EdarbiClor®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE EDARBYCLOR®

Composizione:

Principi attivi: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.

Ogni compressa contiene 42,68 mg di azilsartan medoxomil potassico (equivalente a 40 mg di azilsartan medoxomil) e 12,5 mg di chlorthalidone.

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, acido fumarico, idrossido di sodio, idrossipropilcellulosa, crospovidone, stearato di magnesio, ipromellosa 2910, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole 8000, inchiostro grigio F1.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore rosa chiaro, forma rotonda, rivestite con film, con l'incisione «A/C» e «40/12,5» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici.

Codice ATC C09D A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale EdarbiClor® è una combinazione di due agenti antipertensivi con meccanismi complementari di regolazione della pressione arteriosa: il profarmaco attivo del principio attivo antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina II, azilsartan medoxomil, e il diuretico di tipo tiazidico clortalidone.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici.

L’azilsartan medoxomil è un profarmaco attivo per uso orale che, durante l’assorbimento, si trasforma rapidamente per azione delle esterasi nel tratto gastrointestinale nel principio attivo azilsartan, il quale blocca l’azione dell’angiotensina II mediante un blocco selettivo del suo legame con il recettore AT1 in numerosi tessuti. L’angiotensina II è l’agente pressorio principale del sistema renina-angiotensina, che agisce causando vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio.

Il blocco del recettore AT1 inibisce il feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, pertanto l’aumento dell’attività reninica nel plasma e i livelli circolanti di angiotensina II non riducono l’effetto dell’azilsartan sulla pressione sanguigna.

Il clortalidone induce diuresi con aumento dell’escrezione di sodio e cloro. Il sito d’azione del clortalidone è la porzione distale dei tubuli renali (prima parte del tubulo contorto distale). L’effetto diuretico del clortalidone è dovuto all’inibizione del riassorbimento degli ioni Na+Cl-, opponendosi al cotrasportatore Na+Cl- in questa sede, con conseguente aumento dell’escrezione di sodio e acqua.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

È stato condotto uno studio approfondito sull’intervallo QT/QTc per valutare il potenziale dell’azilsartan medoxomil di prolungare l’intervallo QT/QTc in soggetti sani. Non sono state osservate evidenze di prolungamento dell’intervallo QT/QTc con l’azilsartan medoxomil alla dose di 320 mg.

Studi sugli esiti delle malattie cardiovascolari hanno dimostrato che un trattamento prolungato con clortalidone riduce il rischio di morbilità e mortalità dovute a tali malattie.

Studi che hanno valutato l’uso di una combinazione di inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, condotti su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo bersaglio, e su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica, non hanno dimostrato un effetto positivo significativo sugli esiti e sulla mortalità legati alle malattie renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Uno studio progettato per verificare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattie cardiovascolari o entrambe, è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di esiti avversi.

Farmacocinetica.

La somministrazione concomitante di azilsartan 80 mg e clortalidone 25 mg una volta al giorno per 7 giorni non influenza la farmacocinetica di queste sostanze in volontari sani.

Dopo somministrazione orale della compressa a dose fissa, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) del clortalidone è del 45 % superiore rispetto a quella osservata con il clortalidone e l’azilsartan somministrati come compresse separate. Il grado di assorbimento, determinato dall’area sotto la curva (AUC), sia dell’azilsartan che del clortalidone dopo assunzione di EdarbiClor® è simile a quello osservato con l’assunzione di azilsartan e clortalidone come medicinali separati.

Il medicinale EdarbiClor® può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Di seguito sono descritte le proprietà farmacocinetiche dei singoli componenti del medicinale EdarbiClor® (azilsartan medoxomil/clortalidone) in base alle loro caratteristiche sintetiche.

Assorbimento.

Azilsartan medoxomil. L’azilsartan medoxomil è un medicinale per uso orale che, durante l’assorbimento, si trasforma rapidamente per azione delle esterasi nel principio attivo azilsartan.

L’azilsartan medoxomil non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale. Studi in vitro indicano che la carbossimetilenbutenolidasi partecipa all’idrolisi nell’intestino e nel fegato. Inoltre, l’idrolisi dell’azilsartan medoxomil ad azilsartan avviene anche per azione delle esterasi del plasma.

La biodisponibilità assoluta calcolata dell’azilsartan medoxomil è di circa il 60 %. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil, la Cmax di azilsartan viene raggiunta in 1,5–3 ore. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’azilsartan (vedere sezione «Informazioni importanti da conoscere prima di prendere questo medicinale»).

