Edoxacord

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EDOXACORD

Skład:

Substancja czynna: edoksaban;

1 tabletka zawiera 15 mg, 30 mg lub 60 mg edoksabanu (w postaci tozylanu monohydratu);

Substancje pomocnicze: manitol (E 421); skrobia prażelatynizowana; crospovidon; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu;

Otoczka:

tabletki 15 mg: Opadry II Orange 32F230000: hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza); laktoza jednowodna; polietylenoglikol (makrogol); dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki 30 mg: Opadry II Pink 32F240010: hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza); laktoza jednowodna; polietylenoglikol (makrogol); dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki 60 mg: Opadry II Yellow 32F220004: hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza); laktoza jednowodna; polietylenoglikol (makrogol); dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 15 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane otoczką filmową, od jasnobrunatnej do brązowej;

tabletki 30 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane otoczką filmową, od jasnoróżowej do różowej;

tabletki 60 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane otoczką filmową, od jasnożółtej do brązowozłotej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłytkowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Edoxaban. Kod ATC B01A F03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Edoxaban — wysoko selektywny, bezpośredni, odwracalny inhibitor czynnika Xa, serynowej proteazy, która stanowi ostatnie ogniwo kaskady krzepnięcia. Edoxaban hamuje wolny czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Hamowanie czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia prowadzi do zmniejszenia produkcji trombiny, wydłużenia czasu krzepnięcia krwi oraz obniżenia ryzyka powstawania skrzepliny.

Skutki farmakodynamiczne

Edoxaban zapewnia szybkie wystąpienie efektu farmakodynamicznego w ciągu 1–2 godzin, co odpowiada maksymalnemu stężeniu w osoczu (Cmax) edoxabanu. Skutki farmakodynamiczne, mierzone za pomocą analizy aktywności antyfaktora Xa, są przewidywalne i skorelowane z dawką oraz stężeniem edoxabanu. W wyniku hamowania czynnika Xa edoxaban wydłuża również czas krzepnięcia w badaniu czasu protrombinowego (PT) oraz aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (aPTT). Zmiany obserwowane w badaniach krzepnięcia krwi po zastosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i wysoce zróżnicowane, dlatego nie zaleca się ich wykorzystywania do monitorowania efektu antykoagulacyjnego edoxabanu.

Wpływ markerów krzepnięcia krwi podczas przejścia z rywarynabaniego, dabigatranu lub apiksabanu na edoxaban

Wiadomo, że w badaniach kliniczno-farmakologicznych zdrowi ochotnicy przyjmowali rywarynaban w dawce 20 mg raz dziennie, dabigatran w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, a następnie jednorazową dawkę edoxabanu 60 mg w 4. dniu. Oceny podlegały wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. aktywność antyfaktora Xa, aPTT). Po przejściu na edoxaban w 4. dniu wartość PT była równoważna wartości PT obserwowanej w 3. dniu leczenia rywarynabanem i apiksabanem. Wartości aPTT były wyższe po zastosowaniu edoxabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem w porównaniu z wartościami po leczeniu wyłącznie edoxabanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem resztkowym leczenia dabigatranem, jednak nie prowadziło to do wydłużenia czasu krwawienia.

Na podstawie powyższych danych, przy przejściu z tych antykoagulantów na edoxacord pierwszą dawkę edoxacord można podać zamiast kolejnej zaplanowanej dawki poprzedniego antykoagulantu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej

Program badań klinicznych dotyczących stosowania edoxabanu w przypadku migotania przedsionków został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa dwóch grup dawek edoxabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NMP) i umiarkowanym lub wysokim ryzykiem udaru i zatorowości systemowej. Głównym punktem końcowym skuteczności była kombinacja udaru mózgu i zatorowości systemowej. Do wtórnych punktów końcowych skuteczności należały: kombinacja udaru mózgu, zatorowości systemowej i śmierci sercowo-naczyniowej; poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (PNSZ), będące kombinacją nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (ZM), nieśmiertelnego udaru mózgu, nieśmiertelnego zdarzenia zatorowego systemowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych lub krwawienia; kombinacja udaru mózgu, zatorowości systemowej i śmierci z dowolnej przyczyny.

Celem głównego analizy skuteczności było zademonstrowanie, że edoxaban ma nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w odniesieniu do pierwotnego udaru mózgu lub zatorowości systemowej występujących w trakcie leczenia lub w ciągu trzech dni po podaniu ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie. Edoxaban w dawce 60 mg wykazał nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w odniesieniu do głównego wskaźnika skuteczności — udaru mózgu lub zatorowości systemowej.

Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa były poważne krwawienia.

Zauważono istotne zmniejszenie ryzyka poważnych krwawień, krwotoków śródczaszkowych oraz innych rodzajów krwawień w grupie leczonej edoxabanem w dawce 60 mg w porównaniu z grupą leczoną warfaryną.

