Edoxacord

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EDOKSAKORD (EDOKSAKORD)

Composición:

Principio activo: edoxabán;

1 tableta contiene edoxabán (en forma de tosilato monohidrato) 15 mg o 30 mg o 60 mg;

Excipientes: manitol (E 421); almidón pregelatinizado; crospovidona; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio;

Recubrimiento:

Tabletas de 15 mg: Opadry II Orange 32F230000: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; polietilenglicol (macrogol); dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);

Tabletas de 30 mg: Opadry II Pink 32F240010: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; polietilenglicol (macrogol); dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172);

Tabletas de 60 mg: Opadry II Yellow 32F220004: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; polietilenglicol (macrogol); dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 15 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color marrón claro a marrón;

Tabletas de 30 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color rosa claro a rosa;

Tabletas de 60 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color amarillo claro a amarillo marronáceo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Edoxabán. Código ATC B01AF03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Edoxabán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del factor Xa, una serina proteasa que constituye el último eslabón de la cascada de coagulación. Edoxabán inhibe tanto el factor Xa libre como la actividad de la protrombinasa. La inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación provoca una reducción en la generación de trombina, prolonga el tiempo de coagulación sanguínea y disminuye el riesgo de formación de trombos.

Efectos farmacodinámicos

Edoxabán produce un inicio rápido del efecto farmacodinámico, dentro de las 1–2 horas, lo que corresponde al valor de concentración máxima en plasma (Cmax) de edoxabán. Los efectos farmacodinámicos, medidos mediante el análisis de actividad anti-factor Xa, son predecibles y se correlacionan con la dosis y la concentración de edoxabán. Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, edoxabán también prolonga el tiempo de coagulación en la determinación del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los cambios observados en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y extremadamente variables, y no se recomienda su uso para el monitoreo del efecto anticoagulante de edoxabán.

Efecto sobre los marcadores de coagulación al cambiar de rivaroxabán, dabigatrán o apixabán a edoxabán

Se sabe que en estudios farmacológicos clínicos, voluntarios sanos recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día, dabigatrán 150 mg dos veces al día o apixabán 5 mg dos veces al día, seguido de una dosis única de edoxabán 60 mg el día 4. Se evaluó el efecto sobre el TP y otros biomarcadores de coagulación (por ejemplo, actividad anti-factor Xa, TTPa). Tras el cambio a edoxabán el día 4, el valor del TP fue equivalente al observado el día 3 con rivaroxabán y apixabán. Los valores de TTPa fueron más altos tras la administración de edoxabán en pacientes previamente tratados con dabigatrán, en comparación con los valores tras tratamiento únicamente con edoxabán. Se considera que esto se debe al efecto residual del tratamiento con dabigatrán, aunque no provocó prolongación del tiempo de sangrado.

Basándose en estos datos, al cambiar de estos anticoagulantes a edoxabán, la primera dosis de edoxabán puede administrarse en lugar de la siguiente dosis programada del anticoagulante anterior (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención del ictus y la embolia sistémica

El programa clínico de estudios con edoxabán en la fibrilación auricular fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad de dos grupos de dosis de edoxabán en comparación con warfarina para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y riesgo moderado o alto de ictus y eventos embólicos sistémicos. El punto final primario de eficacia fue la combinación de ictus y embolia sistémica. Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron: combinación de ictus, embolia sistémica y muerte cardiovascular; evento cardiovascular adverso grave (ECAG), que es una combinación de infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, embolia sistémica no fatal y muerte por causas cardiovasculares o por hemorragia; combinación de ictus, embolia sistémica y muerte por cualquier causa.

El objetivo del análisis primario de eficacia fue demostrar que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al ictus primario o embolia sistémica ocurridos durante el tratamiento o dentro de los tres días posteriores a la última dosis en la población modificada de pacientes que iniciaron el tratamiento. Edoxabán en dosis de 60 mg demostró no ser inferior a warfarina respecto al punto final primario de eficacia: ictus o embolia sistémica.

El punto final primario de seguridad fueron las hemorragias graves.

Se observó una reducción significativa del riesgo de hemorragias graves, hemorragias intracraneales y otros tipos de hemorragias en el grupo tratado con edoxabán 60 mg en comparación con el grupo tratado con warfarina.

En el grupo tratado con edoxabán 60 mg también se observó una reducción significativa en el número de hemorragias fatales, en comparación con el grupo tratado con warfarina, principalmente debido a la disminución de casos de hemorragias intracraneales fatales.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP [TVE (tromboembolismo venoso)]

El programa clínico de estudios con edoxabán en la TVE fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del uso de edoxabán para el tratamiento de TVP y TEP y para la prevención de recurrencias de TVP y TEP.