Clortalidone. La biodisponibilità calcolata del clortalidone è di circa il 64 % entro 8–12 ore dall’assunzione. Con somministrazioni ripetute alla dose di 50 mg al giorno, la concentrazione media allo stato stazionario nel sangue è di 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l), misurata alla fine dell’intervallo di 24 ore, raggiunta entro 1–2 settimane.

Distribuzione.

Azilsartan medoxomil. Il volume di distribuzione dell’azilsartan è di circa 16 litri. L’azilsartan si lega intensamente (> 99 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina sierica. Il legame alle proteine plasmatiche non varia nell’intervallo di concentrazioni significativamente superiori a quelle raggiunte con le dosi raccomandate.

Clortalidone. Nel sangue intero, il clortalidone si lega principalmente all’anidrasi carbonica presente negli eritrociti. Nel plasma, circa il 76 % del clortalidone è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il clortalidone attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno. Se una donna assume 50 mg di clortalidone al giorno prima e dopo il parto, il livello di clortalidone nel sangue intero del feto è di circa il 15 % di quello nel sangue materno. Le concentrazioni di clortalidone nel liquido amniotico e nel latte materno sono pari a circa il 4 % della concentrazione nel sangue materno.

Metabolismo.

Azilsartan medoxomil. L’azilsartan è metabolizzato in due metaboliti principali. Il metabolita principale nel plasma è prodotto per O-dealchilazione, indicato come metabolita M-II, mentre il metabolita secondario è prodotto per decarbossilazione, indicato come metabolita M-I. I livelli di esposizione sistemica del metabolita principale e secondario nell’uomo sono rispettivamente di circa il 50 % e meno dell’1 % di quelli dell’azilsartan. M-I e M-II non influenzano l’attività farmacologica dell’azilsartan medoxomil. L’enzima principale responsabile del metabolismo dell’azilsartan è il CYP2C9.

Clortalidone. Il metabolismo e l’escrezione epatica e biliare svolgono un ruolo trascurabile nell’eliminazione. Circa il 70 % del clortalidone viene eliminato nelle urine e nelle feci entro 120 ore, principalmente in forma invariata.

Eliminazione.

Azilsartan medoxomil. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil marcato con isotopo radioattivo 14C, circa il 55 % è stato eliminato con le feci e circa il 42 % con le urine. Circa il 15 % del farmaco è stato eliminato con le urine come azilsartan invariato. L’emivita di eliminazione dell’azilsartan dal plasma è di circa 11 ore e il suo clearance renale è di circa 2,3 ml/min. La concentrazione di equilibrio dell’azilsartan viene raggiunta entro 5 giorni e non si verifica accumulo plasmatico con somministrazioni ripetute una volta al giorno.

Clortalidone. L’emivita di eliminazione del clortalidone dal sangue intero e dal plasma è mediamente di 50 ore. L’emivita dopo somministrazioni ripetute rimane invariata. La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene eliminata dai reni, con un clearance renale medio di 60 ml/min.

Linearità/non linearità.

Azilsartan medoxomil.

È stata dimostrata una proporzionalità dose-esposizione per l’azilsartan nell’intervallo di dosi di azilsartan medoxomil da 20 mg a 320 mg dopo somministrazione singola o ripetuta.

Clortalidone.

Per le dosi di 25 mg e 50 mg, i valori di Cmax sono mediamente di 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) e 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l), rispettivamente. Per dosi fino a 100 mg si osserva un aumento proporzionale dell’AUC.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica dell’azilsartan non differisce significativamente tra pazienti giovani (età compresa tra 18 e 45 anni) e anziani (età compresa tra 65 e 85 anni).

Negli anziani, l’eliminazione del clortalidone avviene più lentamente rispetto ai giovani sani, sebbene l’assorbimento rimanga invariato. Pertanto, nel trattamento con EdarbiClor®, si raccomanda cautela nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Disfunzione renale.

In pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’esposizione totale all’azilsartan (AUC) è aumentata rispettivamente del +30 %, +25 % e +95 %. Nessun aumento (+5 %) è stato osservato in pazienti in dialisi con insufficienza renale terminale. Tuttavia, l’esperienza clinica con il medicinale in pazienti con grave insufficienza renale (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale terminale è assente (vedere sezione «Indicazioni terapeutiche»). L’azilsartan non viene eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene eliminata dai reni, tuttavia la disfunzione renale non altera la farmacocinetica del clortalidone. Il fattore limitante la velocità di eliminazione del clortalidone dal sangue o dal plasma è probabilmente l’affinità del farmaco per le anidrasi carboniche presenti negli eritrociti. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (FGR ≥ 30 ‒ < 90 ml/min/1,73 m²), non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Disfunzione epatica.

L’assunzione di azilsartan medoxomil per 5 giorni in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) ha determinato un lieve aumento dell’esposizione all’azilsartan (incremento dell’AUC da 1,3 a 1,6 volte). L’uso di azilsartan in pazienti con grave insufficienza epatica non è stato studiato. L’uso di clortalidone in pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato.

Il medicinale EdarbiClor®, a causa del contenuto di clortalidone, è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sesso.

La farmacocinetica dell’azilsartan non differisce significativamente tra uomini e donne. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa trattati con EdarbiClor®, gli uomini hanno mostrato un’esposizione inferiore (Cmax e AUC) rispetto alle donne (≤ 30 %). Le differenze farmacocinetiche non sono considerate clinicamente rilevanti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Appartenenza razziale.

La farmacocinetica dell’azilsartan non differisce significativamente tra pazienti di razza caucasica e afroamericana. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa trattati con EdarbiClor®, non è stato osservato alcun effetto dell’appartenenza razziale sulla farmacocinetica dell’azilsartan o del clortalidone.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’appartenenza razziale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di azilsartan medoxomil.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• anuria;
• ipercalcemia resistente al trattamento, iponatriemia;
• gravi disturbi della funzione epatica e renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• iperuricemia sintomatica;
• gravidanza;
• non utilizzare in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterata funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

Litio. Sono stati riportati aumenti della concentrazione plasmatica del litio e manifestazioni di tossicità quando il litio viene somministrato in concomitanza con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. È necessario monitorare i livelli plasmatici del litio quando questi medicinali vengono utilizzati contemporaneamente. I diuretici, come il clortalidone, riducono il clearance renale del litio, aumentandone la tossicità. Nell'uso di EdarbiClor® si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio nell'organismo.

A causa della mancanza di esperienza nell'uso concomitante di EdarbiClor® e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l'uso di tale combinazione dovesse risultare necessario, si dovrà considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici del litio.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi. In pazienti anziani, in pazienti con ipovolemia (inclusi coloro che assumono diuretici) e in pazienti con compromissione della funzione renale, l'uso concomitante di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi azilsartan, può causare un peggioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli di potassio plasmatico. Pertanto, si raccomanda un'idratazione adeguata e un monitoraggio della funzione renale all'inizio del trattamento.

L'associazione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II con FANS (inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo di EdarbiClor®.

Supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio. Considerando l'esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l'uso di EdarbiClor® con supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) può causare un aumento dei livelli plasmatici di potassio in pazienti con ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Digossina. L'uso concomitante di digossina può aggravare le conseguenze avverse dell'ipokaliemia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Informazioni aggiuntive.

EdarbiClor ®.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l'associazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica di azilsartan medoxomil e clortalidone non viene modificata dall'uso concomitante.

Non sono stati condotti studi di interazione tra EdarbiClor® e altri medicinali, sebbene siano stati effettuati studi di interazione tra azilsartan medoxomil e clortalidone con altri medicinali.

Azilsartan medoxomil. Negli studi, l'uso concomitante di azilsartan medoxomil o azilsartan con amlodipina, antiacidi, clortalidone, digossina, fluconazolo, gliburide, ketoconazolo, metformina, pioglitazone e warfarin non ha evidenziato interazioni farmacologiche clinicamente significative.

L'azilsartan medoxomil è un profarmaco attivo che viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi in azilsartan, il principio attivo, nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Studi in vitro hanno dimostrato che interazioni basate sull'inibizione delle esterasi sono improbabili.

Clortalidone. I diuretici potenziano l'effetto di derivati della curarina e di agenti antipertensivi (ad esempio guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, antagonisti del calcio, inibitori dell'ACE e ARA).

L'effetto ipokaliemizzante del clortalidone può essere potenziato da corticosteroidi, ACTH, agonisti β2, anfotericina e carbenoxolone.

Allopurinolo. L'uso concomitante di clortalidone può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina. Il clortalidone può aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità del clortalidone riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

Medicinali antidiabetici (farmaci orali e insulina). Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei medicinali antidiabetici.

Sali di calcio. Gli effetti farmacologici sia dei sali di calcio che della vitamina D possono aumentare fino a livelli clinicamente significativi con l'uso concomitante di clortalidone.

Ciclosporina. Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

Colestiramina. L'assorbimento del clortalidone è alterato dalla presenza di resine a scambio anionico. Si può prevedere una riduzione dell'effetto farmacologico.

Agenti citotossici. L'uso concomitante può ridurre l'escrezione renale di agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l'azione mielosoppressiva.

Diazossido. L'effetto iperglicemizzante del diazossido può essere potenziato dal clortalidone.

Caratteristiche d'uso.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Sono disponibili dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se il blocco doppio è considerato assolutamente necessario, tale terapia deve essere effettuata esclusivamente sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recett游戏副本

Non vi sono dati clinici sull'uso di EdarbiClor® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Azilsartan medoxomil.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Nonostante l'assenza di dati epidemiologici controllati sul rischio dell'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, rischi analoghi potrebbero sussistere anche per questa classe di medicinali. Se la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza. In caso di accertamento della gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e il III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) nell'uomo.

Se l'esposizione agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II è avvenuta a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico.

I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Clortalidone.

I diuretici non devono essere utilizzati per il trattamento dell'edema o dell'ipertensione arteriosa durante la gravidanza, poiché il loro impiego può essere associato a ipovolemia, aumento della viscosità ematica e riduzione della perfusione placentare. È stato dimostrato che diuretici come il clortalidone attraversano la barriera placentare e si ritrovano nel sangue del cordone ombelicale. Sono stati riportati casi di soppressione della funzionalità del midollo osseo fetale, trombocitopenia, ittero fetale e neonatale associati all'uso di diuretici tiazidici.

Allattamento al seno.

Non vi sono informazioni sull'uso di EdarbiClor® o di azilsartan medoxomil durante l'allattamento al seno. Tuttavia, il clortalidone passa nel latte materno e pertanto non è raccomandato l'uso di EdarbiClor® durante l'allattamento. Durante l'allattamento al seno, si dovrebbe preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio definito, specialmente nel caso di neonati o bambini prematuri.

Fertilità.

Non vi sono dati sull'effetto di EdarbiClor® sulla fertilità umana. Gli studi preclinici hanno dimostrato che l'azilsartan medoxomil non influenza la fertilità maschile o femminile nei ratti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Data la farmacodinamica di EdarbiClor®, si prevede che l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari sia trascurabile. Tuttavia, quando si utilizza qualsiasi farmaco antipertensivo, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini o di affaticamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale EdarbiClor® è destinato alla somministrazione orale; le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

La dose raccomandata iniziale per gli adulti è di 1 compressa (40/12,5 mg) una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta principalmente entro 1-2 settimane di trattamento. Dopo 2-4 settimane di terapia, se necessario, la dose può essere aumentata fino a 40/25 mg al fine di raggiungere il livello pressorio obiettivo.

Gruppi di pazienti particolari.

Compromissione renale.

Il clortalidone contenuto nel medicinale EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) e anuria (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Non esiste esperienza nell'uso di EdarbiClor® in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve (FGR stimata 60-90 ml/min/1,73 m²) o moderata (FGR stimata 30-60 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica.

Il clortalidone contenuto nel medicinale EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L'esperienza nell'uso di EdarbiClor® in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è limitata; tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale di EdarbiClor®.

I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Piccole variazioni nell'equilibrio idrico ed elettrolitico indotte dai diuretici tiazidici possono indurre un coma epatico. Si raccomanda un attento monitoraggio.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose di EdarbiClor®; tuttavia, si deve prestare cautela e monitorare attentamente i pazienti anziani (oltre i 75 anni), che possono presentare un rischio aumentato di effetti indesiderati.

Deplezione del volume intravascolare.

La somministrazione di EdarbiClor® a pazienti con deplezione del volume intravascolare o salino (ad esempio pazienti con vomito, diarrea o in trattamento con alte dosi di diuretici) deve essere iniziata solo dopo il ripristino del volume adeguato e sotto stretto controllo medico (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Una reazione ipotensiva transitoria dovuta alla deplezione del volume non impedisce il proseguimento del trattamento, che generalmente può essere continuato senza difficoltà dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa e del volume ematico.

Scompenso cardiaco.

Si raccomanda cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa e scompenso cardiaco congestizio, poiché non esiste esperienza nell'uso di EdarbiClor® in questa popolazione.

Pazienti di razza non caucasica.

Nei pazienti di razza non caucasica, generalmente caratterizzati da ipertensione a basso livello di renina e con risposta ridotta agli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), non è necessaria alcuna correzione della dose. L'effetto sul controllo della pressione arteriosa e il profilo di sicurezza di EdarbiClor® nei pazienti di razza non caucasica sono paragonabili a quelli osservati in altre popolazioni razziali.

Popolazione pediatrica. EdarbiClor® non deve essere somministrato ai bambini poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati.

Azilsartan medoxomil. A causa degli effetti farmacologici, la manifestazione principale del sovradosaggio da azilsartan medoxomil è probabilmente ipotensione sintomatica e capogiri. Negli studi clinici controllati condotti su volontari sani, l'azilsartan medoxomil somministrato a dosi fino a 320 mg una volta al giorno per 7 giorni è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, si deve adottare una terapia di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. L'azilsartan non viene eliminato mediante emodialisi.

Clortalidone. I sintomi di sovradosaggio acuto comprendono: nausea, debolezza, vertigini e squilibrio elettrolitico. Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda il lavaggio gastrico seguito da terapia di supporto. Se necessario, a tale terapia può essere aggiunta una soluzione endovenosa di destrosio e cloruro di sodio con potassio, da somministrare con cautela.

Effetti indesiderati

Nella tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati, classificati per sistemi e organi e per frequenza, considerati almeno possibilmente correlati al trattamento. La frequenza è definita secondo i criteri indicati di seguito:

Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti.

Reazioni avverse note per ciascun componente somministrato singolarmente, ma non osservate negli studi clinici, potrebbero verificarsi durante il trattamento con EdarbiClor®.

Azilsartan medoxomil.

Oltre alle reazioni avverse sopra indicate per il medicinale EdarbiClor®, sono state registrate le seguenti reazioni avverse per l’azilsartan medoxomil: edemi periferici, emicrania e aumento dei livelli ematici di creatinfosfocinasi, riportati come eventi non comuni.

Durante gli studi clinici sono state segnalate raramente alterazioni della funzionalità renale. Un angioedema grave può verificarsi raramente (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Clortalidone.

Oltre alle reazioni avverse sopra indicate per il medicinale EdarbiClor®, sono state osservate reazioni avverse con il clortalidone (vedere tab. 2).

Tabella 2

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Sono state segnalate alterazioni della funzione renale e insufficienza renale come reazioni avverse non comuni in associazione con l'aumento della creatinina ematica; la maggior parte di questi casi si è rivelata reversibile durante o dopo l'interruzione del trattamento con EdarbiClor®, e nessun caso ha richiesto dialisi.

Come con altri ARA, raramente può verificarsi un angioedema grave (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Esami di laboratorio.

Creatinina sierica.

L'aumento dei livelli ematici di creatinina è un effetto farmacologico noto dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), come gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e gli inibitori dell'ACE, ed è correlato al grado di riduzione della pressione arteriosa. Il trattamento con EdarbiClor® ha determinato una maggiore frequenza di aumento della creatinina ematica rispetto all'uso di azilsartan medoxomil e clortalidone. Gli aumenti dei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori, non progressivi e reversibili, e associati a una riduzione più marcata della pressione arteriosa.

Acido urico.

L'uso di EdarbiClor® è stato associato ad un aumento dell'acido urico sierico, coerente con gli effetti farmacologici noti dei diuretici. L'aumento dell'acido urico è dose-dipendente rispetto al clortalidone, anche se le segnalazioni di manifestazione di gotta nei diversi gruppi di trattamento sono state rare, anche negli studi a lungo termine.

Emoglobina ed ematocrito.

L'uso di EdarbiClor® è stato associato a una lieve riduzione dell'emocrito, dei livelli di emoglobina e del numero di eritrociti, in linea con gli effetti farmacologici noti degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Periodo post-marketing. Sono state osservate le seguenti reazioni avverse: nausea, capogiri, perdita di coscienza, eruzioni cutanee, prurito, angioedema. Poiché i dati relativi a queste reazioni provengono da un gruppo di pazienti di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Takeda Ireland Ltd, Irlanda / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.