W grupie leczonej edoxabanem w dawce 60 mg zaobserwowano również istotne zmniejszenie liczby śmiertelnych krwawień w porównaniu z grupą leczoną warfaryną, co było głównie spowodowane zmniejszeniem liczby śmiertelnych krwotoków śródczaszkowych.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP [ZT (zakrzepica żylna)]

Program badań klinicznych edoxabanu w przypadku ZT został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoxabanu w leczeniu ZŻG i ZTP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP.

W badaniu ustalono, że edoxaban nie ustępuje warfarynie pod względem pierwotnego wskaźnika skuteczności — nawrotów ZT.

Wyniki dotyczące skuteczności w wcześniej określonych głównych podgrupach (z zastosowaniem zmniejszonej dawki, w razie potrzeby), w tym z uwzględnieniem wieku, masy ciała, płci i funkcji nerek, odpowiadały głównym wynikom dotyczącym skuteczności w całej populacji badawczej.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była krwawienie klinicznie istotne (ciężkie lub nieciężkie, ale klinicznie istotne).

W grupie edoxabanu zaobserwowano istotne zmniejszenie ryzyka krwawień klinicznie istotnych, krwawień ciężkich lub klinicznie istotnych krwawień nieciężkich w porównaniu z warfaryną.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NMP z klirem kreatyniny (KK) > 100 ml/min

Ze względu na ogół danych dotyczących pacjentów z NMP i wysokim poziomem KK (> 100 ml/min) przyjmujących edoxaban w dawce 60 mg, oczekiwany roczny wskaźnik udaru niedokrwiennego/zatorowości systemowej wynosi ≤ 1 %. Zwiększenie dawki edoxabanu (powyżej 60 mg) u pacjentów z NMP i wysokim KK (> 100 ml/min) nie zapewnia większej ochrony przed udarem i może wiązać się z nasileniem działań niepożądanych. W związku z tym tym pacjentom zaleca się tryb przyjmowania edoxacord w dawce 60 mg raz dziennie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zatorowego i krwawienia.

Pacjenci poddawani kardiowersji

W trakcie badań obserwowano niską częstość poważnych i klinicznie istotnych nieciężkich krwawień oraz zdarzeń zatorowych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Dzieci

Bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetyka i farmakodynamika edoxabanu u pacjentów od urodzenia do 18. roku życia z ZT i chorobami serca z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych były oceniane w dwóch badaniach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była łączna końcowa punktowa nawrotowego, symptomatycznego zakrzepowo-zatorowego schorzenia żylnego, śmierci z powodu ZT oraz braku zmian lub zwiększenia obciążenia zakrzepowego w pierwszych 3 miesiącach (zaplanowana długość leczenia wynosiła od 6 do 12 tygodni u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 6 miesięcy).

Dawki edoxabanu były ustalane zgodnie z wiekiem i masą ciała. Zalecono zmniejszenie dawki na podstawie czynników klinicznych, w tym funkcji nerek i współistniejącego stosowania inhibitorów P-gp.

Stosunek ryzyka dla grupy edoxabanu w porównaniu z grupą kontrolną standardowego leczenia wyniósł 1,01 (95% CI: 0,59–1,72). Górna granica 95% CI (1,72) przekraczała wcześniej ustaloną granicę nie mniejszej skuteczności 1,5, zatem nie mniejsza skuteczność edoxabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem nie została potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po absorpcji maksymalne stężenie edoxabanu w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Biologiczna dostępność wynosi około 62 %. Spożycie pokarmu nierównomiernie zwiększa maksymalne narażenie, jednak ma minimalny wpływ na ogólną siłę działania. Edoxaban był stosowany w badaniach z posiłkiem i bez. Edoxaban słabo rozpuszcza się przy wartościach pH 6,0 lub wyższych. Współistniejące stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie ma istotnego wpływu na siłę działania edoxabanu.

Rozkład. Edoxaban charakteryzuje się dwufazowym rozkładem. Objętość rozkładu wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l).

Łączenie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55 %. Nie występuje klinicznie istotne kumulowanie się edoxabanu (współczynnik kumulacji 1,14) przy dawkowaniu raz dziennie. Stężenia równowagowe osiągane są w ciągu 3 dni.

Biota transformacja. W osoczu dominuje niezmieniony edoxaban. Edoxaban metabolizowany jest poprzez hydrolizę (przyspieszaną przez karboksylesterazę 1), koniugację lub utlenienie przy udziale CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxaban ma trzy aktywne metabolity, z których główny (M-4) powstaje w wyniku hydrolizy, jest aktywny i stanowi mniej niż 10 % stężenia leku pierwotnego u zdrowych pacjentów. Stężenie pozostałych metabolitów jest mniejsze niż 5 %. Edoxaban jest substratem efluksem transportera P-glikoproteiny (P-gp), ale nie jest substratem transporterów pobierania, takich jak polipeptydowy transporter organicznych anionów OATP1B1, transportery organicznych anionów OAT1 lub OAT3 czy transporter organicznych kationów OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem OATP1B1.