En el estudio se demostró que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al punto final primario de eficacia: recurrencias de TVE.

Los resultados de eficacia en subgrupos principales predefinidos (con dosis reducida según necesidad), incluyendo edad, peso corporal, sexo y función renal, fueron consistentes con los resultados principales de eficacia en toda la población del ensayo.

El punto final primario de seguridad fue la hemorragia clínicamente relevante (grave o no grave pero clínicamente relevante).

En el grupo de edoxabán se observó una reducción significativa del riesgo de hemorragias clínicamente relevantes, hemorragias graves o hemorragias no graves pero clínicamente relevantes, en comparación con warfarina.

Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y aclaramiento de creatinina (ACr) > 100 ml/min

Considerando el conjunto de datos en pacientes con FANV y alto ACr (> 100 ml/min) que recibieron edoxabán 60 mg, la tasa anual esperada de ictus isquémico/embolia sistémica es ≤ 1 %. Aumentar la dosis de edoxabán (más de 60 mg) en pacientes con FANV y alto ACr (> 100 ml/min) no proporciona mayor protección contra el ictus y podría estar asociado con un aumento de efectos adversos. Por lo tanto, se recomienda para estos pacientes un régimen de edoxabán de 60 mg una vez al día tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Pacientes sometidos a cardioversión

Durante los estudios, se observó una baja frecuencia de hemorragias graves y no graves pero clínicamente relevantes, así como de eventos tromboembólicos en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes pediátricos

La seguridad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de edoxabán en pacientes desde el nacimiento hasta los 18 años con TVE y enfermedades cardíacas con riesgo de eventos trombóticos se evaluaron en dos estudios (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

El punto final primario de eficacia fue un punto final compuesto de enfermedad tromboembólica venosa recurrente sintomática, muerte por TVE y ausencia de mejoría o aumento de la carga trombótica durante los primeros 3 meses (la duración planificada del tratamiento fue de 6 a 12 semanas en niños desde el nacimiento hasta menos de 6 meses de edad).

Las dosis de edoxabán se establecieron según la edad y el peso. Se recomendó la reducción de la dosis basándose en factores clínicos, incluyendo la función renal y la administración concomitante de inhibidores de P-gp.

La relación de riesgos para el grupo de edoxabán en comparación con el grupo control de tratamiento estándar fue de 1,01 (IC 95 %: 0,59–1,72). El límite superior del IC 95 % (1,72) superó el límite previamente definido de no inferioridad de 1,5; por lo tanto, no se confirmó la no inferioridad de edoxabán en comparación con el tratamiento estándar.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la absorción, la concentración máxima de edoxabán en plasma se alcanza en 1–2 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 62 %. La ingestión de alimentos aumenta la exposición máxima de forma irregular, pero tiene un impacto mínimo sobre el efecto total. Edoxabán se ha administrado en estudios con y sin alimentos. Edoxabán tiene baja solubilidad a pH 6,0 o superior. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el efecto de edoxabán.

Disposición. Edoxabán presenta una distribución bifásica. El volumen de distribución es en promedio 107 l (desviación estándar 19,9 l).

La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 55 %. No hay acumulación clínicamente significativa de edoxabán (coeficiente de acumulación 1,14) con dosificación una vez al día. Se alcanzan concentraciones en estado estacionario en 3 días.

Metabolismo. Edoxabán se detecta predominantemente en forma inalterada en plasma. Edoxabán se metaboliza mediante hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación u oxidación por CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxabán tiene tres metabolitos activos, siendo el principal (M-4) formado durante la hidrólisis, activo y que representa menos del 10 % de la concentración del fármaco original en pacientes sanos. La concentración de otros metabolitos es inferior al 5 %. Edoxabán es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp), pero no es sustrato de transportadores de captación como el transportador peptídico de aniones orgánicos OATP1B1, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3 ni el transportador de cationes orgánicos OCT2. Su metabolito activo es sustrato de OATP1B1.

Eliminación. En individuos sanos, el aclaramiento total calculado es de 22 (± 3) l/h; el 50 % del fármaco se elimina por vía renal (11 l/h). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 35 % de la dosis administrada. El resto del aclaramiento se debe al metabolismo y a la excreción biliar/intestinal. El periodo de semieliminación tras administración oral es de 10–14 horas.

Linealidad. Con dosis de 15 mg a 60 mg, edoxabán muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis.

Grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional, considerando la función renal y el peso corporal, se determinó que la edad del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Alteración de la función renal

El valor del AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) en pacientes con alteración renal leve (ACr > 50–80 ml/min), moderada (ACr 30–50 ml/min) y grave (ACr < 30 ml/min, sin diálisis) aumentó en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con alteración renal, el perfil de metabolitos cambia y se produce una mayor cantidad de metabolitos activos.

