Edarbyklor®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU Edarbyklor® (Edarbyklor®)

Skład:

Substancje czynne: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.

Jedna tabletka zawiera 42,68 mg azylsartanu medoxomilu potasu (równoważne 40 mg azylsartanu medoxomilu) oraz 12,5 mg chlortalidonu.

Substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, kwas fumarowy, sodu wodorotlenek, hydroksypropyloceluloza, crospovidon, magnezu stearynian, hipromeloza 2910, talk, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), polietylenoglikol 8000, farby szare F1.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki jasnoróżowe, o kształcie okrągłym, powlekane, z napisem „A/C” oraz „40/12,5” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i diuretyki.

Kod ATC C09D A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek Edarbyklor® stanowi kombinację dwóch leków przeciwhypertensyjnych o uzupełniających się mechanizmach regulacji ciśnienia tętniczego: aktywnego prekursora substancji leczniczej – antagonisty receptorów angiotensyny II AT1 – azylsartanu medoksytilu oraz diuretyku tiazypodobnego – chlortalidonu.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne.

Azylsartanu medoksytil jest aktywnym prekursorem substancji leczniczej przeznaczoną do doustnego stosowania, który podczas absorpcji szybko przekształca się pod wpływem esteraz w przewodzie pokarmowym do aktywnej cząsteczki azylsartanu, blokującego działanie angiotensyny II poprzez selektywne hamowanie jej wiązania się z receptorem AT1 w wielu tkankach. Angiotensyna II jest głównym czynnikiem presyjnym układu renina-angiotensyna, wpływającym na zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalnianie aldosteronu, pobudzenie serca oraz resorpcję natrium w nerkach.

Blokada receptora AT1 hamuje negatywną pętlę sprzężenia zwrotnego angiotensyny II z wydzielaniem reniny, wskutek czego zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi oraz poziomów krążącej angiotensyny II nie osłabia działania azylsartanu na ciśnienie krwi.

Chlortalidon powoduje diurezę z zwiększoną ekskrecją sodu i chloru. Miejsce działania chlortalidonu to odcinek dystalny kanalików nerkowych (początkowy odcinek kanalika krętego). Efekt moczopędny chlortalidonu wynika z hamowania reabsorpcji jonów Na+Cl-, przeciwdziałając kotransporterowi Na+Cl- w tym obszarze, co prowadzi do zwiększenia ekskrecji sodu i wody.

Wpływ na repolaryzację serca.

Przeprowadzono szczegółowe badanie dotyczące przedziału QT/QTc, aby ocenić potencjał azylsartanu medoksytilu na wydłużanie przedziału QT/QTc u zdrowych podmiotów. Nie zaobserwowano objawów wydłużenia przedziału QT/QTc po podaniu azylsartanu medoksytilu w dawce 320 mg.

Badania dotyczące wyników chorób układu sercowo-naczyniowego wykazały, że długotrwałe leczenie chlortalidonem zmniejsza ryzyko zachorowania i śmiertelności z powodu tych chorób.

Badania, w których badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II, przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowym w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 towarzyszącą oznakom uszkodzenia narządów docelowych, oraz wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową, nie wykazały istotnego pozytywnego wpływu na wyniki i śmiertelność związaną z chorobą nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią.

Badanie mające na celu sprawdzenie korzyści z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptorów angiotensyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami serca i/lub naczyń, zostało przedwczesnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne stosowanie azylsartanu w dawce 80 mg i chlortalidonu w dawce 25 mg raz dziennie przez 7 dni nie wpływa na PK tych substancji u zdrowych ochotników.

Po doustnym podaniu tabletki o stałej dawce maksymalne stężenie chlortalidonu w osoczu krwi (Cmax) jest o 45% wyższe w porównaniu z podawaniem chlortalidonu i azylsartanu w postaci oddzielnych tabletek. Stopień absorpcji, określany jako pole pod krzywą (AUC), zarówno azylsartanu, jak i chlortalidonu po przyjęciu leku Edarbyklor® jest podobny do absorpcji po przyjmowaniu azylsartanu i chlortalidonu w postaci oddzielnych leków.