Wydalanie. U zdrowych osób obliczony całkowity klirens wynosi 22 (± 3) l/godz; 50 % leku wydalane jest przez nerki (11 l/godz). Klirens nerkowy wynosi około 35 % podanej dawki. Pozostałą część klirensu zapewnia metabolizm i wydalanie drogą żółciową/jelitową. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi 10–14 godzin.

Linowość. Przy zastosowaniu dawek od 15 mg do 60 mg edoxaban wykazuje farmakokinetykę w przybliżeniu proporcjonalną do dawki.

Grupy specjalne

Pacjenci starsi

W wyniku analizy populacyjnej farmakokinetyki, z uwzględnieniem funkcji nerek i masy ciała, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoxabanu.

Zaburzenia funkcji nerek

Wskaźnik AUC (pole pod krzywą „stężenie–czas”) u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego (KK > 50–80 ml/min), umiarkowanego (KK 30–50 ml/min) i ciężkiego (KK < 30 ml/min, bez dializy) stopnia wzrastał odpowiednio o 32 %, 74 % i 72 % w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zmienia się profil metabolitów i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów.

Zauważono liniową korelację między stężeniem edoxabanu w osoczu a aktywnością antyfaktora Xa, niezależnie od funkcji nerek.

Pacjenci z terminalną niewydolnością nerek poddawani dializie peritonealnej mieli o 93 % wyższe całkowite narażenie w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Modelowanie populacyjne farmakokinetyki wskazuje, że narażenie wzrasta około dwukrotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Aktywność antyfaktora Xa w zależności od wskaźnika KK

Leczenie edoxacord nie wymaga regularnego monitorowania — wpływ na działanie antykoagulacyjne można ocenić za pomocą kalibrowanej ilościowej analizy antyfaktora Xa, która może być przydatna w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o narażeniu na edoxacord mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub nagłych zabiegów chirurgicznych.

Po 4-godzinnym sesji hemodializy zaobserwowano zmniejszenie całkowitego narażenia na edoxacord o mniej niż 9 %.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wskaźniki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były analogiczne do tych obserwowanych w grupie kontrolnej zdrowych osób. Stosowanie edoxacord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Płeć

W wyniku analizy populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że płeć pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoxabanu.

Pochodzenie etniczne

W wyniku analizy populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że wskaźniki maksymalnego i całkowitego narażenia u pacjentów z Azji i pacjentów spoza krajów Azji były porównywalne.

Masa ciała

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów o niskiej masie ciała (55 kg) wskaźniki Cmax i AUC były odpowiednio o 40 % i 13 % wyższe w porównaniu z pacjentami o średniej wadze (84 kg). W badaniu (przy zastosowaniu wskazań NMP i ZT pacjenci o masie ciała ≤ 60 kg otrzymywali dawkę edoxacord zmniejszoną o 50 %, przy czym obserwowano podobną skuteczność i mniejszą liczbę krwawień w porównaniu z warfaryną.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (FK/FD)

PT, INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki), aPTT oraz antyfaktor Xa liniowo korelują ze stężeniem edoxabanu. Obserwowano również liniową korelację między aktywnością antyfaktora Xa a stężeniem edoxabanu w osoczu u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat. Ogólnie stosunek FK/FD był podobny między pacjentami pediatrycznymi od urodzenia do 18 roku życia a dorosłymi pacjentami z ZT. Jednak zmienność FD wywołała znaczącą niepewność w ocenie tej zależności.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• W celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowych (MPB) i jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, udar mózgu lub przemijające objawy niedokrwienne (TIA) w wywiadzie, wiek powyżej 75 lat.
• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZZG) i zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTP), a także w zapobieganiu nawrotom ZZG i ZTP u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” dotycząca pacjentów z ZTP z niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Klinicznie istotne aktywne krwawienie.
• Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.
• Uszkodzenia lub stany chorobowe związane z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienia wewnątrzczaszkowe, rozpoznane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń lub wyraźne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe.
• Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze.
• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwkrzepliwych, np. heparyny niefrakcjonowanej (HNF), heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (HNLNM) (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparyna sodowa itp.), doustnych leków przeciwkrzepliwych (warczaryna, dabigatran, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwkrzeplinowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub podania HNF w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez cewnik centralny żylny lub tętniczy (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Edoksaban jest głównie wchłaniany w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Zatem leki lub choroby, które zwiększają opróżnianie żołądka i perystaltykę jelit, mogą zmniejszać rozpuszczanie i wchłanianie edoksabanu.