Se observó una correlación lineal entre la concentración plasmática de edoxabán y la actividad anti-factor Xa, independientemente de la función renal.

Los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis peritoneal tuvieron una exposición total un 93 % mayor en comparación con individuos sanos.

La modelización farmacocinética poblacional indica que la exposición aumenta aproximadamente al doble en pacientes con alteración renal grave en comparación con pacientes con función renal normal.

Actividad anti-factor Xa en función del valor de ACr

El tratamiento con edoxabán no requiere monitoreo regular; el efecto anticoagulante puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado de anti-factor Xa, útil en situaciones excepcionales donde la información sobre la exposición a edoxabán puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo en caso de sobredosis o procedimientos quirúrgicos de urgencia.

Tras una sesión de 4 horas de hemodiálisis, se observó una reducción de la exposición total de edoxabán en menos del 9 %.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron similares a los observados en el grupo control de individuos sanos. No se ha estudiado el uso de edoxabán en pacientes con alteración hepática grave.

Sexo

En el análisis farmacocinético poblacional se determinó que el sexo del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Origen étnico

En el análisis farmacocinético poblacional se determinó que los niveles de exposición máxima y total en pacientes asiáticos y no asiáticos fueron comparables.

Peso corporal

El análisis farmacocinético poblacional mostró que en pacientes con bajo peso corporal (55 kg), los valores de Cmax y AUC aumentaron en un 40 % y 13 %, respectivamente, en comparación con pacientes con peso medio (84 kg). En un estudio (indicaciones de FANV y TVE), los pacientes con peso ≤ 60 kg recibieron una dosis de edoxabán reducida en un 50 %, mostrando eficacia similar y menos casos de hemorragia en comparación con warfarina.

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FK/FD)

TP, RIN (relación internacional normalizada), TTPa y anti-factor Xa se correlacionaron linealmente con la concentración de edoxabán. También se observó una correlación lineal entre la actividad anti-factor Xa y la concentración plasmática de edoxabán en niños desde el nacimiento hasta los 18 años. En general, la relación FK/FD fue similar entre pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta 18 años) y adultos con TVE. Sin embargo, la variabilidad en la FD generó una incertidumbre considerable en la estimación de esta relación.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, diabetes mellitus, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años.
• Para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como para la prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas» respecto a pacientes con EP e inestabilidad hemodinámica).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia.
• Lesiones o estados asociados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intracraneales o intramedulares evidentes.
• Hipertensión arterial grave no controlada.
• Administración concomitante de otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración») o administración de HNF en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

El edoxabán se absorbe principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los medicamentos o enfermedades que aumentan el vaciamiento gástrico y la peristalsis intestinal pueden reducir la disolución y la absorción del edoxabán.

Inhibidores del P-gp (glicoproteína P)

El edoxabán es sustrato del transportador de eflujo P-gp. En estudios farmacocinéticos, la administración concomitante de edoxabán con inhibidores del P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo provocó un aumento de la concentración plasmática de edoxabán.

La administración concomitante de edoxabán con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día.

La administración concomitante de edoxabán con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere reducción de dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se ha estudiado la administración concomitante de edoxabán con otros inhibidores del P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Edoxabán en dosis de 30 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores del P-gp:

• Ciclosporina: la administración concomitante de una dosis única de ciclosporina 500 mg con una dosis única de edoxabán 60 mg aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán en suero en un 73 % y 74 %, respectivamente.
• Dronedarona 400 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 5 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán en un 85 % y 46 %, respectivamente.
• Eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 8 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 7 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán en un 85 % y 68 %, respectivamente.
• Ketoconazol 400 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 4 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán en un 87 % y 89 %, respectivamente.

Edoxabán en dosis de 60 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores del P-gp:

• Quinidina: con la administración de quinidina 300 mg una vez al día en los días 1 y 4, y tres veces al día en los días 2 y 3, junto con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 3, se observó un aumento del AUC del edoxabán durante 24 horas en un 77 % y de la Cmax en un 85 %.
• Verapamilo: con la administración de verapamilo 240 mg una vez al día durante once días junto con una dosis única de edoxabán 60 mg el día 10, se observó un aumento del AUC y la Cmax del edoxabán en aproximadamente un 53 %.
• Amiodarona: la administración concomitante de amiodarona 400 mg una vez al día junto con edoxabán 60 mg una vez al día provocó un aumento del AUC en un 40 % y de la Cmax en un 66 %. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. Se sabe que en un estudio con pacientes con FANV, la eficacia y seguridad fueron similares en pacientes que recibieron amiodarona concomitantemente y en aquellos que no la recibieron.
• Claritromicina: claritromicina (500 mg dos veces al día) durante 10 días con una dosis única de edoxabán 60 mg el día 9 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán en aproximadamente un 53 % y 27 %, respectivamente.