Lek Edarbyklor® można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Poniżej opisano właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników leku Edarbyklor® (azylsartanu medoksytil/chlortalidon) zgodnie z ich krótkimi charakterystykami.

Absorpcja.

Azylsartanu medoksytil. Azylsartanu medoksytil to lek do stosowania doustnego, który podczas absorpcji szybko przekształca się pod wpływem esteraz do aktywnej substancji – azylsartanu.

Azylsartanu medoksytil nie występuje we krwi po doustnym podaniu. Według badań in vitro, karboksymetylenobutenolidaza uczestniczy w hydrolizie w jelitach i wątrobie. Ponadto hydroliza azylsartanu medoksytilu do azylsartanu zachodzi przy udziale esteraz osocza.

Obliczona absolutna biodostępność azylsartanu medoksytilu wynosi około 60%. Po doustnym podaniu azylsartanu medoksytilu Cmax azylsartanu osiąga się po 1,5–3 godziny. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność azylsartanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Chlortalidon. Obliczona biodostępność chlortalidonu wynosi około 64% w ciągu 8–12 godzin po podaniu. Przy wielokrotnym podawaniu leku w dawce 50 mg dziennie średnie stężenie ustalone we krwi wynosi 7,2 μg/ml (21,2 μmol/l), zmierzone na końcu 24-godzinnego okresu podawania, osiągane po 1–2 tygodniach.

Rozkład.

Azylsartanu medoksytil. Objętość rozkładu azylsartanu wynosi około 16 litrów. Azylsartan silnie (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą surowicy krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi nie zmienia się w zakresie stężeń znacznie wyższych niż te osiągane przy stosowaniu zalecanych dawek.

Chlortalidon. W krwi całkowitej chlortalidon głównie wiąże się z karboanhydrazą obecną w erytrocytach. W osoczu około 76% chlortalidonu wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. Chlortalidon przenika barierę łożyskową i dostaje się do mleka matki. Jeśli kobieta przyjmowała 50 mg chlortalidonu dziennie przed i po porodzie, stężenie chlortalidonu we krwi płodu wynosiło około 15% stężenia we krwi matki. Stężenia chlortalidonu w płynie owodniowym i mleku matki wynosiły około 4% stężenia we krwi matki.

Metabolizm.

Azylsartanu medoksytil. Azylsartan metabolizuje się do dwóch głównych metabolitów. Główny metabolit w osoczu krwi powstaje poprzez O-dealkilację, oznaczany jako metabolit M-II, natomiast wtórny metabolit powstaje poprzez dekarboksylację, oznaczany jako metabolit M-I. Poziomy ekspozycji systemowej głównego i wtórnego metabolitu u ludzi wynoszą odpowiednio około 50% i mniej niż 1% azylsartanu. M-I i M-II nie wpływają na aktywność farmakologiczną azylsartanu medoksytilu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm azylsartanu jest CYP2C9.

Chlortalidon. Metabolizm i wydalanie przez wątrobę i żółć odgrywają niewielką rolę w eliminacji. około 70% chlortalidonu wydala się z moczem i kałem w ciągu 120 godzin, głównie w niezmienionej formie.

Wydalenie.

Azylsartanu medoksytil. Po doustnym podaniu azylsartanu medoksytilu znaczonego radioaktywnym izotopem 14C, około 55% wydalało się z kałem i około 42% – z moczem. około 15% leku wydalało się z moczem w niezmienionej formie azylsartanu. Okres półtrwania azylsartanu w osoczu krwi wynosi około 11 godzin, a klirens nerkowy wynosi około 2,3 ml/min. Stężenie równowagowe azylsartanu osiągane jest w ciągu 5 dni, a przy wielokrotnym podawaniu leku w trybie raz dziennie nie obserwuje się jego kumulacji w osoczu.

Chlortalidon. Okres półtrwania chlortalidonu w krwi całkowitej i osoczu wynosi średnio 50 godzin. Okres półtrwania po podawaniu dawek powtarzanych pozostaje niezmieniony. Większość wchłoniętej dawki chlortalidonu wydala się z organizmu przez nerki, przy czym średni klirens nerkowy wynosi 60 ml/min.

Liniowość/nieliniowość.

Azylsartanu medoksytil.

Proporcjonalność dawki do ekspozycji została potwierdzona dla azylsartanu w zakresie dawek azylsartanu medoksytilu od 20 mg do 320 mg po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu.

Chlortalidon.

Dla dawek 25 mg i 50 mg wartości Cmax wynoszą średnio 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) i 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) odpowiednio. Dla dawek do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost AUC.

Osobliwe populacje.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u młodych (zakres wiekowy 18–45 lat) i starszych (zakres wiekowy 65–85 lat) pacjentów.

U starszych pacjentów wydalanie chlortalidonu zachodzi wolniej niż u zdrowych młodych pacjentów, choć absorpcja pozostaje taka sama. Dlatego przy leczeniu lekiem Edarbyklor® bardzo starszych osób (≥75 lat) zaleca się ostrożność (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji nerek.

U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek ogólna ekspozycja azylsartanu (AUC) była zwiększona o +30%, +25% i +95%. Nie zaobserwowano żadnego zwiększenia (+5%) u pacjentów poddawanych dializie z niewydolnością nerek w stadium zaawansowanym. Jednak brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub niewydolnością nerek w stadium zaawansowanym (patrz sekcja „Wskazania”). Azylsartan nie jest usuwany z obiegu ogólnego podczas hemodializy.

Większość wchłoniętej dawki chlortalidonu wydala się z organizmu przez nerki, jednak zaburzenia funkcji nerek nie zmieniają farmakokinetyki chlortalidonu. Czynnikiem ograniczającym szybkość wydalania chlortalidonu z krwi lub osocza jest prawdopodobnie powinowactwo leku do karboanhydraz, obecnych w erytrocytach. W związku z tym u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (GFR ≥ 30 – < 90 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki leku.

Naruszenie funkcji wątroby.

Stosowanie azylsartanu medoksytilu przez 5 dni u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby prowadziło do nieznacznego zwiększenia ekspozycji azylsartanu (zwiększenie AUC o 1,3–1,6 raza). Stosowanie azylsartanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane. Stosowanie chlortalidonu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie było badane.

Lek Edarbyklor® ze względu na zawartość chlortalidonu jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u mężczyzn i kobiet. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lek Edarbyklor®, mężczyźni mieli niższą ekspozycję (Cmax i AUC) niż kobiety (≤30%). Różnice w farmakokinetyce nie są uważane za klinicznie istotne.

Korekta dawki leku w zależności od płci nie jest wymagana.

Przynależność rasowa.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u pacjentów rasy europejskiej i czarnoskórej. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lek Edarbyklor® nie stwierdzono wpływu przynależności rasowej na farmakokinetykę azylsartanu lub chlortalidonu.

Korekta dawki leku w zależności od przynależności rasowej nie jest wymagana.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane monoterapią azylsartanem medoksylolem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku;
• anuria;
• oporność na leczenie hiperkalcemię, hiponatremię;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby i nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• hiperurikemia objawowa;
• ciąża;
• nie stosować w połączeniu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacje, których nie zaleca się stosować.

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania litu i antagonistów receptora angiotensyny II obserwowano zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi oraz wystąpienie objawów jego toksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować poziom litu w surowicy krwi. Diuretyki, takie jak chlortalidon, zmniejszają klirens nerkowy litu, co zwiększa jego toksyczność. Podczas stosowania leku Edarbyklor® zaleca się monitorowanie poziomu litu w organizmie.

Ze względu na brak doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem leku Edarbyklor® i litu, ta kombinacja nie jest zalecana. Jeśli konieczne okaże się zastosowanie takiej kombinacji, należy rozważyć możliwość kontroli poziomu litu w surowicy krwi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę oraz nieselektywne NLPZ. U pacjentów starszych, u pacjentów z hipowolemia (w tym u pacjentów stosujących diuretyki) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jednoczesne stosowanie leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2, oraz antagonistów receptora angiotensyny II, w tym azylsartanu, może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się odpowiednie nawodnienie organizmu oraz kontrolę funkcji nerek na początku leczenia.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ (selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dobę) oraz nieselektywnymi NLPZ) możliwe jest osłabienie efektu przeciwciśnieniowego leku Edarbyklor®.

Suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas oraz inne substancje mogące podnosić poziom potasu. Biorąc pod uwagę doświadczenia z zastosowania innych leków oddziałujących na układ RAA, stosowanie leku Edarbyklor® wraz z suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami mogącymi podnosić poziom potasu (np. heparyną) może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyfogenina. Jednoczesne stosowanie cyfogeniny może nasilić niekorzystne skutki hipokaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dodatkowe informacje.

Edarbyklor ®.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego środka działającego na układ RAA (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka azylsartanu medoksylolemu i chlortalidonu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania.

Badania interakcji leku Edarbyklor® z innymi lekami nie były prowadzone, choć przeprowadzono badania interakcji azylsartanu medoksylolemu i chlortalidonu z innymi lekami.

Azylsartanu medoksylolem. W badaniach jednoczesnego stosowania azylsartanu medoksylolemu lub azylsartanu z amlodypiną, lekami przeciwwymiotnymi, chlortalidonem, cyfogeniną, flukenazolem, gliburydą, ketokonazolem, metforminą, pioglitazonem oraz warfaryną nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Azylsartanu medoksylolem jest aktywnym prekursorem substancji leczniczej, który szybko ulega hydrolizie przez esterazy do aktywnej cząsteczki azylsartanu w przewodzie pokarmowym i/lub podczas wchłaniania leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Badania in vitro wykazały, że interakcje oparte na inhibicji esteraz są mało prawdopodobne.

Chlortalidon. Diuretyki wzmacniają działanie pochodnych kurary i leków przeciwciśnieniowych (np. guanetydyny, metyldopy, blokerów beta, wazodylataktorów, antagonistów wapnia, inhibitorów ACE i ARA).

Hipokaliemiczny efekt chlortalidonu może być nasilany przez kortykosteroidy, ACTH, agonisty β2, amfoterycynę i karbenoksolon.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie chlortalidonu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amantadyna. Chlortalidon może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność chlortalidonu poprzez zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego i spowolnienie opróżniania żołądka.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki i insulina). Może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych.

Sole wapnia. Efekty farmakologiczne soli wapnia i witaminy D mogą być nasilone do klinicznie istotnych poziomów podczas jednoczesnego stosowania z chlortalidonem.

Cyklosporyna. Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko rozwoju hiperurikemii i powikłań typu podagrycznego.

Kolestyramina. Wchłanianie chlortalidonu jest zaburzane w obecności żywic wymiennych anionów. Można oczekiwać zmniejszenia efektu farmakologicznego.

Leki cytotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) oraz nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Diazoksyd. Efekt hiperglikemiczny diazoksydu może być nasilony przez chlortalidon.

Szczególne środki ostrożności.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada RAAS poprzez stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie niezbędną, leczenie to powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Aktywowany układ renina-angiotensyna-aldosteron.

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych), leczenie lekami wpływającymi na ten układ, takimi jak inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II, wiązało się z wystąpieniem ostrej hipotensji, azotemii, oligurii i rzadziej – ostrej niewydolności nerek. Nie można wykluczyć możliwości takich efektów podczas stosowania leku Edarbyklor®.

Ocena pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i aktywowanym RAAS powinna obejmować okresowe badanie czynności nerek i poziomu elektrolitów.

Zbyt silne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub niedokrwienną chorobą mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Zaburzenia czynności nerek.

Chlortalidon, składnik leku Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana korekta dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają monitorowania pod kątem pogorszenia czynności nerek poprzez okresowe oznaczanie stężenia kreatyniny i elektrolitów w surowicy. Prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowo wysokich wartości kreatyniny w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest większe. U tych pacjentów dawkę leku Edarbyklor® należy starannie dobrać i kontrolować ciśnienie tętnicze oraz parametry czynności nerek. Czynność nerek może się pogarszać u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Chlortalidon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może on wywołać azotemię. Jeśli stwierdzono postępującą niewydolność nerek, należy rozważyć konieczność odstawienia lub przerwania terapii moczopętnej.

Przeszczepienie nerki.

Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących stosowania leku Edarbyklor® u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Zaburzenia czynności wątroby.

Chlortalidon, składnik leku Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie w stosowaniu leku Edarbyklor® u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone; jednak na podstawie badań farmakokinetycznych nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. Niewielkie zmiany w równowadze płynów i elektrolitów spowodowane przez moczopędy tiazydowe mogą wywołać śpiączkę wątrobowa. W związku z tym zaleca się staranne monitorowanie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Hipotensja u pacjentów z niedoborem objętości płynów i/lub niedoborem soli.

U pacjentów z możliwym niedoborem objętości wewnątrznaczyniowej lub niedoborem soli (np. u pacjentów z wymiotami, biegunką lub stosujących wysokie dawki moczopędników) leczenie lekiem Edarbyklor® należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować niedobór objętości płynów i/lub niedobór soli.

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensynowego. W związku z tym lek Edarbyklor® nie jest zalecany dla tych chorych.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej.

U pacjentów otrzymujących terapię moczopędną należy okresowo oznaczać poziom elektrolitów w surowicy.

Tiazydy mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiperkalcemię, hipozemię i alkaloza hipochlorymową). Objawami ostrzegawczymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, wiotkość, senność, niepokój, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności lub wymioty (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować równowagę wodno-elektrolitową.

Hipokaliemia.

Hipokaliemia to efekt niepożądany zależny od dawki, który może wystąpić podczas monoterapii chlortalidone. Udowodniono, że jednoczesne stosowanie z azylsartanem medoksylolem zmniejsza hipokaliemię związaną z chlortalidone. Jednoczesne stosowanie digitalis może nasilić niekorzystne skutki hipokaliemii. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować hipokaliemię.

Hiperkaliemia.

Z powodu antagonizmu składnika leku Edarbyklor® – azylsartanu medoksylolem – wobec receptorów angiotensyny II może dojść do hiperkaliemii. Choć klinicznie istotna hiperkaliemia nie została zarejestrowana podczas stosowania leku Edarbyklor®, czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i/lub serca oraz cukrzycę. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zastępcze zawierające potas należy stosować ostrożnie równolegle z lekiem Edarbyklor® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipozemia i alkaloza hipochlorymowa.

Udowodniono, że tiazydy powodują hipozemię. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z refraktoryczną hipozemią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Niedobór chlorków zazwyczaj przebiega w łagodnej formie i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Hiperkalcemia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalenie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń gospodarki wapniowej. Nasilona hiperkalcemia może wskazywać na ukryty nadczyn parathormonu. Przed przeprowadzeniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczycznych należy przerwać stosowanie tiazidów. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z hiperkalcemią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hipomagnezemia.

Udowodniono, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa.

Podobnie jak w przypadku innych leków powodujących wazodilatację lub niedobór objętości płynów, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne.

Terapia tiazidami może pogorszyć tolerancję glukozy, w związku z czym może być konieczna korekta dawki insuliny lub terapii przeciw cukrzycy. Terapia tiazidami może również ujawnić utajoną cukrzycę. Z terapią tiazidowymi moczopędnikami wiązano podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów.

Hipourykemia.

U niektórych pacjentów przyjmujących chlortalidon lub inne moczopędy tiazydowe może dojść do hipourykemii lub ujawnienia się wyraźnej podagi. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z objawami hipourykemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża.

Leku Edarbyklor® nie należy stosować w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptora angiotensyny II nie jest konieczna, pacjentki planujące zajść w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie antagonistami receptora angiotensyny II i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Moczopędników nie należy stosować w celu leczenia obrzęków lub nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lit.

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, kombinacja litu i leku Edarbyklor® nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wypot choroidalny, ostre krótkowzroczność i wtórna glaukoma zamkniętocięciowa.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej glaukomie zamkniętocięciowej. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra glaukoma zamkniętocięciowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia medycznego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej glaukomie zamkniętocięciowej może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Obrzęk angioobrzękowy jelit.

Zgłaszano przypadki obrzęku angioobrzękowego jelit u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk angioobrzękowy jelit, należy przerwać przyjmowanie leku Edarbyklor® i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Leku Edarbyklor® nie należy stosować w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Edarbyklor® u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Azylsartanum medoxomil.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Pomimo braku kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne ryzyko może istnieć również dla tej klasy leków. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptorów angiotensyny II nie jest uznawana za niezbędną, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy zalecić przejście na alternatywne metody leczenia przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że ekspozycja na antyagonisty receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje u ludzi toksyczność płodową (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

W przypadku ekspozycji na antyagonisty receptorów angiotensyny II począwszy od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antyagonisty receptorów angiotensyny II, powinny być dokładnie przebadane pod kątem hipotensji (patrz sekcje „Preciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Chlortalidon.

Diuretyków nie należy stosować w leczeniu obrzęków ani nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży, ponieważ ich stosowanie może wiązać się z hipowolemia, zwiększoną lepkością krwi i zmniejszoną perfuzją łożyska. Wykazano, że diuretyki takie jak chlortalidon przenikają przez barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Zarejestrowano doniesienia o hamowaniu funkcji szpiku kostnego u płodu, trombocytopenii, żółtaczce u płodu i noworodka związanej ze stosowaniem diuretyków podobnych do tiazydowych.

Karmienie piersią.

Brak informacji o stosowaniu leku Edarbyklor® lub azylsartanum medoxomil w czasie karmienia piersią. Jednakże chlortalidon przenika do mleka matki, dlatego nie zaleca się stosowania leku Edarbyklor® w czasie karmienia piersią. W czasie karmienia piersią należy preferować alternatywne metody leczenia o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu leku Edarbyklor® na płodność człowieka. Badania przedkliniczne wykazały, że azylsartanum medoxomil nie wpływa na męską ani żeńską płodność szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z uwagi na właściwości farmakodynamiczne leku Edarbyklor® oczekuje się, że wpływ leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn będzie niewielki. Jednak przy stosowaniu każdego leku przeciwhypertensyjnego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonego zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat Edarbyklor® przeznaczony jest do doustnego stosowania, tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych to 1 tabletka (40/12,5 mg) 1 raz dziennie. Efekt przeciwhypertensyjny pojawia się głównie w ciągu 1–2 tygodni leczenia. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę w razie potrzeby można zwiększyć do 40/25 mg w celu osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Grupy pacjentów szczególne.

Zaburzenia funkcji nerek.

Chlortalidon, składnik preparatu Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oraz z anurią (patrz dział „Przeciwwskazania”). Brak doświadczenia w stosowaniu preparatu Edarbyklor® u pacjentów po niedawnej przeszczepie nerki. U pacjentów z łagodnym (oszacowane eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanym (oszacowane eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) stopniem niewydolności nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Chlortalidon, składnik preparatu Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu preparatu Edarbyklor® u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone; jednak u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki początkowej preparatu Edarbyklor®.

Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niewielkie zmiany w bilansie płynów i elektrolitów organizmu wywołane przez tiazydowe diuretyki mogą spowodować śpiączkę wątrobową. Zaleca się dokładne monitorowanie.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki preparatu Edarbyklor®; należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 75 roku życia), którzy mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych działań.

Wyczerpanie objętości płynów wewnątrz naczyń.

U pacjentów z wyczerpaniem objętości płynów wewnątrz naczyń lub soli (np. u pacjentów z wymiotami, biegunką lub stosujących wysokie dawki diuretyków) stosowanie preparatu Edarbyklor® należy rozpocząć dopiero po przywróceniu odpowiedniej objętości, pod ścisłym nadzorem medycznym (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przejściowa reakcja hipotensyjna spowodowana wyczerpaniem objętości nie przeszkadza w dalszym leczeniu, które zazwyczaj może być kontynuowane bez większych trudności po ustabilizowaniu się ciśnienia tętniczego i objętości krwi.

Niewydolność serca.

Należy zachować ostrożność w stosunku do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ brak doświadczenia w stosowaniu preparatu Edarbyklor® u tych pacjentów.

Pacjenci niebiałej rasy.

U pacjentów niebiałej rasy, u których nadciśnienie tętnicze charakteryzuje się zazwyczaj niskim poziomem reniny i osłabioną odpowiedzią na blokery układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), nie jest wymagana korekta dawki. Wpływ na ciśnienie tętnicze i profil bezpieczeństwa preparatu Edarbyklor® u pacjentów niebiałej rasy oraz przedstawicieli innych ras jest analogiczny.

Dzieci. Preparatu Edarbyklor® nie stosuje się dzieciom, ponieważ brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone.

Azylsartan medoksywil. Ze względu na efekty farmakologiczne najprawdopodobniej głównym objawem przedawkowania azylsartanu medoksywilu będzie hipotensja objawowa i zawroty głowy. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników azylsartan medoksywil stosowany w dawkach do 320 mg 1 raz dziennie przez 7 dni był dobrze tolerowany. W przypadku przedawkowania należy prowadzić leczenie wspomagające, dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Azylsartan nie jest usuwany podczas dializy.

Chlortalidon. Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, osłabienie, zawroty głowy oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie ma specyficznego antydota. Zalecane jest przemywanie żołądka, po którym należy podjąć leczenie wspomagające. W razie potrzeby do tego leczenia można dodać roztwór dekstrozy i chlorku sodu z potasem, który należy podawać dożylnie z ostrożnością.

Niepożądane działania.

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, uznawane przynajmniej za możliwe powiązane z leczeniem, pogrupowane według kategorii „układ narządów/klasa” i częstości występowania. Częstość określa się zgodnie z poniższymi kryteriami:

Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100),
niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach.

Efekty uboczne, które znane są przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie, ale nie obserwowano ich w badaniach klinicznych, mogą występować podczas leczenia lekiem Edarbyklor®.

Azylsartan medoksyomil.

Oprócz efektów ubocznych wymienionych powyżej dla leku Edarbyklor®, zarejestrowano następujące efekty uboczne związane z azylsartanem medoksyomilem: obrzęki obwodowe, migrenę oraz podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi, które odnotowano rzadko.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji nerek. Ciężki obrzęk naczynioruchowy może rzadko występować (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Chlortalidon.

Oprócz efektów ubocznych wymienionych powyżej dla leku Edarbyklor®, zarejestrowano efekty uboczne związane z zastosowaniem chlortalidonu (patrz tabela 2).

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zaburzenia funkcji nerek i niewydolność nerek odnotowano jako działania niepożądane rzadkie w połączeniu ze wzrostem stężenia kreatyniny we krwi; większość przypadków była odwracalna, zarówno podczas leczenia, jak i po zakończeniu stosowania leku Edarbyklor®, a żaden z nich nie wymagał przeprowadzenia dializy.

Tak jak w przypadku stosowania innych ARA, rzadko może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Zgłaszano przypadki obrzęku jelit po stosowaniu antagonistów receptorów angiotensyny II (patrz dział „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Badania laboratoryjne.

Kreatynina surowicy.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi jest znanym efektem farmakologicznym leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), takich jak antagoniści receptorów angiotensyny II czy inhibitory ACE, i jest związane ze stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego. Leczenie lekiem Edarbyklor® powodowało częstsze wzrosty stężenia kreatyniny we krwi w porównaniu z azylsartanem medoksyfiliłem i chlortalidone. Wzrosty stężenia kreatyniny były zazwyczaj przejściowe, niemające charakteru postępującego, odwracalne i związane z bardziej wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Kwas moczowy.

Stosowanie leku Edarbyklor® wiązało się ze wzrostem stężenia kwasu moczowego w surowicy, co jest zgodne z znanymi efektami farmakologicznymi diuretyków. Wzrost stężenia kwasu moczowego zależał od dawki chlortalidonu, jednak doniesienia o manifestacji podagry w różnych grupach leczonych były rzadkie, nawet w długoterminowych badaniach.

Hemoglobina i hematokryt.

Stosowanie leku Edarbyklor® wiązało się z niewielkim spadkiem hematokrytu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów, co jest zgodne z znanymi efektami farmakologicznymi inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Okres postmarketingowy. Zaobserwowano następujące działania niepożądane: nudności, omdlenia, utratę przytomności, wysypkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy. Ponieważ dane dotyczące tych działań pochodzą od grupy pacjentów o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstości ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze; 1 lub 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Takeda Ireland Ltd, Irlandia / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.