Inhibitory białka P-gp (glikoproteiny P)

Edoksaban jest substancją transportowaną przez eflluksowy transporter P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp, takimi jak cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol, chinidyna lub werapamil, prowadziło do zwiększenia stężenia edoksabanu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV, nie było badane.

Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami P-gp:

• Cyklosporyna: jednoczesne podanie jednorazowej dawki cyklosporyny 500 mg z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg zwiększyło AUC i Cmax edoksabanu w surowicy o 73 % i 74 % odpowiednio.
• Dronedaron 400 mg 2 razy na dobę przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 5. dniu zwiększył AUC i Cmax edoksabanu o 85 % i 46 % odpowiednio.
• Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 8 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 7. dniu zwiększyła AUC i Cmax edoksabanu o 85 % i 68 % odpowiednio.
• Ketokonazol 400 mg 1 raz na dobę przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 4. dniu zwiększył AUC i Cmax edoksabanu o 87 % i 89 % odpowiednio.

Edoksaban w dawce 60 mg raz na dobę można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami P-gp:

• Chinidyna: przy stosowaniu chinidyny w dawce 300 mg 1 raz na dobę w 1. i 4. dniu oraz 3 razy na dobę w 2. i 3. dniu jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 3. dniu zaobserwowano zwiększenie AUC edoksabanu w ciągu doby o 77 % i Cmax o 85 % odpowiednio.
• Werapamil: przy stosowaniu werapamilu w dawce 240 mg 1 raz na dobę przez jedenaście dni jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 10. dniu zaobserwowano zwiększenie AUC i Cmax edoksabanu o około 53 %.
• Amiodaron: jednoczesne stosowanie amiodaronu w dawce 400 mg 1 raz na dobę razem z edoksabane 60 mg 1 raz na dobę prowadziło do zwiększenia AUC o 40 % i Cmax o 66 %. Zwiększenie to nie było uważane za klinicznie istotne. Wiadomo, że w badaniu z udziałem pacjentów z MPB skuteczność i bezpieczeństwo były podobne u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron i u tych, którzy nie przyjmowali amiodaronu.
• Klaritromycyna: klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie) przez 10 dni z jednorazowym przyjęciem dawki edoksabanu 60 mg w 9. dniu zwiększyła AUC i Cmax edoksabanu o około 53% i 27% odpowiednio.

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z induktorem P-gp ryfampicyną prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu i skrócenia okresu półtrwania z możliwym zmniejszeniem efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub dziurawiec zwyczajny) może spowodować zmniejszenie stężeń edoksabanu w osoczu. Należy ostrożnie stosować edoksaban jednoczesnie z induktorami P-gp.

Substraty P-gp

Cyfostyna: przy stosowaniu edoksabanu 60 mg raz na dobę przez 1–14 dni z jednoczesnym wielokrotnym stosowaniem cyfostyny 0,25 mg dwa razy na dobę (w dniach 8. i 9.) oraz 0,25 mg raz na dobę (w dniach 10. i 14.) zaobserwowano zwiększenie Cmax edoksabanu o 17 % bez istotnego wpływu na AUC ani klirens nerkowy w stanie równowagi. W badaniu wpływu edoksabanu na farmakokinetykę cyfostyny stwierdzono, że Cmax cyfostyny zwiększa się o około 28 %, a AUC — o 7 %. Zwiększenie to nie było uważane za klinicznie istotne. Przy jednoczesnym stosowaniu edoksabanu z cyfostyną nie jest konieczna żadna korekta dawki.

Leki przeciwkrzepliwe, środki przeciwzakrzepowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SSRI/SNRI)

Leki przeciwkrzepliwe: jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): przy jednoczesnym stosowaniu ASA (100 mg lub 325 mg) i edoksabanu wydłuża się czas krwawienia. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek ASA (325 mg) prowadziło do zwiększenia wskaźników Cmax i AUC edoksabanu w stanie równowagi. Nie zaleca się długotrwałego jednoczesnego stosowania wysokich dawek ASA i edoksabanu. Jednoczesne stosowanie dawek ASA powyżej 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem medycznym.

W badaniach dopuszczalne było jednoczesne stosowanie ASA (w niskich dawkach, ≤ 100 mg/dobę), innych środków przeciwzakrzepowych i tiopiryn, co prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia dużych krwawień w porównaniu z monoterapią, przy czym zaobserwowano podobne wskaźniki zwiększenia zarówno w grupie stosującej edoksaban, jak i w grupie leczonej warfaryną (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”). Jednoczesne stosowanie niskich dawek ASA nie wpływało na maksymalne ani ogólne działanie edoksabanu po jednorazowej dawce.