Inductores del P-gp

La administración concomitante de edoxabán con el inductor del P-gp rifampicina provocó una reducción del AUC medio del edoxabán y una acortamiento del período de semivida, con posible disminución de los efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de edoxabán con otros inductores del P-gp (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) puede provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. Se debe tener precaución al administrar edoxabán concomitantemente con inductores del P-gp.

Sustratos del P-gp

Digoxina: con la administración de edoxabán 60 mg una vez al día durante 1–14 días junto con digoxina 0,25 mg dos veces al día (días 8 y 9) y 0,25 mg una vez al día (días 10 y 14), se observó un aumento de la Cmax del edoxabán en un 17 %, sin efecto significativo sobre el AUC ni sobre el aclaramiento renal en estado de equilibrio. En un estudio sobre el efecto del edoxabán sobre la farmacocinética de la digoxina, se observó que la Cmax de digoxina aumentó aproximadamente en un 28 % y el AUC en un 7 %. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. No es necesario ningún ajuste de dosis cuando se administra edoxabán concomitantemente con digoxina.

Anticoagulantes, agentes antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN)

Anticoagulantes: la administración concomitante de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración concomitante de AAS (100 mg o 325 mg) con edoxabán prolonga el tiempo de sangrado. La administración concomitante de dosis altas de AAS (325 mg) provocó un aumento de los valores de Cmax y AUC del edoxabán en estado de equilibrio. No se recomienda la administración concomitante prolongada de dosis altas de AAS con edoxabán. La administración concomitante de dosis de AAS superiores a 100 mg debe realizarse exclusivamente bajo supervisión médica.

En los ensayos clínicos se permitió la administración concomitante de AAS (en dosis bajas, ≤ 100 mg/día), otros agentes antiagregantes y tienopiridinas, lo que resultó en un aumento aproximado del doble de las hemorragias mayores en comparación con la monoterapia, con tasas similares de aumento tanto en el grupo de edoxabán como en el grupo de warfarina (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). La administración concomitante de dosis bajas de AAS no afectó la intensidad máxima ni total del efecto del edoxabán tras una dosis única.

El edoxabán puede administrarse concomitantemente con dosis bajas de AAS (≤ 100 mg/día).

Inhibidores de la agregación plaquetaria: en un ensayo, la administración concomitante de monoterapia con tienopiridinas (por ejemplo clopidogrel) provocó un aumento de la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas, aunque con edoxabán se observó un riesgo relativamente menor que con warfarina (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

La experiencia con edoxabán en combinación con doble terapia antiagregante o con fármacos fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración concomitante de naproxeno y edoxabán prolonga el tiempo de sangrado en comparación con la monoterapia con cada uno de estos fármacos. Naproxeno no afecta la Cmax ni el AUC del edoxabán. Se sabe que en ensayos clínicos la administración concomitante de AINE provocó un aumento en la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas. No se recomienda el uso prolongado de AINE junto con edoxabán.

ISRS/IRSN: como con otros anticoagulantes, el riesgo de hemorragia aumenta en pacientes que reciben ISRS o IRSN concomitantemente, debido al efecto de estos últimos sobre la función plaquetaria (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Efecto del edoxabán sobre otros medicamentos

El edoxabán aumentó la Cmax de la digoxina administrada concomitantemente en un 28 %; sin embargo, no afectó el AUC. El edoxabán no afectó la Cmax ni el AUC de la quinidina.

El edoxabán redujo la Cmax y el AUC del verapamilo administrado concomitantemente en un 14 % y 16 %, respectivamente.

Características de uso.

Edoxabán 15 mg no se administra como monoterapia, ya que esto podría provocar una reducción de la eficacia. Esta dosis solo está indicada durante la transición de edoxabán 30 mg [con uno o más factores clínicos que aumentan la exposición (véase la tabla 1)] a un AVK (antagonista de la vitamina K), junto con la dosis adecuada de AVK (véanse la tabla 2 y la sección «Posología y forma de administración»).

Riesgo de hemorragia

El edoxabán aumenta el riesgo de hemorragia y puede provocar hemorragias graves, potencialmente mortales. Como con otros anticoagulantes, debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones que cursen con un riesgo aumentado de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse (véanse las secciones «Sobredosificación» y «Reacciones adversas»).

Se sabe que en estudios clínicos las hemorragias de las membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán que con el tratamiento con AVK. Debido a esto, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados es recomendable realizar controles de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias ocultas.

Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, presentan un riesgo aumentado de hemorragia. Dichos pacientes deben mantenerse bajo observación cuidadosa tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de cualquier disminución del nivel de hemoglobina o de presión arterial de etiología desconocida, debe investigarse la fuente de la hemorragia.

El efecto anticoagulante del edoxabán no puede controlarse de forma fiable mediante pruebas de laboratorio estándar. No existe un antídoto específico para revertir el efecto anticoagulante del edoxabán (véase la sección «Sobredosificación»).

La hemodiálisis no afecta significativamente al aclaramiento del edoxabán (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

La administración concomitante de edoxabán y AAS en pacientes de edad avanzada requiere precaución debido al riesgo aumentado de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con alteración de la función renal

Los valores de AUC en plasma en pacientes con alteración renal leve (TFG > 50-80 ml/min), moderada (TFG 30-50 ml/min) y grave (TFG < 30 ml/min, sin diálisis) aumentan en comparación con pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda el tratamiento con edoxabán en pacientes con TFG < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Función renal en la FA

Con el uso de edoxabán se ha observado una tendencia a la disminución de la eficacia con el aumento del TFG en comparación con el uso adecuado de warfarina (véase la sección «Farmacodinámica»). Por lo tanto, en pacientes con FA y TFG alto, el edoxabán debe utilizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Evaluación de la función renal: se debe controlar el TFG al inicio del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente según indicación clínica (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

El edoxabán debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa [ALT/AST] superiores al doble del límite superior normal) o con niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el límite superior normal no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, debe usarse con precaución el edoxabán en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, debe realizarse un estudio de la función hepática. Se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática en pacientes tratados con edoxabán durante más de un año.

Interrupción del tratamiento por intervenciones quirúrgicas u otras intervenciones

Cuando la terapia anticoagulante deba suspenderse para reducir el riesgo de hemorragia durante procedimientos quirúrgicos u otras intervenciones, el uso de edoxabán debe interrumpirse lo antes posible, al menos 24 horas antes del procedimiento.

Si el procedimiento no puede posponerse, debe evaluarse el riesgo de hemorragia y la urgencia del procedimiento. El tratamiento con edoxabán debe reanudarse tras la intervención quirúrgica u otra intervención tan pronto como se logre un hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el efecto anticoagulante del edoxabán se manifiesta entre 1 y 2 horas tras la administración.

Si durante o tras una intervención quirúrgica no es posible la administración oral de medicamentos, debe considerarse la posibilidad de administrar un anticoagulante por vía parenteral, seguido de la transición a la administración oral de edoxabán una vez al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación

La administración concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea aumenta el riesgo de hemorragia. Entre estos medicamentos se incluyen el AAS, inhibidores de la agregación plaquetaria, otros agentes antiplaquetarios, fármacos fibrinolíticos, ISRS y AINE con uso prolongado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Válvulas cardíacas artificiales y estenosis mitral moderada o grave

No se ha estudiado la eficacia del edoxabán en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, en pacientes durante los primeros 3 meses tras el implante de una válvula bioprótesis cardíaca, con fibrilación auricular o sin ella, ni en pacientes con estenosis mitral moderada o grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de edoxabán como alternativa a la HNF en pacientes con ETEP y hemodinámica inestable o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del edoxabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del edoxabán en el tratamiento y/o prevención de la ETV en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo edoxabán, en pacientes con trombosis en la historia clínica y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina, anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), la terapia con anticoagulantes orales directos aumenta el riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con AVK.

Indicadores de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere monitoreo rutinario, el efecto sobre la anticoagulación puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado del factor anti-Xa, cuyos resultados pueden ayudar en la toma de decisiones clínicas en ciertas situaciones, como sobredosificación o intervención quirúrgica de emergencia (véase la sección «Farmacocinética»).

El edoxabán prolonga los valores de pruebas estándar de coagulación, como el TP, la INR y el TCA, debido a la inhibición del factor Xa. Sin embargo, los cambios en estas pruebas durante el tratamiento con el medicamento en el rango terapéutico esperado son mínimos y se deben a la alta variabilidad, por lo que no son útiles para el monitoreo del efecto anticoagulante del edoxabán.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con edoxabán.

Embarazo. No se han estudiado la eficacia y seguridad del edoxabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Debido al riesgo potencial de toxicidad reproductiva, el alto riesgo de hemorragia y la capacidad del edoxabán para atravesar la barrera placentaria, el medicamento Edoxacord está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. No se han estudiado la eficacia y seguridad del edoxabán en mujeres durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que el edoxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, el medicamento Edoxacord está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento.

Fertilidad. No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del edoxabán sobre la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Edoxacord no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FA no valvular se realiza durante un período prolongado.

Tratamiento del TEP y de la ETV, así como prevención de las recurrencias de ETV y TEP (TVT)

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día, tras la administración parenteral inicial de un anticoagulante durante al menos 5 días (véase la sección «Farmacodinámica»). No se debe administrar edoxabán simultáneamente con un anticoagulante parenteral.

La duración del tratamiento del TEP y la ETV (TVT), así como la prevención de recurrencias de TVT, se establece individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento en comparación con el riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) en presencia de factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), mientras que un tratamiento más prolongado se indica ante factores de riesgo persistentes o en caso de ETV o TEP de causa idiopática.

La dosis recomendada en FA no valvular y TVT (ETV y TEP) es de 30 mg de edoxabán una vez al día para los pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:

• insuficiencia renal de grado moderado a severo (aclaramiento de creatinina de 15–50 ml/min);
• bajo peso corporal: ≤ 60 kg;
• administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P (P-gp) indicados: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1. Datos resumidos sobre la dosificación en FA no valvular y TVT (ETV y TEP)

Recomendaciones generales sobre la dosificación
Dosis recomendada	60 mg de edoxabán una vez al día
Recomendaciones sobre la dosificación para pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:
insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 15-50 ml/min)	30 mg una vez al día
bajo peso corporal: ≤ 60 kg
inhibidores de la glucoproteína P: ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol

Omisión de la dosis

Si se olvida tomar una dosis de edoxabán, debe tomarla inmediatamente y al día siguiente continuar con la administración según las recomendaciones, una vez al día. No debe tomar una dosis doble dentro de un mismo día para compensar la dosis olvidada.

Transición a edoxabán y cambio desde edoxabán

Los pacientes con FA y TEV deben recibir un tratamiento anticoagulante continuo. En algunas situaciones, puede surgir la necesidad de cambiar la terapia anticoagulante (tabla 2).

Tabla 2. Cambio de tratamiento anticoagulante en FA y TEV (TVP y ETE)

Transición a edoxabán

Medicamento actual	Recomendaciones
Antagonista de la vitamina K (AVK)	Interrumpir el uso de AVK e iniciar edoxabán cuando se alcance un nivel de INR ≤ 2,5
Otros anticoagulantes orales, excepto AVK dabigatrán rivaroxabán apixabán	Interrumpir el uso de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán e iniciar la toma de edoxabán en el momento en que debía administrarse la siguiente dosis del anticoagulante oral
Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Anticoagulantes subcutáneos (por ejemplo, HNF, fondaparinux): debe interrumpirse la administración subcutánea del anticoagulante e iniciarse la toma de edoxabán en el momento programado para la siguiente dosis subcutánea. HNF intravenosa: debe interrumpirse la infusión e iniciarse la administración de edoxabán tras 4 horas.

Traducción de edoxabán

Medicamento al que se cambia	Recomendaciones
AVK	Existe la posibilidad de un efecto anticoagulante inadecuado durante el período de transición de edoxabán a AVK. Al cambiar a cualquier anticoagulante alternativo, debe garantizarse una anticoagulación adecuada. Administración oral: a los pacientes que reciben una dosis de 60 mg se debe recetar una dosis de edoxabán de 30 mg una vez al día junto con la dosis adecuada de AVK. A los pacientes que reciben una dosis de 30 mg (debido a la presencia de uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal moderada o grave, bajo peso corporal o uso concomitante con inhibidores específicos de P-gp) se debe administrar una dosis de edoxabán de 15 mg una vez al día junto con la dosis adecuada de AVK. Los pacientes no deben recibir una dosis de carga de AVK con el fin de alcanzar rápidamente un valor estable de INR entre 2 y 3. Se recomienda considerar el uso de una dosis de mantenimiento de AVK, así como tener en cuenta si el paciente ha recibido previamente AVK, o utilizar un algoritmo fiable de tratamiento con AVK basado en los valores de INR, de acuerdo con la práctica local establecida. Una vez alcanzado un valor de INR ≥ 2,0, se debe suspender el edoxabán. La mayoría de los pacientes (85 %) alcanzan un INR ≥ 2,0 dentro de los 14 días de tratamiento concomitante con edoxabán y AVK. Tras 14 días, se recomienda suspender el edoxabán y continuar ajustando la dosis de AVK hasta alcanzar un INR entre 2 y 3. Durante los primeros 14 días de terapia concomitante, se recomienda medir el INR al menos tres veces justo antes de la administración de la dosis diaria de edoxabán, con el fin de minimizar el impacto del edoxabán sobre los valores de INR medidos. La administración concomitante de edoxabán y AVK puede aumentar los valores de INR tras la dosis de edoxabán en aproximadamente un 46 %. Administración parenteral: suspender el edoxabán e iniciar un anticoagulante parenteral y AVK en el momento previsto para la siguiente dosis programada de edoxabán. Tras alcanzar un valor estable de INR ≥ 2,0, se debe suspender el anticoagulante parenteral y continuar el tratamiento con AVK.
Otros anticoagulantes orales, excepto AVK	Suspender el edoxabán e iniciar el tratamiento con otro anticoagulante no AVK en el momento previsto para la siguiente dosis programada de edoxabán.
Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Debe suspenderse el edoxabán e iniciarse la administración de un anticoagulante parenteral durante la toma de la siguiente dosis programada de edoxabán.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, debe evaluarse la función renal en todos los pacientes mediante la determinación del valor de la CLcr, con el fin de no utilizar edoxabán en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 15 ml/min), establecer la dosis adecuada de edoxabán para pacientes con CLcr de 15–50 ml/min (30 mg una vez al día), para pacientes con CLcr > 50 ml/min (60 mg una vez al día), así como evaluar la conveniencia del uso de edoxabán en pacientes con valores elevados de CLcr (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

La evaluación de la función renal también debe realizarse cuando se espere un cambio en la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o cuando se administren simultáneamente ciertos medicamentos).

La función renal (CLcr en ml/min) se determina mediante la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault:

• Para obtener niveles de creatinina en µmol/l:

• Para obtener niveles de creatinina en mg/dl:

Este método se recomienda para la evaluación del nivel de CLcr en pacientes antes de iniciar y durante el tratamiento con edoxabán.

En pacientes con alteración leve de la función renal (CLcr > 50–80 ml/min), la dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal (CLcr 15–50 ml/min), la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día (véase la sección «Farmacodinámica»).

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 15 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Alteración de la función hepática

El edoxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

El edoxabán debe utilizarse con precaución en el tratamiento de pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»); para estos pacientes, la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día (véase la sección «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] superiores a dos veces el límite superior normal [LSN]) o bilirrubina total (superior a 1,5 veces el LSN o más) no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por tanto, el medicamento Edoxacord debe utilizarse con precaución en el tratamiento de este grupo de pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»). Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, debe realizarse un estudio de la función hepática.

Masa corporal

En pacientes con peso corporal ≤ 60 kg, la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día (véase la sección «Farmacocinética»).

Sexo

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Uso concomitante del medicamento Edoxacord e inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

En pacientes que reciben concomitantemente edoxabán e inhibidores de la P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No es necesaria la reducción de la dosis cuando se administre concomitantemente amiodarona, quinidina o verapamilo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado la administración conjunta de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Pacientes sometidos a cardioversión

Se permite iniciar o continuar el uso del medicamento Edoxacord en pacientes que puedan necesitar cardioversión.

En caso de realizar cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica en pacientes que previamente no hayan recibido anticoagulantes, el tratamiento con Edoxacord debe iniciarse al menos 2 horas antes de la cardioversión para asegurar un nivel adecuado de anticoagulación (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»). La cardioversión debe realizarse no más tarde de 12 horas después de la administración de la dosis de edoxabán el día del procedimiento.

En todos los pacientes que hayan sido sometidos a cardioversión: antes de la cardioversión debe confirmarse que han estado tomando edoxabán según la indicación médica. Al decidir sobre el inicio y duración del tratamiento, deben considerarse las recomendaciones sobre el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso de edoxabán en niños y adolescentes desde el nacimiento hasta los 18 años de edad con TVP confirmada (TEP y/o TVP), ya que la eficacia no ha sido establecida. Los datos disponibles en pacientes con TVP se describen en las secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética» y «Reacciones adversas».

Vía de administración

Vía oral.

El edoxabán puede tomarse con o sin alimentos (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

La sobredosificación de edoxabán puede provocar hemorragia. La experiencia con casos de sobredosificación es muy limitada.

No existe un antídoto específico que neutralice el efecto farmacodinámico del edoxabán.

En caso de sobredosificación de edoxabán, puede considerarse la administración temprana de carbón activado para reducir la absorción. Esta recomendación se basa en el tratamiento estándar de la sobredosificación de medicamentos y en datos disponibles sobre compuestos similares, ya que el uso de carbón activado para reducir la absorción de edoxabán no ha sido estudiado específicamente.

Tratamiento de la hemorragia. En caso de complicaciones por hemorragia, debe posponerse la administración de la siguiente dosis de edoxabán o suspenderse el tratamiento. El periodo de semivida de eliminación del edoxabán es de aproximadamente 10–14 horas (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, restauración del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión de sangre (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según el estado clínico: anemia o coagulopatía) o plaquetas.

Dado que las hemorragias potencialmente mortales no pueden controlarse mediante medidas como transfusiones o hemostasia, se ha demostrado que la administración de un concentrado del complejo de protrombina de cuatro factores a una dosis de 50 UI/kg neutraliza el efecto del edoxabán 30 minutos después de finalizar la infusión.

También puede considerarse el uso de factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, la experiencia clínica con este medicamento en personas que reciben edoxabán es limitada.

En caso de hemorragia significativa, puede ser necesaria la consulta con un hematólogo.

La protamina sulfato y la vitamina K no deben influir sobre la actividad anticoagulante del edoxabán.

No existe experiencia con el uso de agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaprónico) en pacientes que reciben edoxabán. No hay justificación científica ni experiencia clínica sobre el uso de agentes hemostáticos de acción sistémica (desmopresina, aprotinina) en personas que reciben edoxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que el edoxabán no sea eliminado del organismo mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con edoxabán fueron epistaxis, hematuria y anemia. La hemorragia puede ocurrir en cualquier localización y puede ser grave, incluso fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes — anemia; poco frecuentes — trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras — reacciones anafilácticas, angioedema; poco frecuentes — hipersensibilidad.

Del sistema nervioso: frecuentes — mareo, cefalea; poco frecuentes — hemorragia intracraneal; raras — hemorragia subaracnoidea.

De los órganos de la vista: poco frecuentes — hemorragia ocular, hemorragias en la conjuntiva/esclerótica.

Del corazón: raras — hemorragia en la cavidad pericárdica.

Del sistema vascular: poco frecuentes — otras hemorragias.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes — epistaxis; poco frecuentes — hemoptisis.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes — dolor abdominal, hemorragias en los segmentos superior e inferior del tracto gastrointestinal, hemorragias en la cavidad bucal/garganta, náuseas; raras — hemorragia peritoneal.

Del sistema hepatobiliar: frecuentes — elevación de los niveles sanguíneos de bilirrubina y gamma-glutamil transferasa; poco frecuentes — elevación de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina y transaminasas.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes — hemorragia cutánea en tejidos blandos; erupción cutánea, prurito; poco frecuentes — urticaria.

Del aparato osteomuscular y del tejido conjuntivo: raras — hemorragia muscular (sin síndrome compartimental), hemorragia intraarticular.

De los riñones y de las vías urinarias: frecuentes — hematuria macroscópica/hemorragia uretral; frecuencia desconocida — nefropatía asociada a anticoagulantes.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: frecuentes — hemorragias vaginales¹.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes — hemorragia en el sitio de administración del medicamento.

Pruebas de laboratorio: frecuentes — alteraciones de los valores normales en las pruebas funcionales hepáticas.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales: poco frecuentes — hemorragias en el sitio de procedimientos quirúrgicos; raras — hemorragia subdural.

¹Las hemorragias vaginales se observaron principalmente en mujeres menores de 50 años y fueron infrecuentes en mujeres mayores de 50 años (según datos de estudios).

Descripción de reacciones adversas específicas

Anemia hemorrágica.

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de edoxabán incrementa el riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Las manifestaciones, síntomas y gravedad (incluyendo posible resultado fatal) varían según la localización y la intensidad de la hemorragia y/o anemia (ver sección «Sobredosificación»). Los estudios han demostrado que las hemorragias en membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias en órganos del sistema urinario y genital) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán en comparación con el tratamiento con anticoagulantes vitamina K. Por ello, además del adecuado seguimiento clínico, en los casos pertinentes se recomienda realizar pruebas de laboratorio para hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas. En ciertos grupos de pacientes, el riesgo de hemorragia puede ser mayor, por ejemplo en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan la coagulación sanguínea (ver sección «Precauciones de uso»). Puede aumentar la intensidad y/o duración de las hemorragias menstruales. Las manifestaciones de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea, edema de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones como consecuencia de hemorragias graves, tales como síndrome compartimental y fallo renal debido a hipoperfusión o nefropatía asociada a anticoagulantes. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Pacientes pediátricos

La seguridad de edoxabán se evaluó en dos estudios en pacientes desde el nacimiento hasta los 18 años con TEV (286 pacientes, 145 pacientes que recibieron edoxabán) y enfermedades cardíacas con riesgo de complicaciones trombóticas (167 pacientes, 109 pacientes que recibieron edoxabán). En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de la población adulta. En general, se observaron reacciones adversas en el 16,6 % de los pacientes pediátricos que recibieron edoxabán por TEV.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua