baja solubilidad a pH 6,0 o superior. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones no tiene un impacto significativo sobre el efecto de edoxabán.

Dispersión. Edoxabán presenta una distribución bifásica. El volumen de distribución medio es de 107 l (desviación estándar 19,9 l).

La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 55 %. No se observa acumulación clínicamente significativa de edoxabán (coeficiente de acumulación 1,14) con dosis una vez al día. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio en 3 días.

Biocatálisis. Principalmente, edoxabán se encuentra sin cambios en plasma. Edoxabán se metaboliza mediante hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación o oxidación por CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxabán tiene tres metabolitos activos, siendo el principal (M-4) formado por hidrólisis, activo y representa menos del 10 % de la concentración del fármaco original en pacientes sanos. La concentración de otros metabolitos es inferior al 5 %. Edoxabán es sustrato del transportador de efлюjo glicoproteína P (P-gp), pero no es sustrato de transportadores de captación como el transportador peptídico de aniones orgánicos OATP1B1, transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3, ni del transportador de cationes orgánicos OCT2. Su metabolito activo es sustrato de OATP1B1.

Eliminación. En individuos sanos, el aclaramiento total calculado es de 22 (± 3) l/h; el 50 % del fármaco se elimina por vía renal (11 l/h). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 35 % de la dosis administrada. El resto del aclaramiento se debe al metabolismo y a la excreción biliar/intestinal. El periodo de semivida tras administración oral es de 10-14 horas.

Linealidad. Con dosis entre 15 mg y 60 mg, edoxabán muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis.

Grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional, considerando la función renal y el peso corporal, se ha determinado que la edad del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Alteraciones de la función renal

El área bajo la curva (AUC) en pacientes con disfunción renal leve (CCr > 50-80 ml/min), moderada (CCr 30-50 ml/min) y grave (CCr < 30 ml/min, sin diálisis) aumentó en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con disfunción renal, el perfil de metabolitos cambia y se forman mayores cantidades de metabolitos activos.

Se observa una correlación lineal entre la concentración plasmática de edoxabán y la actividad anti-Xa, independientemente de la función renal.

Los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis peritoneal presentaron un 93 % más de exposición total en comparación con individuos sanos.

La modelización farmacocinética poblacional indica que la exposición aumenta aproximadamente al doble en pacientes con disfunción renal grave en comparación con pacientes con función renal normal.

Actividad anti-Xa según el valor de CCr

El tratamiento con edoxabán no requiere monitoreo rutinario; el efecto anticoagulante puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado de actividad anti-Xa, útil en situaciones excepcionales donde la información sobre la exposición a edoxabán puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo en casos de sobredosis o intervenciones quirúrgicas de urgencia.

Tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se observó una reducción de la exposición total de edoxabán en menos del 9 %.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con disfunción hepática leve o moderada, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron similares a los observados en el grupo control de individuos sanos. No se ha estudiado el uso de edoxabán en pacientes con disfunción hepática grave.

Sexo

En el análisis farmacocinético poblacional se determinó que el sexo del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Origen étnico

En el análisis farmacocinético poblacional se determinó que los niveles de exposición máxima y total en pacientes asiáticos y no asiáticos fueron comparables.

Peso corporal

El análisis farmacocinético poblacional mostró que en pacientes con bajo peso corporal (55 kg), los valores de C_max y AUC aumentaron en un 40 % y 13 %, respectivamente, en comparación con pacientes con peso medio (84 kg). En un estudio (indicaciones de FANV y TEV), los pacientes con peso corporal ≤ 60 kg recibieron una dosis de edoxabán reducida en un 50 %, mostrando eficacia similar y menos casos de hemorragia en comparación con warfarina.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

TP, INR (índice de normalización internacional), aPTT y actividad anti-Xa se correlacionaron linealmente con la concentración de edoxabán.

Características clínicas

Indicaciones

• Para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, diabetes mellitus, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años.
• Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y la embolia pulmonar (EP), así como para la prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a pacientes con EP y signos hemodinámicos inestables).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.
• Lesiones o afecciones que conllevan un alto riesgo de hemorragia, incluyendo úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intramedulares o intracraneales significativas.
• Hipertensión arterial grave no controlada.
• Administración concomitante con otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración») o administración de HNF en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central.
• Embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

El edoxabán se absorbe principalmente en el segmento superior del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los medicamentos o enfermedades que aumentan el vaciamiento gástrico y la peristalsis intestinal pueden reducir la disolución y la absorción del edoxabán.

Inhibidores del P-gp (glicoproteína P)

El edoxabán es sustrato del transportador de eflujo P-gp. En estudios farmacocinéticos, la administración concomitante de edoxabán con inhibidores del P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo aumentó la concentración plasmática del edoxabán.

La administración concomitante de edoxabán con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día.

La administración concomitante de edoxabán con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere reducción de la dosis.

No se ha estudiado la administración concomitante de edoxabán con otros inhibidores del P-gp, incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH.

Edoxabán en dosis de 30 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores del P-gp:

• Ciclosporina: la administración concomitante de una dosis única de ciclosporina 500 mg con una dosis única de edoxabán 60 mg aumentó el AUC y el Cmax del edoxabán.
• Dronedarona 400 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg en el día 5 aumentó el AUC y el Cmax del edoxabán.
• Eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 8 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg en el día 7 aumentó el AUC y el Cmax del edoxabán.
• Ketoconazol 400 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg en el día 4 aumentó el AUC y el Cmax del edoxabán.

Edoxabán en dosis de 60 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores del P-gp:

• Quinidina: con la administración de quinidina 300 mg una vez al día en los días 1 y 4 y tres veces al día en los días 2 y 3, junto con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg en el día 3, se observó un aumento del AUC del edoxabán durante 24 horas.
• Verapamilo: con la administración de verapamilo 240 mg una vez al día durante once días junto con una dosis única de edoxabán 60 mg en el día 10, se observó un aumento del AUC y del Cmax del edoxabán de aproximadamente un 53 %.
• Amiodarona: la administración concomitante de amiodarona 400 mg una vez al día junto con edoxabán 60 mg una vez al día provocó un aumento del AUC y del Cmax. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. En un estudio clínico con pacientes con FANV, la eficacia y la seguridad fueron similares en pacientes que recibieron amiodarona concomitantemente y en aquellos que no la recibieron.
• Claritromicina: claritromicina (500 mg dos veces al día) durante 10 días con una dosis única de edoxabán 60 mg en el día 9 aumentó el AUC y el Cmax del edoxabán aproximadamente en un 53 % y un 27 %, respectivamente.

Inductores del P-gp

La administración concomitante de edoxabán con el inductor del P-gp rifampicina provocó una reducción del AUC media del edoxabán y una acortamiento del periodo de semivida, con posible disminución de los efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de edoxabán con otros inductores del P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico perforatum) podría provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas del edoxabán. Se debe tener precaución al administrar edoxabán concomitantemente con inductores del P-gp.

Sustratos del P-gp

Digoxina: con la administración de edoxabán 60 mg una vez al día durante 1–14 días junto con la administración múltiple concomitante de digoxina 0,25 mg dos veces al día (días 8 y 9) y 0,25 mg una vez al día (días 10 y 11), se observó un aumento del Cmax del edoxabán en un 17 %, sin efecto significativo sobre el AUC o el aclaramiento renal en estado de equilibrio. En un estudio sobre el efecto del edoxabán sobre la farmacocinética de la digoxina, se observó un aumento del Cmax de digoxina de aproximadamente un 28 % y del AUC en un 7 %. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra edoxabán concomitantemente con digoxina.

Anticoagulantes, agentes antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN)

Anticoagulantes: la administración concomitante de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración concomitante de AAS (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumenta el tiempo de sangrado. La administración concomitante de dosis altas de AAS (325 mg) provocó un aumento de los parámetros Cmax y AUC del edoxabán en estado de equilibrio. No se recomienda la administración concomitante prolongada de dosis altas de AAS y edoxabán. La administración concomitante de dosis de AAS superiores a 100 mg debe realizarse únicamente bajo supervisión médica.

En los ensayos clínicos, se permitió la administración concomitante de AAS (en dosis bajas, ≤ 100 mg/día), otros agentes antiagregantes y tienopiridinas, lo que resultó en un aumento aproximado del doble de las hemorragias mayores en comparación con la monoterapia, con tasas similares de aumento tanto en el grupo de edoxabán como en el grupo de warfarina. La administración concomitante de dosis bajas de AAS no afectó la acción máxima o total del edoxabán tras una dosis única.

El edoxabán puede administrarse concomitantemente con dosis bajas de AAS.

Inhibidores de la agregación plaquetaria: en un ensayo, la administración concomitante de monoterapia con tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel) provocó un aumento de la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas, aunque con edoxabán se observó un riesgo relativamente menor que con warfarina.

La experiencia con edoxabán en combinación con doble terapia antiagregante o con fármacos fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración concomitante de naproxeno y edoxabán prolonga el tiempo de sangrado en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos. El naproxeno no afecta al Cmax ni al AUC del edoxabán. Se sabe que en ensayos clínicos, la administración concomitante de AINE aumentó la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas. No se recomienda la administración prolongada de AINE junto con edoxabán.

ISRS/IRSN: como con otros anticoagulantes, aumenta el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben ISRS o IRSN concomitantemente, debido al efecto de estos últimos sobre la función plaquetaria (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso

No se debe administrar edoxabán 15 mg como monoterapia, ya que esto podría provocar una reducción de la eficacia. Esta dosis solo está indicada durante la transición de edoxabán 30 mg [con uno o más factores clínicos que aumentan la exposición (véase la tabla 1)] a un AVK (antagonista de la vitamina K), junto con la dosis adecuada del AVK (véanse la tabla 2 y la sección «Posología y forma de administración»).

Riesgo de hemorragia

El edoxabán aumenta el riesgo de hemorragia y puede provocar hemorragias graves, potencialmente mortales. Como otros anticoagulantes, se recomienda usar edoxabán con precaución en pacientes con condiciones asociadas a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento debe interrumpirse.

En estudios clínicos se ha observado que las hemorragias de las membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del tracto genitourinario) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán en comparación con el tratamiento con AVK. Por esta razón, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados puede ser conveniente realizar controles de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias ocultas.

Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar signos de complicaciones hemorrágicas y anemia. En caso de cualquier descenso inexplicable en los niveles de hemoglobina o presión arterial, se debe investigar la fuente de la hemorragia.

El efecto anticoagulante del edoxabán no puede controlarse de forma fiable mediante pruebas de laboratorio estándar. No existe un agente específico de reversión anticoagulante para el edoxabán.

La hemodiálisis no afecta significativamente al aclaramiento del edoxabán.

Pacientes de edad avanzada

La administración concomitante de edoxabán y AAS en pacientes de edad avanzada requiere precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

Pacientes con alteración de la función renal

Los valores de AUC en plasma se incrementan en pacientes con alteración leve (TFG > 50–80 ml/min), moderada (TFG 30–50 ml/min) y grave (TFG < 30 ml/min, sin diálisis) en comparación con pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda el tratamiento con edoxabán en pacientes con TFG < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis.

Función renal en la FA

Con el uso de edoxabán se ha observado una tendencia a la disminución de la eficacia con el aumento de la TFG en comparación con el uso adecuado de warfarina. Por lo tanto, en pacientes con FA y TFG elevada, el edoxabán debe utilizarse solo tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Evaluación de la función renal: se debe evaluar la TFG al inicio del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente según indicaciones clínicas.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

El edoxabán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa / aspartato aminotransferasa [ALT/AST] superiores a 2 veces el límite superior normal) o con niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el límite superior normal o más no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, el edoxabán debe usarse con precaución en esta población de pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se debe realizar un estudio de la función hepática. Se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática en pacientes tratados con edoxabán durante más de un año.

Interrupción del tratamiento por intervenciones quirúrgicas u otras

Cuando sea necesario suspender la terapia anticoagulante para reducir el riesgo de hemorragia durante procedimientos quirúrgicos u otros, el edoxabán debe interrumpirse lo antes posible, al menos 24 horas antes del procedimiento.

Si el procedimiento no puede posponerse, se debe evaluar el riesgo de hemorragia y la urgencia del procedimiento. El tratamiento con edoxabán debe reanudarse tan pronto como se logre un hemostasia adecuada tras la intervención quirúrgica u otro procedimiento, teniendo en cuenta que el efecto anticoagulante del edoxabán se manifiesta 1–2 horas tras la administración.

Si durante o tras una intervención quirúrgica no es posible la administración oral de medicamentos, se debe considerar la posibilidad de administrar un anticoagulante por vía parenteral, seguido de la transición a la administración oral de edoxabán una vez al día.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación

La administración concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea aumenta el riesgo de hemorragia. Entre estos medicamentos se incluyen AAS, inhibidores de la agregación plaquetaria, otros agentes antiplaquetarios, fibrinolíticos, ISRS y AINEs con uso prolongado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Válvulas cardíacas artificiales y estenosis mitral moderada o grave

No se ha estudiado la eficacia del edoxabán en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, en pacientes durante los primeros 3 meses tras el implante de una válvula bioprótesis, con o sin fibrilación auricular, ni en pacientes con estenosis mitral moderada o grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de edoxabán como alternativa a la HNF en pacientes con ETEP y hemodinámica inestable o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del edoxabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo

No se han establecido la eficacia y seguridad del edoxabán en el tratamiento y/o prevención de TVP en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo edoxabán, en pacientes con trombosis en la historia clínica y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), la terapia con anticoagulantes orales directos aumenta el riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con AVK.

Pruebas de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere monitoreo rutinario, el efecto anticoagulante puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado de anti-factor Xa, cuyos resultados pueden ser útiles para la toma de decisiones clínicas en ciertas situaciones, como sobredosis o intervención quirúrgica de emergencia.

El edoxabán prolonga los valores de pruebas estándar de coagulación como el TP, INR y aPTT debido a la inhibición del factor Xa. Sin embargo, los cambios en estas pruebas durante el tratamiento con edoxabán en el rango terapéutico esperado son mínimos y explicados por un alto grado de variabilidad, por lo que no son útiles para el monitoreo del efecto anticoagulante del edoxabán.

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene glucosa, por lo que los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Efecto sobre la función reproductiva. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con edoxabán.

Embarazo. No se han estudiado la eficacia y seguridad del edoxabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Debido al riesgo potencial de toxicidad reproductiva, al alto riesgo de hemorragia y a la capacidad del edoxabán para atravesar la barrera placentaria, el medicamento Edoxadar está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. No se han estudiado la eficacia y seguridad del edoxabán en mujeres durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que el edoxabán pasa a la leche materna. Por lo tanto, el medicamento Edoxadar está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento.

Fertilidad. No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del edoxabán sobre la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento Edoxadar no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FA no valvular se realiza durante un período prolongado.

Tratamiento del TEP y TVP, así como prevención de recurrencias de TVP y TEP (TVE)

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día, tras la administración parenteral inicial de un anticoagulante durante al menos 5 días. No se debe administrar edoxabán simultáneamente con un anticoagulante parenteral.

La duración del tratamiento del TVP y TEP (TVE), así como de la prevención de recurrencias de TVE, se determinará individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia. Un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) debe considerarse en presencia de factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), mientras que un tratamiento más prolongado debe indicarse ante la presencia de factores de riesgo persistentes o en caso de TVP o TEP de origen idiopático.

La dosis recomendada en FA no valvular y TVE es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos (véase también la tabla 1):

• insuficiencia renal de grado moderado a grave (aclaramiento de creatinina de 15–50 ml/min);
• bajo peso corporal: ≤ 60 kg;
• administración concomitante de inhibidores del glicoproteína P (P-gp) enumerados: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1

Datos resumidos sobre la dosificación en FA no valvular y TVE (TVP y TEP)

Omisión de la dosis

Si se olvida tomar una dosis de edoxabán, debe tomarse inmediatamente y al día siguiente continuar con la administración una vez al día según las indicaciones. No debe tomarse una dosis doble en un mismo día para compensar la dosis olvidada.

Cambio a edoxabán y cambio desde edoxabán

Los pacientes con FA no valvular y TEV deben recibir tratamiento anticoagulante continuo. En algunas situaciones, puede surgir la necesidad de cambiar el tratamiento anticoagulante (tabla 2).

Tabla 2

Cambio de tratamiento con anticoagulantes en FA no valvular y TEV (TVP y ETE)

Cambio a edoxabán

Traducción de edoxabán

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se debe evaluar la función renal en todos los pacientes mediante el cálculo de la clearance de creatinina (CLcr), con el fin de no administrar edoxabán a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 15 ml/min), establecer la dosis adecuada de edoxabán para pacientes con CLcr de 15–50 ml/min (30 mg una vez al día), para pacientes con CLcr > 50 ml/min (60 mg una vez al día), así como evaluar la conveniencia del uso de edoxabán en pacientes con niveles elevados de CLcr.

La evaluación de la función renal también debe realizarse cuando se espere un cambio en la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o al administrar simultáneamente ciertos medicamentos).

La función renal (CLcr en ml/min) se determina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

Para obtener valores de creatinina en µmol/l:

Para obtener valores de creatinina en mg/dl:

Este método se recomienda para evaluar los niveles de CLcr en pacientes antes de iniciar y durante el tratamiento con edoxabán.

Para pacientes con alteración leve de la función renal (CLcr > 50–80 ml/min), la dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

Para pacientes con alteración moderada o grave de la función renal (CLcr 15–50 ml/min),
la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día.

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 15 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Alteración de la función hepática

El edoxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

El edoxabán debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática; para estos pacientes, la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] superiores a más de dos veces el límite superior normal [LSN]) o bilirrubina total (más de 1,5 veces el LSN) no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por tanto, el medicamento Edoxadar debe usarse con precaución en este grupo de pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se debe realizar un estudio de la función hepática.

Peso corporal

Para pacientes con un peso corporal ≤ 60 kg, la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día.

Sexo

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Uso concomitante del medicamento Edoxadar e inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

Para pacientes que toman simultáneamente edoxabán e inhibidores de P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día. No es necesario reducir la dosis cuando se administre conjuntamente con amiodarona, quinidina o verapamilo.

No se ha estudiado el uso de edoxabán junto con otros inhibidores de P-gp, incluyendo inhibidores de proteasas del VIH.

Pacientes sometidos a cardioversión

Se permite iniciar o continuar el uso del medicamento Edoxadar en pacientes que puedan necesitar cardioversión.

En el caso de cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica en pacientes que previamente no han recibido anticoagulantes, el tratamiento con Edoxadar debe comenzar al menos 2 horas antes de la cardioversión para asegurar un nivel adecuado de anticoagulación. La cardioversión debe realizarse no más de 12 horas después de la administración de la dosis de edoxabán el día del procedimiento.

Para todos los pacientes que hayan sido sometidos a cardioversión: antes de realizar la cardioversión, debe confirmarse que han tomado edoxabán según la indicación médica. Al decidir sobre el inicio y la duración del tratamiento, deben considerarse las recomendaciones sobre el uso de anticoagulantes en pacientes que han sido sometidos a cardioversión.

Vía de administración

Vía oral.

Edoxadar puede tomarse con o sin alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

La sobredosis de edoxabán puede provocar hemorragia. La experiencia con casos de sobredosis es muy limitada.

No existe un antídoto específico que neutralice el efecto farmacodinámico del edoxabán.

En caso de sobredosis de edoxabán, para reducir la absorción puede administrarse carbón activado precozmente. Esta recomendación se basa en el tratamiento estándar de la sobredosis de medicamentos y en datos disponibles sobre compuestos similares, ya que el uso de carbón activado para reducir la absorción de edoxabán no ha sido estudiado específicamente.

Tratamiento de la hemorragia. En caso de complicaciones por hemorragia, se debe suspender la administración de la siguiente dosis de edoxabán o interrumpir el tratamiento. El periodo de semivida de eliminación del edoxabán es de aproximadamente 10–14 horas. El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, se debe aplicar un tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos para controlar la hemorragia, reposición del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión de sangre (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según el estado clínico: anemia o coagulopatía) o plaquetas.

Dado que las hemorragias potencialmente mortales no pueden controlarse mediante medidas como transfusiones o hemostasia, se ha demostrado que la administración de un concentrado del complejo protrombínico tetrafactorial en una dosis de 50 UI/kg neutraliza el efecto del edoxabán 30 minutos después de finalizar la infusión.

También puede considerarse el uso de factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, la experiencia clínica con este medicamento en personas que reciben edoxabán es limitada.

En caso de hemorragia significativa, puede ser necesaria la consulta con un médico especialista en hematología.

La protamina sulfato y la vitamina K no deben influir sobre la actividad anticoagulante del edoxabán.

No existe experiencia con el uso de agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaprónico) en pacientes que reciben edoxabán. Tampoco existe justificación científica ni experiencia clínica sobre el uso de agentes hemostáticos de acción sistémica (desmopresina, aprotinina) en personas que reciben edoxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que el edoxabán no sea eliminado del organismo mediante diálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas con edoxabán fueron epistaxis, hematuria y anemia. La hemorragia puede ocurrir en cualquier localización y puede ser grave, incluso fatal.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes — anemia; poco frecuentes — trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras — reacciones anafilácticas, angioedema alérgico; poco frecuentes — hipersensibilidad.

Del sistema nervioso: frecuentes — mareo, cefalea; poco frecuentes — hemorragia intracraneal; raras — hemorragia subaracnoidea.

De los órganos de la visión: poco frecuentes — hemorragia ocular, hemorragias en la conjuntiva/esclerótica.

Del corazón: raras — hemorragia en la cavidad pericárdica.

Del sistema vascular: poco frecuentes — otras hemorragias.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes — epistaxis; poco frecuentes — hemoptisis.

Del aparato gastrointestinal: frecuentes — dolor abdominal, hemorragias en los tractos gastrointestinal alto y bajo, hemorragias en la cavidad oral/garganta, náuseas; raras — hemorragia peritoneal.

Del sistema hepatobiliar: frecuentes — elevación de los niveles sanguíneos de bilirrubina y gamma-glutamil transferasa; poco frecuentes — elevación de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina y transaminasas.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes — hemorragia cutánea en tejidos blandos; erupción cutánea, prurito; poco frecuentes — urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: raras — hemorragia muscular (sin síndrome de compartimento), hemorragia intraarticular.

De los riñones y de las vías urinarias: frecuentes — hematuria macroscópica/hemorragia uretral; frecuencia no conocida — nefropatía anticoagulante.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: frecuentes — hemorragia vaginal¹.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes — hemorragia en el lugar de administración del medicamento.

Pruebas de laboratorio: frecuentes — alteraciones de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas fuera del rango normal.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuentes — hemorragias en el sitio de procedimientos quirúrgicos; raras — hemorragia subdural.

¹Las hemorragias vaginales se observaron principalmente en mujeres menores de 50 años y fueron infrecuentes en mujeres mayores de 50 años (según los estudios).

Descripción de reacciones adversas específicas

Anemia hemorrágica

El uso de edoxabán aumenta el riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y gravedad (incluyendo posible resultado fatal) varían según la localización y la intensidad de la hemorragia y/o anemia (ver sección «Sobredosificación»). Los estudios han demostrado que las hemorragias en las membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias en el sistema urinario y genital) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán en comparación con el tratamiento con anticoagulantes orales de vitamina K. Por este motivo, además del adecuado seguimiento clínico, en los casos pertinentes se recomienda realizar pruebas de laboratorio para medir hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas. En ciertos grupos de pacientes, el riesgo de hemorragia puede ser mayor, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en aquellos que toman simultáneamente un medicamento que afecta la coagulación sanguínea. Puede aumentar la intensidad y/o duración de los sangrados menstruales. Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea, hinchazón de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones como consecuencia de hemorragias graves, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal secundaria a hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FAROS MT Limited

Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

XF62X, Casam Industries Hell, Hell Farm, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Lesvou Street End, Tese Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecia.

Titular del registro

PJSC «Farmacéutica Darница».

Domicilio del titular del registro

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.