Edoksaban można stosować jednoczesnie z niskimi dawkami ASA (≤ 100 mg/dobę).

Inhibitory agregacji płytek krwi: w badaniu jednoczesne stosowanie monoterapii tiopirynami (np. klopidogrel) prowadziło do zwiększenia częstości klinicznie istotnych krwawień, choć przy edoksabanie zaobserwowano względnie niższe ryzyko niż przy warfarynie (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Doświadczenie stosowania edoksabanu z podwójną terapią przeciwzakrzepową lub fibrynolitykami jest bardzo ograniczone.

NLPZ: jednoczesne stosowanie naproksenu i edoksabanu prowadzi do wydłużenia czasu krwawienia w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Naproksen nie wpływa na Cmax i AUC edoksabanu. Wiadomo, że w badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie NLPZ prowadziło do zwiększenia liczby przypadków klinicznie istotnych krwawień. Nie zaleca się długotrwałego stosowania NLPZ z edoksabane.

SSRI/SNRI: jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepliwych, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu SSRI lub SNRI, co wynika z wpływu tych ostatnich na funkcję płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Wpływ edoksabanu na inne leki

Edoksaban zwiększał Cmax cyfostyny stosowanej jednoczesnie o 28%; jednak nie wpływał na AUC. Edoksaban nie wpływał na Cmax i AUC chinidyny.

Edoksaban zmniejszał Cmax i AUC werapamilu stosowanego jednoczesnie o 14% i 16% odpowiednio.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Edoksaban 15 mg nie jest stosowany jako monoterapia, ponieważ może to prowadzić do obniżenia skuteczności. Wskazany jest wyłącznie w trakcie przejścia z dawki edoksabanu 30 mg [z jednym lub więcej czynnikami klinicznymi zwiększającymi ekspozycję (patrz tabela 1)] na AKW (antagonistę witaminy K) wraz z odpowiednią dawką AKW (patrz tabela 2, sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyko wystąpienia krwawienia

Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu krwawienia. Jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, stosowanie edoksabanu u pacjentów w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia wymaga ostrożności. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać leczenie (patrz sekcje „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, narządów układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałej terapii edoksabanem niż podczas leczenia AKW. Z tego powodu, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia utajonych krwawień.

Pewne grupy pacjentów, wymienione poniżej, są narażone na zwiększone ryzyko krwawienia. Takich pacjentów po rozpoczęciu leczenia należy dokładnie monitorować pod kątem objawów powikłań hemoragicznych i anemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku każdego spadku poziomu hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego nieznanej etiologii należy wykryć źródło krwawienia.

Działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu nie może być niezawodnie monitorowane za pomocą standardowych badań laboratoryjnych. Nie istnieje specyficzny lek przeciwdziałający działaniu przeciwzakrzepowemu edoksabanu (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Hemodializa nie wpływa istotnie na klirens edoksabanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Jednoczesne stosowanie edoksabanu i kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Wartości AUC we krwi osocza u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lekkiego stopnia (CL_kr > 50–80 ml/min), umiarkowanego stopnia (CL_kr 30–50 ml/min) oraz ciężkiego stopnia (CL_kr < 30 ml/min, bez dializy) były podwyższone w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leczenie edoksabanem nie jest zalecane u pacjentów z CL_kr < 15 ml/min ani u pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja nerek przy NZP

Podczas stosowania edoksabanu zaobserwowano tendencję do zmniejszenia skuteczności przy wzrastającym CL_kr w porównaniu z odpowiednim zastosowaniem warfaryny (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dlatego pacjentom z NZP i wysokim CL_kr należy stosować edoksaban wyłącznie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zatorowo-zatorowego i krwawienia.

Ocena funkcji nerek: kontrola wartości CL_kr powinna być przeprowadzana na początku leczenia u wszystkich pacjentów, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Edoksabanu nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransaminaza/ asparginianotransaminaza (ALT/AST) przekraczające normę więcej niż 2-krotnie) lub z poziomem bilirubiny ogólnej wyższym niż 1,5 razy norma lub więcej nie byli włączani do badań klinicznych. Dlatego edoksaban należy stosować z ostrożnością w leczeniu tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie czynności wątroby. U pacjentów leczonych edoksabanem ponad rok zaleca się okresowe sprawdzanie czynności wątroby.

Przerywanie leczenia z powodu zabiegów chirurgicznych i innych interwencji

W przypadku gdy terapia przeciwzakrzepowa ma być odstawiona w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia podczas zabiegów chirurgicznych lub innych procedur, stosowanie edoksabanu należy przerwać jak najwcześniej, co najmniej 24 godziny przed interwencją.

Jeśli procedury nie można odłożyć, należy ocenić istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia i pilność interwencji. Leczenie edoksabanem należy wznowić po wykonaniu zabiegu chirurgicznego lub innej interwencji, gdy osiągnięto odpowiedni hemostazę, biorąc pod uwagę, że działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu pojawia się 1–2 godziny po podaniu.

Jeśli podczas lub po zabiegu chirurgicznym niemożliwe jest przyjmowanie leków doustnych, należy rozważyć możliwość podania antykoagulanta dożylnie z późniejszym przejściem na doustne stosowanie edoksabanu raz dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Równoczesne stosowanie leków wpływających na krzepnięcie krwi zwiększa ryzyko krwawienia. Do takich leków należą kwas acetylosalicylowy, inhibitory agregacji płytek krwi, inne leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityki, SSRI oraz Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID) stosowane długotrwale (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sztuczne zastawki serca i umiarkowany lub ciężki zwężenie zastawki mitralnej

Działanie edoksabanu nie było badane u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca, u pacjentów w ciągu pierwszych 3 miesięcy po wszczepieniu biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego, jak również u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego stosowanie edoksabanu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z ZTPO i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Edoksabanu nie zaleca się stosować jako alternatywy dla NFH u pacjentów z ZTPO i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność edoksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową

Skuteczność i bezpieczeństwo edoksabanu w leczeniu i/lub zapobieganiu ZTPO u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową nie zostały ustalone.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, w tym edoksabanu, u pacjentów z wywiadem zatorowości i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi pozytywnymi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant watahowy, przeciwciała anty-kardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteina I) terapia bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko nawrotowych zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią AKW.

Wskaźniki laboratoryjne

Chociaż leczenie edoksabanem nie wymaga regularnego monitorowania, wpływ na działanie przeciwzakrzepowe może być oceniony za pomocą kalibrowanego ilościowego oznaczenia aktywności anty-Xa, którego wyniki mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych w określonych sytuacjach, np. przy przedawkowaniu lub nagłym zabiegu chirurgicznym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Edoksaban wydłuża wartości standardowych testów krzepnięcia krwi, takich jak PT, INR i aPTT, w wyniku hamowania czynnika Xa. Jednak zmiany tych testów krzepnięcia krwi podczas stosowania leku w oczekiwanym zakresie terapeutycznym są nieznaczne i wynikają z wysokiego stopnia zmienności, dlatego nie są przydatne do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia edoksabanem.

Ciąża. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania edoksabanu u ciężarnych kobiet nie były badane. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Z uwagi na potencjalną toksyczność rozrodczą, duże ryzyko krwawienia oraz przechodzenie edoksabanu przez barierę łożyskową, lek Edoxacord jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania edoksabanu u kobiet w okresie karmienia piersią nie były badane. Badania na zwierzętach wykazały, że edoksaban wydzielany jest z mlekiem matki. Dlatego lek Edoxacord jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odstąpieniu od leczenia.

Plodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ edoksabanu na płodność człowieka. W badaniach płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Edoxacord nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabanu raz dziennie.

Leczenie edoksabanem pacjentów z migotaniem przedsionków prowadzi się przez długi czas.

Leczenie zatorowo-zakrzepowej choroby żył (ZTŻ) i zakrzepicy płucnej (ZP), oraz zapobieganie nawrotom ZTŻ i ZP (CZWVT)

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabanu raz dziennie po wstępnym podawaniu doustnym antykoagulanta przez co najmniej 5 dni (patrz dział «Farmakodynamika»). Nie należy stosować równocześnie edoksabanu i leku przeciwpłytkowego dożylnego.

Czas trwania leczenia ZTŻ i ZP (CZWVT) oraz zapobiegania nawrotom CZWVT ustala się indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w porównaniu z ryzykiem krwawienia (patrz dział «Szczególne środki ostrożności podczas stosowania»). Krótkotrwałe leczenie (przynajmniej przez 3 miesiące) stosuje się w przypadku występowania czynników ryzyka o charakterze tymczasowym (np. niedawno przeprowadzona operacja, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe leczenie stosuje się przy obecności trwałych czynników ryzyka lub w przypadku idiopatycznej ZTŻ lub ZP.

Zalecana dawka u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz CZWVT wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie u pacjentów z jednym lub więcej z poniższych czynników klinicznych:

• umiarkowany lub ciężki stopień niewydolności nerek (KKS 15–50 ml/min);
• niska masa ciała: ≤ 60 kg;
• jednoczesne stosowanie inhibitorów białka P-glikoproteinowego (P-gp): cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu.

Tabela 1. Uogólnione dane dotyczące dawkowania w migotaniu przedsionków oraz CZWVT (ZTŻ i ZP)

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki edoksabanu należy przyjąć tę dawkę natychmiast, a następnego dnia kontynuować leczenie według zaleceń, stosując dawkowanie jednorazowe w ciągu doby. Nie należy podwajać dawki w ciągu jednego dnia w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przejście na edoksaban i zmiana z edoksabanu

Pacjenci z migotaniem przedsionków (AF) i VTE powinni otrzymywać ciągłą terapię antykoagulacyjną. W niektórych sytuacjach może być konieczna zmiana terapii antykoagulacyjnej (tabela 2).

Tabela 2. Zmiana leczenia antykoagulacyjnego w AF i VTE (TVP i ZE)

Przejście na edoksaban

Przekład z edoksabanu

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy ocenić funkcję nerek u wszystkich pacjentów poprzez wyznaczenie wartości CL_cr, aby nie stosować edoksabanu u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (CL_cr < 15 ml/min), ustalić odpowiednią dawkę edoksabanu dla pacjentów z CL_cr 15–50 ml/min (30 mg raz dziennie), dla pacjentów z CL_cr > 50 ml/min (60 mg raz dziennie), a także ocenić celowość stosowania edoksabanu u pacjentów z podwyższonymi wartościami CL_cr (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ocena funkcji nerek powinna również być przeprowadzana, gdy oczekuje się zmiany funkcji nerek w trakcie leczenia (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia oraz przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków).

Funkcję nerek (CL_cr w ml/min) wyznacza się za pomocą poniższego wzoru Cockcroft–Gaulta:

• Aby uzyskać wartości stężenia kreatyniny we krwi w µmol/l:

• Aby uzyskać wartości stężenia kreatyniny we krwi w mg/dl:

Metodę tę zaleca się stosować przy ocenie poziomu CL_cr u pacjentów przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia edoksabanem.

Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CL_cr > 50–80 ml/min) zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabanu raz dziennie.

Dla pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CL_cr 15–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Nie zaleca się stosowania tego leku pacjentom z niewydolnością nerek w stadium końcowym (CL_cr <15 ml/min) ani pacjentom poddawanym dializie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które towarzyszą koagulopatii i klinicznie istotnemu ryzyku krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania edoksabanu w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); dla tych pacjentów zalecana dawka edoksabanu wynosi 60 mg raz dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza (ALT) lub aspартaminotransferaza (AST) przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiny ogólnej (przekraczającej GLN 1,5-krotnie lub więcej) nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego lek Edoxacord należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała

Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Płeć

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leku Edoxacord oraz inhibitorów białka P-glikoproteiny (P-gp)

Dla pacjentów, którzy jednocześnie stosują edoksaban oraz inhibitory P-gp: cyklosporynę, dronedaron, erytromycynę lub ketokonazol — zalecana dawka edoksabanu wynosi 30 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, chinidyny lub werapamilu nie ma potrzeby obniżania dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie badano jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym z inhibitorami proteazy HIV.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Dozwolone jest rozpoczynanie lub kontynuowanie stosowania leku Edoxacord u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

W przypadku kardiowersji przeprowadzanej pod kontrolą echokardiografii przeźwiatrowej u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwkrzepliwych, leczenie lekiem Edoxacord należy rozpocząć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu antykoagulacji (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Kardiowersję należy przeprowadzić nie później niż 12 godzin po podaniu dawki edoksabanu w dniu zabiegu.

Dla wszystkich pacjentów, którzy przeszli kardiowersję: przed przeprowadzeniem kardiowersji należy potwierdzić, że przyjmowali oni edoksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzja dotycząca rozpoczęcia i długości trwania leczenia powinna uwzględniać zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów, którzy przeszli kardiowersję.

Dzieci

Nie zaleca się stosowania edoksabanu dzieciom i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzoną VTE (ZT i/lub TEP), ponieważ skuteczność nie została ustalona. Dane dostępne dla pacjentów z VTE opisano w sekcjach „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” i „Reakcje niepożądane”.

Sposób stosowania

Do użytku doustnego.

Edoksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego leku u dzieci i młodzieży do 18 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwawienia. Doświadczenie w przypadkach przedawkowania jest bardzo ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydot, który neutralizowałby działanie farmakodynamiczne edoksabanu.

W przypadku przedawkowania edoksabanu w celu zmniejszenia wchłaniania można zastosować wczesne podanie węgla aktywowanego. Ta rekomendacja oparta jest na standardowym leczeniu przedawkowania leków oraz dostępnych danych dotyczących podobnych związków, ponieważ stosowanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania edoksabanu nie było specjalnie badane.

Leczenie krwawienia. W przypadku powikłań w postaci krwawienia należy odłożyć podanie następnej dawki edoksabanu lub przerwać leczenie. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10–14 godzin (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie należy dostosować indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontrolowania krwawienia, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie krwi (masa erytrocytarnej lub świeżo mrożona osocza, w zależności od stanu — anemia lub koagulopatia) lub płytek krwi.

Ponieważ krwawienia zagrażające życiu nie można kontrolować za pomocą takich środków, jak przetaczanie krwi czy hemostaza, ustalono, że podanie 4-faktorowego skoncentrowanego kompleksu protrombiny w dawce 50 j.m./kg neutralizuje działanie edoksabanu 30 minut po zakończeniu infuzji.

Może również być rozważane stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednak doświadczenie kliniczne z zastosowania tego leku u osób przyjmujących edoksaban jest ograniczone.

W przypadku nasilonego krwawienia może być potrzebna konsultacja hematologa.

Protamina siarczan i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwkrzepliwe edoksabanu.

Brak doświadczenia z zastosowaniem środków antyfibrynolitycznych (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Brak naukowego uzasadnienia celowości oraz doświadczenia z zastosowaniem środków hemostatycznych o działaniu ogólnoustrojowym (desmopresyna, aprotonina) u osób przyjmujących edoksaban. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza krwi oczekuje się, że edoksaban nie jest usuwany z organizmu przez dializę.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania związane z edoksabanem to krwawienie z nosa, hematuria i anemia. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu i może być ciężkie, a nawet śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niepożądane działania wymienione poniżej sklasyfikowane są według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10 000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często — anemia; rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcje anafilaktyczne, obrzęk alergicznego typu; niezbyt często — nadwrażliwość.

Ze strony układu nerwowego: często — zawroty głowy, ból głowy; rzadko — krwawienie śródczaszkowe; niezbyt często — krwawienie podpajęczynówkowe.

Ze strony narządów wzroku: rzadko — krwawienie do oka, krwawienia do spojówek/skler.

Ze strony serca: niezbyt często — krwawienie do jamy osierdzia.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko — inne krwawienia.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często — krwawienie z nosa; rzadko — krwawienie z dróg oddechowych.

Ze strony przewodu pokarmowego: często — ból brzucha, krwawienia z dolnych i górnych odcinków przewodu pokarmowego, krwawienia z jamy ustnej/gardła, nudności; niezbyt często — krwawienie do jamy otrzewnowej.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: często — podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi oraz gammaglutamylotransferazy; rzadko — podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi oraz transaminaz.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — krwawienie do tkanek miękkich, wysypka, świąd; rzadko — pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: niezbyt często — krwawienie do mięśni (bez zespołu przedziałowego), krwawienie do stawów.

Ze strony nerek i dróg moczowych: często — makroskopowa hematuria/krwawienie z cewki moczowej; częstość nieznana — nefropatia związane z lekami przeciwkrzepliwymi.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często — krwawienia pochwy1.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często — krwawienie w miejscu podania leku.

Wskaźniki laboratoryjne: często — odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby.

Urazy, zatrucia, powikłania związane z procedurami: rzadko — krwawienia w miejscach zabiegów chirurgicznych; niezbyt często — krwawienie podpajęczynówkowe.

1Krwawienia pochwy występowały głównie u kobiet poniżej 50 roku życia i rzadko u kobiet powyżej 50 roku życia (na podstawie danych z badań).

Opis wybranych niepożądanych działań

Anemia hemoragiczna.

Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego stosowanie edoksabanu zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popostkrwawieniowej. Objawy, objawy kliniczne i nasilenie (w tym potencjalnie śmiertelne skutki) różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Z badań wiadomo, że krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia edoksabanem niż podczas leczenia lekami przeciwkrzepliwymi działającymi na witaminę K. Z tego powodu oprócz odpowiedniej opieki klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się badania laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u chorych z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie lek wpływający na krzepnięcie krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Może nasilać się nasilenie i/lub długość krwawień menstruacyjnych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk o nieustalonej etiologii, duszność, szok o nieustalonej etiologii.

Zgłaszano powikłania znane jako skutki ciężkiego krwawienia, takie jak zespół przedziałowy i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją lub nefropatią związaną z antykoagulacjami. Dlatego przy ocenie stanu pacjenta, któremu przepisano leki przeciwkrzepliwe, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Dzieci

Bezpieczeństwo edoksabanu oceniano w dwóch badaniach u pacjentów w wieku od urodzenia do 18 lat z ZT (286 pacjentów, 145 pacjentów otrzymujących edoksaban) oraz z chorobami serca z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (167 pacjentów, 109 pacjentów otrzymujących edoksaban). Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do populacji dorosłych pacjentów. Ogólnie u 16,6% pacjentów pediatrycznych otrzymujących edoksaban z powodu ZT obserwowano niepożądane działania.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania.

**Okres ważności. ** 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. AT „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua