Docetaksel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku DOCT (DOCET)

Skład:

1 ml stężonego roztworu zawiera:

substancja czynna: doxetaxelu trihydrażu odpowiadającego doxetaxelowi 40 mg;

substancje pomocnicze: polisorbat 80;

1 fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera: roztwór etanolu 13 %.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, lepki roztwór o barwie od żółtej do jasnobrązowawożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATX L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doketaksel – lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania opiera się na sprzyjaniu łączeniu tubuliny w stabilne mikrorurki oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doketakselu z mikrorurkami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doketaksel zaburza sieć mikrorurek, która odgrywa ważną rolę w realizacji funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w fazie interfazy.

Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doketakselu wobec różnych linii komórek nowotworowych myszy i ludzi, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów ludzkich. Doketaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką długość życia komórek. Ponadto doketaksel wykazuje aktywność wobec niektórych linii komórkowych, w których występuje nadmierna ekspresja białka P-glikoproteiny kodowanego przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doketakselu nie zależy od trybu podania i objawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec szeroko rozpowszechnionych nowotworów: zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów ludzkich.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Rak piersi.

Doketaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: terapia adiuwantowa.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316). Dane uzyskane w wieloośrodkowym otwartym badaniu randomizowanym świadczą o racjonalności stosowania doketakselu w terapii adiuwantowej u pacjentek w wieku od 18 do 70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i wskaźnikiem Karnowskiego ≥ 80%. Po stratyfikacji zgodnie z liczbą zaangażowanych węzłów chłonnych (1–3, 4+) 1491 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: otrzymujących 75 mg/m² doketakselu przez 1 godzinę po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC) lub otrzymujących 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie przeprowadzono 6 cykli. Doketaksel podawano w postaci 1-godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki – dożylnie bolusowo w 1. dniu cyklu leczenia. Pacjentkom, u których rozwijała się skomplikowana neutropenia (neutropenia febrilna, przedłużona neutropenia lub infekcja), podawano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) w celu profilaktyki wtórnej. Pacjentki w grupie TAC otrzymywały profilaktykę antybiotyczną cyprowflokasyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki w obu grupach, których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych, otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Adiuwantową terapię promieniową stosowano zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu i została ona przepisana 69% pacjentek w grupie TAC i 72% pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono dwa analizy pośrednie i jedną analizę ostateczną. Pierwszą analizę pośrednią planowano przeprowadzić po 3 latach od daty, w której do badania włączono połowę wymaganej liczby uczestników. Drugą analizę pośrednią przeprowadzono po zarejestrowaniu łącznie 400 przypadków bezrecydywowej przeżycia (BRP), co odpowiadało medianie czasu obserwacji 55 miesięcy. Analizę ostateczną przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci odbyli swoje wizyty i minęło 10 lat dalszej obserwacji (z wyłączeniem tych, u których wcześniej zarejestrowano BRP lub którzy zostali utracony do dalszej obserwacji). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była bezrecydywowa przeżycie (BRP), wtórnym punktem końcowym skuteczności – przeżycie ogólne (PO).

Analizę ostateczną przeprowadzono przy medianie czasu dalszej obserwacji 96 miesięcy. Wyniki tej analizy wykazały, że bezrecydywowe przeżycie w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. Częstość występowania nawrotów w ciągu 10 lat u pacjentek w grupie TAC była niższa niż u pacjentek w grupie FAC (odpowiednio 39% w porównaniu z 45%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 6% (p = 0,0043). Przeżycie ogólne w ciągu 10 lat w grupie TAC było również istotnie wyższe niż w grupie FAC (odpowiednio 76% w porównaniu z 69%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmierci o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były istotne statystycznie dla BRP i PO, w analizie ostatecznej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku „korzyść/ryzyko” schematu leczenia TAC u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych.

Ogólnie wyniki badania wykazały pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” dla schematu leczenia TAC w porównaniu ze schematem leczenia FAC.

Przeprowadzono analizę każdej z podgrup pacjentek otrzymujących leczenie według schematu TAC, zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki analizy wg podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (badanie TAX 316)

* Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC wiązało się z dłuższą przeżyciem bez nawrotu i przeżyciem ogólnym w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne (badanie GEICAM 9805). Dane z wieloośrodkowego otwartego badania randomizowanego potwierdzają celowość stosowania leku Docetaksel w terapii adiuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne. 1060 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: otrzymujących 75 mg/m² leku Docetaksel w ciągu 1 godziny po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC, 539 pacjentek) lub otrzymujących 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC, 521 pacjentek) jako terapii adiuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych i z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami Konferencji Konsensusu w St. Gallen z 1998 roku (wielkość guza > 2 cm i/lub brak receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), i/lub wysoki stopień polimorfizmu jądrowego / zróżnicowania histologicznego (stopień 2–3), i/lub wiek poniżej 35 lat). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie wykonując 6 cykli. Docetaksel podawano w formie 1-godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki podawano dożylnie w pierwszym dniu leczenia co 3 tygodnie. Po randomizacji u 230 pacjentek w grupie TAC konieczne było przeprowadzenie pierwotnej profilaktyki za pomocą G-CSF. Częstotliwość występowania neutropenii stopnia IV, febrylnej neutropenii i infekcji neutropenicznej była niższa u pacjentek, które otrzymywały pierwotną profilaktykę za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały obecność receptorów estrogenowych (ER+) i/lub progesteronowych (PR+), otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu, terapię adiuwantną promieniowaniem zastosowano u 57,3 % pacjentek w grupie TAC i u 51,2 % pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono jeden analizę pierwotną i jedną analizę na podstawie zaktualizowanych danych. Analizę pierwotną wykonano wtedy, gdy u wszystkich pacjentek okres dalszej obserwacji przekraczał 5 lat (mediana czasu obserwacji wynosiła 77 miesięcy). Analizę na podstawie zaktualizowanych danych przeprowadzono, gdy wszystkie pacjentki odbyły swoje wizyty po 10 latach obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano BRW lub które utracono do obserwacji). Podstawowym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez nawrotu (BRW), wtórnym punktem końcowym skuteczności – przeżycie ogólne (PO).

Na podstawie wyników dalszej obserwacji, której mediana trwała 77 miesięcy, wykazano, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. U pacjentek z grupy TAC ryzyko nawrotu zmniejszyło się o 32% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (stosunek ryzyka (SR) 0,68, 95% CI: 0,49–0,93, p = 0,01). Na podstawie wyników dalszej obserwacji, której mediana trwała 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko nawrotu u pacjentek z grupy TAC zmniejszyło się o 16,5% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (stosunek ryzyka (SR) 0,84, 95% CI: 0,65–1,08, p = 0,1646). Dane dotyczące BRW nie były istotne statystycznie, jednak również wykazały pozytywny trend na korzyść grupy TAC.

Na podstawie wyników dalszej obserwacji, której mediana trwała 77 miesięcy, przeżycie ogólne (PO) w grupie TAC było również dłuższe, a u pacjentek z grupy TAC zaobserwowano zmniejszenie ryzyka śmierci o 24% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (stosunek ryzyka 0,76, 95% CI: 0,46–1,26, p = 0,29). Jednak różnica w przeżyciu ogólnym nie była istotna statystycznie między tymi dwiema grupami pacjentek.

Na podstawie wyników dalszej obserwacji, której mediana trwała 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko śmierci u pacjentek z grupy TAC zmniejszyło się o 9% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (stosunek ryzyka 0,91, 95% CI: 0,63–1,32).

Po 8 latach obserwacji odsetek przeżyć wynosił 93,7% w grupie TAC i 91,4% w grupie FAC, a po 10 latach obserwacji – 91,3% w grupie TAC i 89% w grupie FAC.

Pozytywny stosunek „korzyści do ryzyka” na korzyść grupy TAC w porównaniu z grupą FAC pozostał niezmieniony.

W ramach analizy pierwotnej (na podstawie wyników dalszej obserwacji, której mediana trwała 77 miesięcy) przeanalizowano osobne podgrupy pacjentek otrzymujących schemat TAC zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki analizy wg podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie wg schematu TAC (analiza danych wszystkich pacjentek, które zostały zrandomizowane; ITT – Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

* Stosunek ryzyka (TAC/FAC) mniejszy od 1 wskazuje, że zastosowanie schematu terapii TAC było skojarzone z dłuższym okresem przeżycia wolnego od nawrotu w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizy poszukujące w różnych podgrupach pod kątem przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu Konferencji w St. Gallen z 2009 roku dotyczącej chemioterapii (populacja ITT); wyniki tych analiz przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki analiz poszukujących w różnych podgrupach pod kątem przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu Konferencji w St. Gallen z 2009 roku dotyczącej chemioterapii (analiza danych wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do randomizacji; ITT) (badanie GEICAM 9805)

TAC — docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid.

FAC — 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid.

CI — przedział ufności.

ER — receptory estrogenowe.

PR — receptory progesteronowe.

a Brak receptorów ER/PR lub stopień 3, lub rozmiar guza > 5 cm.

Obliczone stosunki ryzyka określano za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, przy użyciu grup leczniczych jako odniesienia.

Docetaksel jako monoterapia.

Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze fazy III, w których wzięły udział pacjentki z przerzutowym rakiem piersi: 326 pacjentek, u których nie powiodła się terapia lekami alkilującymi, oraz 392 pacjentek, u których nie powiodła się terapia antracyklinami — które otrzymywały docetaksel w zalecanej dawce i według zalecanego schematu podawania, tj. 100 mg/m² co 3 tygodnie.

U pacjentek, u których nie powiodła się terapia lekami alkilującymi, docetaksel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m² co 3 tygodnie). Nie wpływając na całkowitą przeżycie (które wynosiło 15 miesięcy w grupie leczonej docetakselem w porównaniu do 14 miesięcy w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,38) ani na czas do progresji choroby (27 tygodni w grupie docetakselu w porównaniu do 23 tygodni w grupie doksorubicyny, p = 0,54), docetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (52% w porównaniu do 37%, p = 0,01) i skracał czas do wystąpienia odpowiedzi na terapię (12 tygodni w porównaniu do 23 tygodni, p = 0,007). U 3 pacjentek (2%), które przyjmowały docetaksel, leczenie zostało przerwane z powodu retencji płynów w organizmie, a u 15 pacjentek (9%), które przyjmowały doksorubicynę, leczenie zostało przerwane z powodu kardiotoxyczności (zarejestrowano 3 przypadki niewydolności serca z końcowym skutkiem śmiertelnym).

U pacjentek, u których nie powiodła się terapia antracyklinami, docetaksel porównywano z kombinacją mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m² co 6 tygodni i 6 mg/m² co 3 tygodnie). Docetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (33% w porównaniu do 12%, p < 0,0001), wydłużał czas do progresji choroby (19 tygodni w porównaniu do 11 tygodni, p = 0,0004) i wydłużał całkowite przeżycie (11 miesięcy w porównaniu do 9 miesięcy, p = 0,01).

Podczas tych dwóch badań fazy III profil bezpieczeństwa docetakselu był zgodny z wynikami badań fazy II (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III w celu porównania monoterapii docetakselem i paklitakselem w leczeniu pacjentek z zaawansowanymi stadium raka piersi, u których poprzednie leczenie obejmowało antracykliny. W badaniu wzięło udział łącznie 449 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania monoterapii docetakselem w dawce 100 mg/m² w postaci 1-godzinnej infuzji lub do otrzymywania monoterapii paklitakselem w dawce 175 mg/m² w postaci 3-godzinnej infuzji. Obie schematy terapii stosowano co 3 tygodnie.

Nie wpływając na pierwotny punkt końcowy, tj. ogólną częstość odpowiedzi na terapię (32% w porównaniu do 25%, p = 0,10), docetaksel wydłużał medianę czasu do progresji choroby (24,6 tygodnia w porównaniu do 15,6 tygodnia; p < 0,01) i medianę przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu do 12,7 miesiąca; p = 0,03).

W grupie monoterapii docetakselem obserwowano więcej niepożądanych zjawisk III/IV stopnia (55,4%) w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem (23,0%).

Docetaksel w kombinacji z doksorubicyną.

Przeprowadzono jedno duże randomizowane badanie fazy III z udziałem 429 pacjentów z rakiem przerzutowym, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwnowotworowej; w tym badaniu pacjenci otrzymywali albo doksorubicynę (50 mg/m²) w kombinacji z docetakselem (75 mg/m²) (grupa AT), albo doksorubicynę (60 mg/m²) w kombinacji z cyklofosfamidem (600 mg/m²) (grupa AC). Obie schematy terapii stosowano w dniu 1 cyklu co 3 tygodnie.

• Czas do progresji choroby (TTP) w grupie AT był istotnie dłuższy niż w grupie AC, p = 0,0138. Mediana TTP wynosiła 37,3 tygodnia (95% CI: 33,4–42,1) w grupie AT i 31,9 tygodnia (95% CI: 27,4–36,0) w grupie AC.
• Ogólna częstość odpowiedzi na terapię (ORR) w grupie AT była istotnie wyższa niż w grupie AC, p = 0,009. ORR wyniosła 59,3% (95% CI: 52,8–65,9) w grupie AT w porównaniu do 46,5% (95% CI: 39,8–53,2) w grupie AC.

W tym badaniu w grupie AT częściej niż w grupie AC wystąpiły przypadki ciężkiej neutropenii (90% w porównaniu do 68,6%), febrylnej neutropenii (33,3% w porównaniu do 10%), infekcji (8% w porównaniu do 2,4%), biegunki (7,5% w porównaniu do 1,4%), osłabienia (8,5% w porównaniu do 2,4%) i bólu (2,8% w porównaniu do 0%). Z drugiej strony, w grupie AC w porównaniu z grupą AT obserwowano wyższą częstość ciężkiej anemii (15,8% w porównaniu do 8,5%) oraz wyższą częstość ciężkich reakcji kardiotoxycznych: niewydolności serca (3,8% w porównaniu do 2,8%), bezwzględnego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) do ≥20% (13,1% w porównaniu do 6,1%), bezwzględnego obniżenia LVEF do ≥30% (6,2% w porównaniu do 1,1%). Śmierć z powodu reakcji toksycznych na lek miała miejsce u 1 pacjenta w grupie AT (z powodu niewydolności serca) i u 4 pacjentów w grupie AC (u 1 — z powodu szoku septycznego, u 3 — z powodu niewydolności serca).

Poziom jakości życia, określony za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka (EORTC), był podobny w obu grupach i pozostawał stabilny zarówno w trakcie okresu leczenia, jak i w dalszej obserwacji.

Docetaksel w kombinacji z trastuzumabem.

Docetaksel w kombinacji z trastuzumabem badano w leczeniu pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, których guzy charakteryzowały się nadekspresją HER2 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów. W badaniu wzięło udział 186 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania docetakselu (100 mg/m²) w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; przy czym 60% pacjentek wcześniej otrzymywało adiuwantową chemioterapię antracyklinami. Docetaksel w kombinacji z trastuzumabem okazał się skuteczny niezależnie od tego, czy wcześniej stosowano terapię adiuwantową antracyklinami. Główną metodą oceny ekspresji HER2 w tym badaniu była metoda immunohistochemiczna (IHC). U niewielkiej części pacjentek zastosowano metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W tym badaniu u 87% pacjentek stwierdzono nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+, a 95% pacjentek uczestniczących w badaniu miało nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+ i/lub pozytywne wyniki FISH. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki oceny skuteczności leczenia przerzutowego raka piersi docetakselem w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu

CZP — czas do postępu choroby.

NO — wynik nie możliwy do oceny lub jeszcze nie osiągnięty.

1 Pełna populacja do analizy (populacja ITT).

2 Obliczona mediana przeżycia.

Docetaksel w kombinacji z kapacytabinem.

Dane uzyskane w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III wskazują na uzasadnienie stosowania doksotakselu w kombinacji z kapacytabinem w leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antracyklinę. W tym badaniu 255 pacjentek zostało zrandomizowanych do otrzymywania albo doksotakselu (75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję dożylną co 3 tygodnie), albo kapacytabinu (1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentek zostało zrandomizowanych do grupy otrzymywania doksotakselu jako monoterapii (100 mg/m² jako 1-godzinną infuzję dożylną co 3 tygodnie). Przeżycie pacjentek było wyższe w grupie otrzymującej doksotaksel w kombinacji z kapacytabinem (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 352 dni (monoterapia doksotakselem). Całkowita częstość obiektywnej odpowiedzi na leczenie w całej populacji zrandomizowanych pacjentek (na ocenę badacza) wyniosła 41,6% (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 29,7% (monoterapia doksotakselem); p = 0,0058. Czas do postępu choroby był dłuższy w grupie otrzymującej doksotaksel w kombinacji z kapacytabinem (p < 0,0001). Mediana czasu do postępu choroby wyniosła 186 dni (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 128 dni (monoterapia doksotakselem).

Niemalokomórkowy rak płuca.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z lub bez radioterapii.

W badaniu fazy III u pacjentów, którzy wcześniej leczono z powodu choroby, czas do postępu choroby (12,3 tygodnia w porównaniu do 7 tygodni) oraz ogólne przeżycie u pacjentów przyjmujących doksotaksel w dawce 75 mg/m² były statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących najlepsze leczenie objawowe (NLO). Stopień przeżycia przez 1 rok u pacjentów otrzymujących doksotaksel (40%) był również statystycznie istotnie wyższy niż u pacjentów otrzymujących NLO (16%).

W porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej NLO, pacjenci przyjmujący doksotaksel (75 mg/m²) przyjmowali mniej leków przeciwbólowych opioidowych (p < 0,01), leków przeciwbólowych nieopioidowych (p < 0,01), innych leków stosowanych z powodu tej choroby (p = 0,06) oraz rzadziej poddawani byli radioterapii (p < 0,01).

Całkowita częstość odpowiedzi na leczenie u pacjentów poddanych ocenie wyniosła 6,8%, a mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie wyniosła 26,1 tygodnia.

Docetaksel w kombinacji z lekami platynowymi u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii.

W badaniu fazy III 1218 pacjentów z nierezekcyjnym niemalokomórkowym rakiem płuca (NNRKPL) stadium IIIB lub IV oraz wskaźnikiem Karnofskiego 70% lub wyższym, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu tej choroby, zostało zrandomizowanych do trzech grup: otrzymywanie co 3 tygodnie doksotakselu (T) 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji, bezpośrednio po której podawano cisplatynę (Cis) 75 mg/m² przez 30–60 minut (schemat leczenia TCis); lub otrzymywanie co 3 tygodnie doksotakselu 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji w kombinacji z karboplatyną (AUC = 6 mg/ml×min) przez 30–60 minut; lub otrzymywanie winorelbiny (V) 25 mg/m² przez 6–10 minut w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu leczenia, po czym podawano cisplatynę 100 mg/m² w dniu 1. każdego cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie (schemat leczenia VCis).

Dane dotyczące przeżycia, mediany czasu do postępu choroby oraz częstości odpowiedzi na leczenie w dwóch badanych grupach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki oceny skuteczności leczenia nierezekcyjnego NNRKPL stadium IIIB lub IV doksotakselem w kombinacji z cisplatyną (schemat TCis) lub winorelbiną w kombinacji z cisplatyną (schemat VCis)

*Dane skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań, zawierają korektę dla czynników stratyfikacyjnych (stopień zaawansowania choroby i region, w którym prowadzono leczenie) i podano dla całej populacji pacjentów podlegającej ocenie.

Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę bólu, ogólny wskaźnik jakości życia według kwestionariusza EuroQoL-5D, wynik według skali oceny objawów raka płuc oraz zmiany ogólnego stanu funkcjonalnego według skali Karnofsky’ego. Wyniki uzyskane dla tych punktów końcowych potwierdzały odpowiednie wyniki określone dla punktów końcowych pierwotnych.

Nie udało się udowodnić, że kombinacja doksetaksel/karboplatyna jest skutecznością równoważna lub przynajmniej nie gorsza niż kombinacja porównawcza (VCis).

Rak gruczołu krokowego.

Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację i przerzutowy

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (TAX 327). W badaniu wzięło udział łącznie 1006 pacjentów ze wskaźnikiem Karnofsky’ego ≥ 60, którzy zostali zrandomizowani do następujących grup terapii:

• Doksetaksel 75 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.
• Doksetaksel 30 mg/m² podawany co tydzień przez pierwsze 5 tygodni 6-tygodniowego cyklu leczenia; łącznie 5 cykli.
• Mitoksantron 12 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.

Wszystkie te trzy schematy leczenia obejmowały leki podawane w kombinacji z ciągłym przyjmowaniem prednizonu lub prednizolonu po 5 mg dwa razy dziennie.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel co trzy tygodnie zaobserwowano istotnie dłuższe przeżycie ogólne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mitoksantron. Wydłużenie przeżycia u pacjentów otrzymujących doksetaksel co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą mitoksantron. Punkty końcowe skuteczności dla grup pacjentów przyjmujących doksetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki oceny skuteczności leczenia hormonorefrakternego przerzutowego raka gruczołu krokowego doksetakselem w dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie, doksetakselem w dawce 30 mg/m² co tydzień lub mitoksantronem w dawce 12 mg/m² co 3 tygodnie

† Test logarytmiczno-rangowy z uwzględnieniem warstw.
* Próg istotności statystycznej 0,0175.

** PSA — antygen specyficzny dla prostaty.

Ponieważ profil bezpieczeństwa leku w przypadku tygodniowego podawania doksetakselu był nieco lepszy niż przy podawaniu co 3 tygodnie, niektórzy pacjenci mogą uzyskać większe korzyści z tygodniowego podawania doksetakselu.

W wyniku oceny ogólnej jakości życia nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznie między badanymi grupami.

Metastatyczny rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony

Badanie STAMPEDE

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu podawanego jednocześnie ze standardem leczenia (terapia deprywacji androgenów [ADT]) u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub metastatycznym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony o wysokim stopniu ryzyka oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wielogrupowym badaniu z wieloma etapami (MAMS) z ciągłym przejściem z fazy II do fazy III (STAMPEDE – MRC PR08). Ogółem do grup leczenia zakwalifikowano 1776 pacjentów płci męskiej:

• Standard leczenia + doksetaksel 75 mg/m² podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Standard leczenia jako monoterapia.

Schemat leczenia doksetakselem był stosowany w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg dwa razy dziennie bez przerwy.

Spośród 1776 pacjentów zakwalifikowanych do randomizacji, 1086 (61 %) miało chorobę przerzutową; 362 pacjentów zakwalifikowano do grupy leczenia doksetakselem w połączeniu ze standardem leczenia, a 724 otrzymywało standard leczenia jako monoterapię.

U tych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego mediana przeżycia całkowitego była istotnie wyższa w grupach leczonych doksetakselem niż w grupie otrzymującej standard leczenia jako monoterapię, przy czym mediana przeżycia całkowitego była o 19 miesięcy dłuższa po dodaniu doksetakselu do standardu leczenia (HR 0,76, 95 % CI: 0,62–0,92, p = 0,005).

Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego w grupie leczonej doksetakselem w porównaniu z grupą kontrolną przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Skuteczność doksetakselu w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz standardem leczenia w terapii pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie STAMPEDE)

a wartość p obliczona na podstawie kryterium ilorazu wiarygodności, skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (poza centrum i planowaną terapią hormonalną) i uwarstwiona według okresu badania.

b Przeżycie wolne od niepowodzenia leczenia: czas od chwili randomizacji do pierwszej rejestracji co najmniej jednego z objawów: niepowodzenie biochemiczne (określone jako wzrost stężenia PSA o 50 % powyżej najniższego poziomu (maksymalne obniżenie stężenia spowodowane chemioterapią) w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml, potwierdzone powtórnym badaniem lub leczeniem); postęp choroby: postęp lokalny (węzły chłonne) lub rejestracja przerzutów odległych; zjawisko ze strony układu kostnego; lub śmierć z powodu raka gruczołu krokowego.

Badanie CHAARTED

Bezpieczeństwo i skuteczność doksztakselu podawanego na początku terapii deprywacji androgenów (ADT) u pacjentów z przerostowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III (CHAARTED). 790 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do dwóch grup leczenia:

• ADT + doksztaksel 75 mg/m² na początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli;
• ADT jako monoterapia.

Mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupie leczonej doksztakselem niż w grupie otrzymującej ADT jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa przy dodaniu doksztakselu do ADT (stosunek ryzyka [HR] = 0,61, 95 % przedział ufności [CI] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Wyniki badania dotyczące skuteczności lub porównanie grupy otrzymującej doksztaksel z grupą kontrolną podano w tabeli 8.

Tabela 8

Skuteczność doksztakselu i ADT w leczeniu pacjentów z przerostowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie CHAARTED)

a Zmienne czasu do zdarzeń: zastosowano zrandomizowany test logarytmiczny. Zmienne częstości odpowiedzi: dokładny test Fishera.

* wartość p podana dla przejrzystości.

** Odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA < 0,2 ng/ml, stwierdzony w dwóch kolejnych pomiarach z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację to czas od momentu randomizacji do progresji PSA lub klinicznej progresji (tj. nasilenia objawowych przerzutów do kości, progresji zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi guzów stałych (RECIST) lub klinicznego pogorszenia stanu z powodu nowotworu według oceny badacza), w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

c Czas do klinicznej progresji to czas od momentu randomizacji do klinicznej progresji (tj. nasilenia objawów przerzutów do kości; progresji zgodnie z RECIST; lub klinicznego pogorszenia stanu z powodu nowotworu według oceny badacza).

Adenokarcynoma żołądka.

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności docetakselu w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynoma żołądka, w szczególności z adenokarcynoma złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutowego schorzenia, przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie randomizowane. W badaniu wzięło udział łącznie 445 pacjentów z indeksem Karnofskiego > 70, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: do grupy otrzymującej docetaksel (T) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) w połączeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m² na dobę przez 5 dni), lub do grupy otrzymującej cisplatynę (100 mg/m² w dniu 1) i 5-fluorouracyle (1000 mg/m² na dobę przez 5 dni). Cykl leczenia trwał 3 tygodnie w grupie TCF i 4 tygodnie w grupie CF. Mediana liczby cykli na pacjenta wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu do 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Pierwotnym punktem końcowym była czas do progresji choroby (TTP). W grupie TCF zaobserwowano zmniejszenie ryzyka progresji o 32,1% oraz istotnie dłuższy czas do progresji (p = 0,0004). Całkowita przeżycie było również istotnie dłuższa (p = 0,0201) w grupie TCF, przy czym ryzyko śmierci zmniejszyło się o 22,7%. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9

Skuteczność docetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (schemat TCF) w leczeniu pacjentów z adenokarcynoma żołądka w porównaniu z kombinacją cisplatyny i 5-fluorouracyle (schemat CF)

* Niezstratyzowany test rangi logarytmicznej.

Analizy podgrupowe według wieku, płci i pochodzenia rasowego konsekwentnie wskazywały na korzyści schematu TCF w porównaniu ze schematem CF.

Uściślona analiza przeżycia na podstawie dalszych obserwacji, których mediana trwała 41,6 miesiąca, nie wykazała już istotnej statystycznie różnicy między dwiema badanymi grupami, mimo że nadal wskazywała na korzyści dla schematu TCF, pokazując, że przewaga schematu TCF nad schematem CF była wyraźnie widoczna w okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji.

Ogólnie wyniki oceny jakości życia i skuteczności klinicznej konsekwentnie wskazywały na poprawę w grupie TCF. U pacjentów leczonych według schematu TCF zaobserwowano dłuższy czas do trwałego pogorszenia się ogólnego stanu zdrowia o 5% według kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy czas do trwałego pogorszenia się stanu funkcjonalnego według skali Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu CF.

Rak głowy i szyi.

Leczenie indukcyjne z następową radioterapią (badanie TAX 323).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z płaskokomórkowym rakiem głowy i szyi (PRGSi) oceniano w wieloośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 358 pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym PRGSi i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pacjenci w grupie leczonej doksetakselem otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T), po czym podawano 75 mg/m² cisplatyny (P), a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Ten schemat leczenia powtarzano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po dwóch cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥25% w dwóch pomiarach). Po upływie co najmniej 4 tygodni i nie więcej niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia TPF/RT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P), po czym podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę przez 5 dni. Ten schemat leczenia powtarzano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po dwóch cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥25% w dwóch pomiarach). Po upływie co najmniej 4 tygodni i nie więcej niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia PF/RT). Lokoregionalną radioterapię przeprowadzano w trybie standardowej frakcjonacji (1,8–2,0 Gy raz na dobę, 5 dni w tygodniu, do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 66–70 Gy) lub przyspieszonej frakcjonacji / hiperfrakcjonacji (dwa razy na dobę z minimalnym odstępem między frakcjami wynoszącym 6 godzin, 5 dni w tygodniu). Dla trybów przyspieszonej frakcjonacji zalecana całkowita dawka wynosiła 70 Gy, a dla trybów hiperfrakcjonacji – 74 Gy. Po chemioterapii dopuszczono możliwość chirurgicznego wycięcia guza (przed lub po radioterapii). Pacjenci w grupie TPF otrzymywali profilaktykę antybiotyczną cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy na dobę przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była przeżycie bez progresji (PFS) – u pacjentów grupy TPF była ona istotnie dłuższa niż u pacjentów grupy PF; p = 0,0042 (mediana PFS 11,4 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca odpowiednio), mediana całkowitego czasu obserwacji wyniosła 33,7 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia w grupie TPF była również istotnie dłuższa niż w grupie PF (mediana OS 18,6 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 28%, p = 0,0128. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Skuteczność stosowania doksetakselu w leczeniu indukcyjnym chorych na nieoperacyjny, lokalnie zaawansowany PRGSi (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; ITT)

Stosunek ryzyka poniżej 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

* Model Coxa (z korektą uwzględniającą lokalizację guza pierwotnego, kliniczne stadium guza według parametrów T i N wg klasyfikacji TNM oraz status funkcjonalny wg skali WHO).

** Test logarytmiczny rangi.

*** Test χ² (chi-kwadrat).

Wskaźniki jakości życia.

U pacjentów leczonych według schematu TPF zaobserwowano istotne statystycznie mniejsze pogorszenie jakości życia w skali ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu PF (p = 0,01, z wykorzystaniem skali EORTC QLQ-C30).

Wskaźniki korzyści klinicznej.

Wskaźniki oceny statusu funkcjonalnego (z wykorzystaniem podskal dla głowy i szyi (PSS-HN), opracowanych w celu określenia zdolności rozumienia mowy pacjenta, jego możliwości jedzenia w miejscach publicznych oraz standardowości diety) wskazywały na istotną statystycznie przewagę schematu TPF nad schematem PF.

Mediana czasu do pierwszego pogorszenia statusu funkcjonalnego według kryteriów WHO w grupie TPF była istotnie dłuższa niż w grupie PF. W obu grupach podczas leczenia poprawił się wskaźnik nasilenia bólu, co wskazuje na skuteczne kontrolowanie zespołu bólowego.

• Terapia indukcyjna z kolejną chemioradioterapią (badanie TAX 324).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w terapii indukcyjnej u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (RPGiS) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 501 pacjentów z lokalnie zaawansowanym RPGiS i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 wg skali WHO; pacjenci zostali zrandomizowani do dwóch grup. Populacja uczestników badania obejmowała pacjentów z technicznie nierezekcyjnymi guzami, o niskim prawdopodobieństwie skuteczności interwencji chirurgicznej, jak również pacjentów, u których wybrano strategię oszczędzania narządów. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa była przeprowadzana wyłącznie na podstawie wskaźników przeżycia, a formalnie nie oceniano skuteczności oszczędzania narządów. Pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T) w formie dożylnej infuzji w 1. dzień leczenia, po czym podawano 100 mg/m² cisplatyny (P) w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w formie ciągłej dożylnej infuzji od 1. do 4. dnia leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioradioterapię (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia TPF/CRT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P) w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin w 1. dzień leczenia, a następnie 1000 mg/m² 5-fluorouracylu (F) na dobę w formie ciągłej dożylnej infuzji od 1. do 5. dnia leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioradioterapię (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia PF/CRT).

Co najmniej 3 tygodnie, ale nie więcej niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu terapii indukcyjnej (od 22. do 56. dnia ostatniego cyklu) pacjenci z obu grup powinni otrzymać 7-tygodniowy kurs CRT. Podczas radioterapii stosowano cotygodniową jednogodzinną infuzję dożylną karboplatyny (AUC 1,5), maksymalnie 7 dawek. Napromienianie prowadzono za pomocą urządzeń megawoltowych frakcjami po 2 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 70–72 Gy. W dowolnym czasie po zakończeniu CRT możliwe było zalecenie interwencji chirurgicznej w miejscu lokalizacji guza pierwotnego i/lub w okolicy szyi. Wszyscy pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowym punktem końcowym, wykorzystywanym do oceny skuteczności w tym badaniu, było przeżycie ogólne (PO) — u pacjentów z grupy otrzymywania doksetakselu było ono istotnie dłuższe (test logarytmiczny rangi, p = 0,0058) niż u pacjentów z grupy PF (mediana PO 70,6 miesiąca w porównaniu z 30,1 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci w grupie TPF o 30% w porównaniu z grupą PF (stosunek ryzyka (SR) 0,70; 95% przedział ufności (PU): 0,54–0,90) przy medianie całkowitego czasu dalszej obserwacji wynoszącej 41,9 miesiąca. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego, którym była bezwzględna przeżycie progresji (BPP), wykazały zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci pacjenta w grupie TPF o 29% oraz wydłużenie mediany BPP w tej grupie o 22 miesiące (35,5 miesiąca w grupie TPF i 13,1 miesiąca w grupie PF). Różnica ta była również istotna statystycznie (SR wyniosło 0,71; 95% PU: 0,56–0,90; test logarytmiczny rangi, p = 0,004). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11

Skuteczność stosowania doksetakselu w terapii indukcyjnej u pacjentów
z lokalnie zaawansowanym RPGiS (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy przeszli randomizację; ITT)

Stosunek ryzyk/ryzyko mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu docetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

* Nieskorygowany test logarytmiczny.

** Nieskorygowany test logarytmiczny bez korekty na porównania wielokrotne.

*** Test χ2 (chi-kwadrat) bez korekty na porównania wielokrotne.

NZ — niezastosowane.

Populacja pediatryczna.

Europejski Urząd ds. Leków wycofał wymóg przedstawienia wyników badań leku Docetaksel dla wszystkich podgrup populacji pediatrycznej chorych na raka piersi, nieziarnicę płuc, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanego raka nosogardła typu II i III (dane dotyczące stosowania leku u dzieci patrz w sekcji „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Farmakokinetykę docetaxelu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworem po podaniu dawki 20–115 mg/m2 leku. Profil farmakokinetyczny docetaxelu nie zależał od dawki i odpowiadał modelowi trójkomorowemu z okresem półtrwania faz α-, β- i γ- wynoszącym odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Tak długi okres półtrwania w ostatniej fazie częściowo wynika z stosunkowo powolnego odpływu z komory peryferyjnej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m2, wprowadzonej dożylnie w ciągu 1 godziny, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml przy odpowiedniej AUC 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie równowagi wynosiły odpowiednio 21 l/m2/godz i 113 l. Różnice między pacjentami w całkowitym klirensie docetaxelu osiągały około 50%. Docetaksel wiąże się z białkami osocza w ponad 95%.

Eliminacja. U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z zastosowaniem radioznacznika 14C-docetaxelu. Po utleniającym metabolizmie grupy tert-butylowej pod wpływem cytochromu P450 docetaksel był wydalany zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem — 75% podanej ilości radioznacznika. Około 80% izotopu obecnego w kale było wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech wtórnych nieaktywnych metabolitów oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej formie.

Osobne grupy pacjentów.

Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki docetaxelu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach fazy I. Wiek i płeć pacjentów nie wpływały na farmakokinetykę leku.

Naruszenia funkcji wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których na podstawie badań biochemicznych stwierdzono łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziomy ALP [fosfataza alkaliczna], ALT [alaninotransaminaza], AST [aspartaminotransaminaza] ≥ 1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN) oraz wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższy od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens docetaxelu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu docetaxelu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Terapia kombinowana. W połączeniu z innymi lekami docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (i jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka docetaxelu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu.

W badaniu klinicznym fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę docetaxelu i na odwrót, nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę docetaxelu (Cmax i AUC), ani wpływu docetaxelu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-dezoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR).

Klirens docetaxelu stosowanego w połączeniu z cisplatyną był podobny do klirensu przy monoterapii docetakselem. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po infuzji docetaxelu jest podobny do profilu przy monoterapii cisplatyną.

Stosowanie w połączeniu docetaxelu, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Wpływ prednizolu na farmakokinetykę docetaxelu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano wpływu prednizolu na farmakokinetykę docetaxelu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Potencjału kancerogennego docetaxelu nie badano.

Wykazano, że docetaksel jest genotoksyczny – za pośrednictwem mechanizmu aneugennego w teście mikrojąderek i aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-K1 oraz w teście mikrojąderek in vivo u myszy.

Nie wywołał jednak mutagenności w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT.

Te wyniki są zgodne z aktywnością farmakologiczną docetaxelu.

Uboczne działanie na jądra zaobserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniarzach wskazuje, że docetaksel może pogorszyć płodność mężczyzn.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi. Docetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu adiuwantowym chorych na:

• operacyjny rak piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operacyjny rak piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Leczenie adiuwantowe chorych na operacyjny rak piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych należy stosować, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnej terapii wczesnych stadiów raka piersi.

Docetaksel w połączeniu z doksorubicyną wskazany jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Docetaksel w monoterapii wskazany jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej, obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub lek alkilujący.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu chorych na przerzutowy rak piersi z podwyższoną ekspresją białka HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Docetaksel w połączeniu z kapacytabinem wskazany jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po nieskutecznej terapii, obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Nieziarniczy rak płuca. Docetaksel wskazany jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nieziarniczy rak płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Docetaksel w połączeniu z cyplatyną wskazany jest w leczeniu chorych na nieoperacyjny, lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nieziarniczy rak płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołowy żołądka. Docetaksel w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu chorych na przerzutowy rak gruczołowy żołądka, w tym gruczołakoraka odcinka żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi. Docetaksel w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w terapii indukcyjnej chorych na lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych. Początkowy poziom neutrofili <1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące innych leków stosowanych w połączeniu z docetakselem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących cytochrom P450-3A, hamujących go lub metabolizowanych przez ten enzym (a zatem mogących powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania łącznie z inhibitorami CYP3A4 może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w wyniku obniżenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itraconazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz dostosowanie dawki docetakselu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów wykazano, że jednoczesne stosowanie docetakselu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu docetakselu o 49%.

Farmakokinetykę docetakselu w tle stosowania prednizolu nu przeprowadzono u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Docetaksel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizolon jest znanym induktorem enzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu prednizolonu na farmakokinetykę docetakselu.

Docetaksel w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (>95%). Choć możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami formalnie nie były badane in vivo, wyniki badań in vitro wskazują, że leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu) nie pogarszają wiązania docetakselu z białkami osocza. Ponadto, dexametazon również nie pogarsza wiązania docetakselu z białkami osocza. Docetaksel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza digoksyny.

Farmakokinetyka docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają przypuszczać na istnienie interakcji między docetakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu tej kombinacji leków klirens karboplatyny był o prawie 50% wyższy niż poziomy tego parametru określone w badaniach monoterapii karboplatyną przeprowadzonych wcześniej.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

U pacjentów z rakiem piersi lub niemałorakowym nowotworem płuc w przypadku braku przeciwwskazań do leczenia, premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doksetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego premedykacja polega na podaniu doustnie dexametazonu w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doksetakselu.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku. Najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia doksetakselem jest neutropenia. Najniższe stężenia neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle chemioterapii. U wszystkich pacjentów przyjmujących doksetaksel należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doksetaksel może być ponownie podany w ramach kolejnego cyklu chemioterapii dopiero po przywróceniu liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doksetakselem zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów otrzymujących leczenie kombinowane doksetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropenicze występowały rzadziej, gdy stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni otrzymywać G-CSF w sposób profilaktyczny w celu zmniejszenia ryzyka powikłanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropeniczych). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni być poddawani ścisłej obserwacji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów otrzymujących leczenie doksetakselem w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropenicza występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali profilaktykę pierwotną G-CSF. U pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną TAC z powodu raka piersi warto rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka powikłanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropeniczej). Pacjenci otrzymujący leczenie według schematu TAC powinni być poddawani ścisłej obserwacji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań przewodu pokarmowego. Choć większość takich przypadków występowała podczas pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii z doksetakselem, zapalenie jeliczne może rozwinąć się w dowolnym czasie i może prowadzić do śmierci już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem wczesnych objawów poważnych toksycznych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz podsekcja „Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku” powyżej oraz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doksetakselu, dlatego należy mieć pod ręką wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytema lub w bardzo rzadkich przypadkach potencjalnie śmiertelna anafilaksja, wymagają natychmiastowego przerwania podania doksetakselu i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy przebyli ciężką reakcję nadwrażliwości, ponowne stosowanie doksetakselu jest przeciwwskazane. Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na doksetaksel, w tym cięższego stopnia. Stan tych pacjentów należy dokładnie monitorować na początku terapii doksetakselem.

Reakcje ze strony skóry. Obserwowano przypadki wystąpienia zlokalizowanego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszącego obrzękowi i późniejszej deskwamacji nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak uogólnione wysypki skóry z późniejszą deskwamacją nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doksetakselem lub całkowitego odstawienia leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia doksetakselem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze odluszczenie nabłonka (TEN) i ostre uogólnione pustularne wypryski egzematoidne. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych objawów skóry i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów świadczących o tych reakcjach należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania doksetakselu.

Retencja płynów w organizmie. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wylewu opłucnowego, osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenia płuc międzyistotowego/zapalenia płuc, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą być śmiertelne. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisłą obserwację pacjenta, natychmiastowe badanie i odpowiednie leczenie. Do ustalenia rozpoznania zaleca się przerwanie terapii doksetakselem. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy dokładnie ocenić korzyści z ponownego rozpoczęcia terapii doksetakselem.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone stężenia transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy normy i fosfatazy zasadowej powyżej 2,5 razy normy, mają większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. W związku z tym zalecana dawka doksetakselu dla pacjentów z podwyższonymi stężeniami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; stężenia enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów, u których obserwuje się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> normy) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy normy, towarzyszące podwyższeniu stężenia fosfatazy zasadowej powyżej 6 razy normy, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, ale doksetaksel nie powinien być w ogóle stosowany, jeśli nie ma pilnej potrzeby.

W badaniu klinicznym referencyjnym dotyczącym stosowania doksetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z adenokarcynoma żołądka, do kryteriów wykluczenia pacjentów należały podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy normy, fosfatazy zasadowej — powyżej 2,5 razy normy, bilirubiny — powyżej normy; odpowiednio, dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doksetakselu nie może być zalecane. Leku nie powinno się w ogóle stosować tej kategorii chorych, jeśli nie ma pilnej potrzeby. Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Brak danych dotyczących leczenia doksetakselem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność. Pojawienie się ciężkich objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kardiotoksyczność. U pacjentów przyjmujących doksetaksel w połączeniu z trasuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antybiotyki (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności serca. Taką niewydolność serca można było ocenić jako umiarkowaną lub ciężką i była ona związana z wysokim ryzykiem śmierci (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli istnieje potrzeba stosowania doksetakselu w połączeniu z trasuzumabem, należy przed rozpoczęciem terapii ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie monitorować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem, wystąpiły przypadki wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. U pacjentów otrzymujących doksetaksel obserwowano przypadki wystąpienia kryształowego obrzęku plamicy (KOP). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania KOP należy odstawić doksetaksel i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe. W trakcie stosowania doksetakselu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, dla których znany jest związek z wystąpieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, obserwowano przypadki wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym ostry białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) może wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu z zastosowaniem doksetakselu. Stan pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza. Zgłaszano zespół lizy guza podczas stosowania doksetakselu po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentów zagrożonych zespołem lizy guza (np. pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem) należy poddać ścisłej kontroli. Korekcja odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego zalecane jest przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doksetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doksetakselu w terapii adiuwantnej raka piersi.

Powikłana neutropenia. U pacjentów, u których rozwija się powikłana neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć możliwość zastosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doksetakselu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Objawy takie jak wczesny ból brzucha, uczucie ucisku i bolesność brzucha podczas palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być wczesnymi objawami poważnej toksyczności przewodu pokarmowego i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (NSZ). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej podczas leczenia i w trakcie dalszej obserwacji. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię według schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, w ciągu pierwszego roku po leczeniu zwiększa się ryzyko wystąpienia NSZ (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne pod względem przeżycia bez nawrotu (PBN) i przeżycia ogólnego (PO), w analizie końcowej nie udowodniono w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci w wieku starszym.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doksetaksel + kapacytabin, wykazała zwiększenie liczby przypadków niepożądanych o nasileniu 3–4, poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu reakcji niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adiuwantnej raka piersi

Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u osób w wieku powyżej 70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doksetaksel co trzy tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego (TAH327), 209 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 68 pacjentów miało powyżej 75 lat. W przypadku stosowania doksetakselu co trzy tygodnie zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odnotowano o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższonej temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów w wieku powyżej 75 lat o ≥ 10 % częściej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doksetaksel co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy for Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy]), 296 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 48 pacjentów miało powyżej 75 lat. U większości pacjentów powyżej 65 lat w grupie stosowania doksetakselu odnotowano reakcję nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany paznokci w porównaniu z pacjentami poniżej 65 lat. Żadna z tych różnic częstości nie osiągnęła 10 % różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów powyżej 75 lat w porównaniu z młodszy pacjentami neutropenia, anemia, biegunka, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych odnotowano częściej (co najmniej o 10 % częściej).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 4 pacjentów miało powyżej 75 lat. Częstość występowania poważnych efektów niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów powyżej 65 lat o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów wystąpiły następujące efekty niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): letargia, stomatyt, infekcja neutropenicza.

Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą obserwację pacjentów w wieku starszym.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Ten lek zawiera alkohol etylowy, którego ilość stanowi 50 % całkowitej objętości koncentratu, czyli do 0,395 g (0,5 ml) na jeden fiolkę; pod względem zawartości alkoholu odpowiada to 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku w przypadku przepisywania go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grup wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Stosowanie i postępowanie z lekiem (szczególne środki ostrożności przy usuwaniu nieużywanych leków lub ich odpadów). Dokset należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga zachowania środków bezpieczeństwa podczas przygotowywania roztworów. Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie rękawic ochronnych.

Jeśli koncentrat leku Dokset lub jego roztwór trafi na skórę, należy natychmiast dokładnie wypłukać wodą z mydłem. Jeśli koncentrat leku Dokset lub jego roztwór trafi na błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie wypłukać wodą.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Nie należy stosować innych leków doksetakselu, których opakowanie zawiera 2 fiolki (koncentrat i rozpuszczalnik), z tym lekiem (Dokset, 20 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji, zawierający tylko 1 fiolkę).

Dokset, 20 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji, nie wymaga wcześniejszego rozpuszczania i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia, lek należy użyć natychmiast po otwarciu fiolki. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Jeśli fiolki były przechowywane w lodówce, przed użyciem leku należy pozostawić niezbędną liczbę opakowań koncentratu leku Dokset do przygotowania roztworu do infuzji przez 5 minut w temperaturze do 25 °C.

Aby uzyskać niezbędną dawkę dla pacjenta, może być potrzebna więcej niż jedna fiolka leku Dokset, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. Przestrzegając zasad aseptyki, należy za pomocą kalibrowanego strzykawki z igłą o rozmiarze 21G pobrać niezbędną ilość leku Dokset, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji.

W fiolce z lekiem Dokset, 20 mg/ml, stężenie doksetakselu wynosi 20 mg/ml. Potrzebną ilość leku Dokset, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, należy wprowadzić jednorazowo (jedno wstrzyknięcie) do worka lub fiolki do infuzji o pojemności 250 ml zawierającego 5 % roztwór glukozy lub 0,9 % roztwór (9 mg/ml) chlorku sodu do wstrzykiwania.

Jeśli pacjent potrzebuje dawki doksetakselu większej niż 190 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby nie przekroczyć stężenia doksetakselu 0,74 mg/ml.

Należy wstrząsnąć workiem lub fiolką z roztworem do infuzji, aby jego zawartość wymieszała się z dodanym koncentratem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25 °C (w tym czasie infuzji trwającej 1 godzinę). Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji zgodnie z zaleceniami roztwór do infuzji z doksetakselem pozostaje stabilny przez 6 godzin przy przechowywaniu w temperaturze do 25 °C. Ponadto wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworu do infuzji, przygotowanego zgodnie z zaleceniami, przez 48 godzin przy przechowywaniu w workach niez PVC i w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przed zastosowaniem roztwór do infuzji leku Dokset, jak i wszystkie leki przeznaczone do podania dożylnej, należy dokładnie obejrzeć; roztwory zawierające osad nie mogą być stosowane.

Roztwór do infuzji doksetakselu jest nasycony, dlatego z czasem lek może się krystalizować. W przypadku pojawienia się kryształów roztwór nie może być dłużej stosowany — należy go zutylizować.

Nieużywany lek lub materiały zużyte podlegają zniszczeniu zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doksetaksel należy zalecić unikanie poczęcia dziecka. Kobiety powinny natychmiast poinformować lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Z powodu ryzyka genotoksycznego (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doksetaksel wykazywał działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne; ponadto u zwierząt zastosowanie leku prowadziło do obniżenia płodności. Tak jak inne leki cytotoksyczne, doksetaksel może szkodliwie wpływać na płód, jeśli zostanie zastosowany kobietom w ciąży. W związku z tym doksetaksel nie powinien być przepisywany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Karmienie piersią. Doksetaksel jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Zatem biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia doksetakselem.

Płodność. Badania na zwierzętach wykazały, że doksetaksel może wpływać na męską płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). Dlatego mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia doksetakselem powinni skonsultować się w sprawie kriokonserwacji nasienia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu doksetakselu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz działania niepożądane mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami złożonymi (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami złożonymi i zalecić im, aby nie podejmowali takich czynności, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich wspomniane działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie docektakselu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Docektaksel należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki. W leczeniu raka piersi, nieziarniniastego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem docektakselu (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności docektakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji docektakselu (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty wrażliwego na hormony zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją docektakselu (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności docektakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Docektaksel podaje się dożylnie w formie infuzji trwającej godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W leczeniu adjuwantowym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana godzinę po zastosowaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (schemat TAC) (patrz również podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” powyżej).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka docektakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m². Jako leczenie pierwszej linii docektaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²).

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) docektaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W podstawowym badaniu klinicznym pierwszą infuzję docektakselu przeprowadzano następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. Następnie dawki docektakselu podawano bezpośrednio po zakończeniu infuzji trastuzumabu, pod warunkiem że ostatnio podany trastuzumab został dobrze tolerowany przez pacjenta.

W połączeniu z kapacytabinem docektaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa.

Nieziarniniasty rak płuca. W leczeniu pacjentów z nieziarniniastym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie docektakselu w dawce 75 mg/m², bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m² w ciągu 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny okazała się nieskuteczna, zaleca się monoterapię docektakselem w dawce 75 mg/m².

Rak prostaty.

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację

Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m². Jednocześnie bez przerwy podaje się również prednizolon lub prednizolon 5 mg dwa razy dziennie doustnie (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Przerzutowy rak prostaty wrażliwy na hormony

Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizolon lub prednizolon mogą być stosowane bez przerwy w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji trwającej godzinę, bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m² w formie infuzji dożylnej trwającej 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w 1. dniu cyklu); bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), trwającą nieprzerwanie przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w kontekście podania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy profilaktycznie stosować G-CSF (patrz również podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” poniżej).

Rak głowy i szyi. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można stosować profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324, którzy byli przydzielani do grup otrzymujących docektaksel, otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się radioterapię (według danych badania TAX 323). W chemioterapii indukcyjnej nierezekcyjnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji trwającej godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu stosuje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji dożylnej trwającej 1–3 godziny; bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), trwającą nieprzerwanie przez 5 dni. Takie leczenie stosuje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się chemioradioterapię (według danych badania TAX 324). W chemioterapii indukcyjnej lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (technicznie nieresekcyjnego, z niskim prawdopodobieństwem przeprowadzenia leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia oszczędzającego organ) zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji trwającej godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu stosuje się cisplatynę 100 mg/m² w formie infuzji dożylnej trwającej 0,5–3 godziny; bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/dobę), trwającą nieprzerwanie przez 4 doby. Takie leczenie stosuje się co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Korekta dawki podczas leczenia.

Ogólne zasady. Docektaksel należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm³. Jeśli podczas terapii docektakselem wystąpi febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż tydzień, lub wystąpią ciężkie ostry lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również przy dawce 60 mg/m², lek należy odstawić.

Leczenie adjuwantowe raka piersi. U pacjentów otrzymujących leczenie adjuwantowe docektakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć możliwość wstępnego stosowania profilaktycznego G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropenijna, należy zmniejszyć dawkę docektakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz rozdziały „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwinął się stomatyt o nasileniu 3 lub 4 stopnia, należy zmniejszyć dawkę docektakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania docektakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną wystąpił szczytowe obniżenie liczby płytek krwi poniżej 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których podczas stosowania docektakselu rozwinęła się febrilna neutropenia, oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, w kolejnych cyklach należy zmniejszyć dawkę docektakselu do 65 mg/m².

W połączeniu z kapacytabinem.

• U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności stopnia II, które utrzymują się do momentu kolejnego podania docektakselu/kapacytabinu, leczenie należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100% początkowej dawki leków.
• U pacjentów, u których w dowolnym momencie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności stopnia II lub po raz pierwszy objawy toksyczności stopnia III, terapię należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić, stosując docektaksel w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych lub jeśli wystąpiły objawy toksyczności stopnia IV, leczenie docektakselem należy odstawić.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Jeśli u pacjenta rozwinie się epizod febrylnej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii mimo stosowania G-CSF, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Jeśli nadal występują epizody powikłanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². Jeśli u pacjenta rozwinie się epizod trombocytopenii stopnia IV, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu >1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi — do poziomu >100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się pomimo tych działań, konieczne jest odstawienie terapii docektakselem (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 12

Zalecane działania w zakresie korekty dawki leków chemioterapeutycznych u pacjentów przyjmujących kombinację docektakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych doksetakselem, u których w trakcie terapii wystąpiła skomplikowana neutropenia (w tym długotrwała neutropenia, febrilna neutropenia lub infekcyjne choroby), zalecano stosowanie zapobiegawcze G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi dotyczącymi doksetakselu w monoterapii w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 raza w porównaniu z górną granicą normy (GGR) oraz fosfatazy alkalicznej — powyżej 2,5 raza w porównaniu z GGR, zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (> GGR) i/lub ALT oraz AST powyżej 3,5 raza w porównaniu z GGR, towarzyszącym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z GGR, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doksetakselu nie należy stosować w ogóle, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym doksetakselu w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na adenokarcynomę żołądka, do kryteriów wykluczenia należały podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 raza w porównaniu z GGR, fosfatazy alkalicznej — powyżej 2,5 raza w porównaniu z GGR oraz bilirubiny — powyżej GGR; w związku z tym, zmniejszenie dawki doksetakselu nie może być zalecane dla tej grupy pacjentów. Preparatu nie należy stosować tej kategorii chorych, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Nie ma danych dotyczących stosowania doksetakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.

W przypadku stosowania doksetakselu w połączeniu z kapacytabiną, pacjentom powyżej 60. roku życia zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabiny do 75 %.

Dzieci.

Doketaksel nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę danych dowodowych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku w tej grupie pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Doketaksel w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Doketaksel w leczeniu raka gardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.

Nie ma istotnych danych dowodowych dotyczących stosowania leku Doketaksel u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka prostaty, karcinomu żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanego raka gardła typu II i III.

Przedawkowanie. Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Specyficzny antydotum na doksetaksel nie jest znane. W przypadku przedawkowania należy hospitalizować pacjenta w specjalistycznym oddziale i prowadzić dokładne monitorowanie funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim należy przewidywać rozwój zaburzeń takich jak supresja funkcji szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby należy podjąć inne niezbędne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku we wszystkich wskazaniach. Dane dotyczące działań niepożądanych, które uznano za prawdopodobnie związane z zastosowaniem doksetakselu, pochodzą z badań klinicznych obejmujących następujących pacjentów:

• 1312 i 121 pacjentów otrzymujących doksetaksel w monoterapii w dawkach 100 mg/m² i
• 75 mg/m² odpowiednio;
• 258 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z cisplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z trastuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z kapcytabinem;
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem (przedstawione są klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805 odpowiednio), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawione są klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania w ramach III fazy i 79 pacjentów z części badania w ramach II fazy badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione są klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione są klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
• 545 pacjentów [badanie STAMPEDE], którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem i ADT.

Te reakcje zostały opisane z wykorzystaniem ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA [National Cancer Institute, NCI] (G3 — stopień 3; G3/4 — stopień nasilenia 3–4; G4 — stopień nasilenia 4), kodów COSTART (słownik terminów działań niepożądanych) oraz terminów Medycznego Słownika do Działań Regulacyjnych (MedDRA).

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), nieczęsto (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas monoterapii doksetakselem: neutropenia (charakter odwracalny i niekumulatywny; mediana czasu do osiągnięcia najniższego poziomu neutrofili we krwi wynosi 7 dni; mediana czasu trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosi 7 dni), anemia, łysienie, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem doksetakselu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

W przypadku stosowania kombinacji doksetakselu z trastuzumabem działania niepożądane (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu do monoterapii doksetakselem, ta kombinacja zwiększała częstość ciężkich działań niepożądanych (40 kontra 31 %) oraz częstość działań niepożądanych stopnia IV (34 kontra 23 %).

Najczęstsze (≥5 %) działania niepożądane kombinacji doksetakselu z kapcytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym III fazy u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna, przedstawiono w „Ogólnych cechach produktu leczniczego” kapcytabinu.

Dla kombinacji z ADT i z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia doksetakselem i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doksetakselem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych).

Podczas stosowania doksetakselu najczęściej obserwowano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia układu immunologicznego. Reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj rozwijające się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu doksetakselu, miały charakter od łagodnego do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszane były objawy takie jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z lub bez swędzenia), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból pleców, duszność, gorączka lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólną wysypką/erytemą (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia układu nerwowego. Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Objawy reakcji neuroczuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały parestezje, dysestezje lub bólowe uczucia, w tym uczucie pieczenia. Reakcje motoryczne objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które zazwyczaj miały charakter łagodny lub umiarkowany. Objawy te obejmowały wysypkę, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną swędzeniu. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po wlewie doksetakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszą deskwamacją nabłonka, co czasem wymagało przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksetakselu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Ciężkie uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, flebitem lub ekstrawazacją oraz obrzękiem żyły, przez którą prowadzono wlew leku.

Przypadki zatrzymania płynu w organizmie obejmowały zjawiska takie jak obrzęki obwodowe, rzadziej wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując wzrost ogólnej masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynu ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądania, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne — w 1,7 % przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia gorączkowa. Często: trombocytopenia (G4: 0,2 %).

Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 5,3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4 %); dysgezja (ciężka: 0,07 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Niekęsto: niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3 %); biegunka (G3/4: 4 %);
nudności (G3/4: 4 %); wymioty (G3/4: 3 %). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2 %); ból brzucha (ciężki: 1 %); krwawienia przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3 %). Niekęsto: przełyżyci (ciężki: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 5,9 %); uszkodzenia paznokci (ciężkie: 2,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból (ciężki: 1,4 %). Często: artrologia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 6,5 %); osłabienie (ciężkie: 11,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból w klatce piersiowej niekardiologiczny (ciężki: 0,4 %).

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: < 5 %); podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: < 4 %); podwyższony poziom AST (G3/4: < 3 %); podwyższony poziom ALT (G3/4: < 2 %).

Opis pojedynczych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 100 mg/m² w monoterapii

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Zaburzenia układu nerwowego. Dane dotyczące odwracalności uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których uszkodzenie to rozwinęło się po monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustępowały spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: znany jest jeden przypadek rozwoju nieodwracalnego łysienia na końcu badania. 73 % reakcji skórnych ustępowało w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Średnia dawka kumulacyjna do odstawienia leku wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynu w organizmie — 16,4 tygodnia (zakres: od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynu średniego i ciężkiego stopnia obserwowano później u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia dawka kumulacyjna — 818,9 mg/m²), w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia dawka kumulacyjna — 489,7 mg/m²); jednak zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego działania niepożądanego w trakcie wczesnych cykli terapii.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nieoskrzowym rakiem płuc podczas stosowania leku Docetaksel w monoterapii w dawce 75 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocytopenia (G4: 1,7 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (nie było ciężkich).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8 %). Często: obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (nie było ciężkich).

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3 %); stomatyt (G3/4: 1,7 %); wymioty (G3/4: 0,8 %); biegunka (G3/4: 1,7 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 0,8 %). Często: uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,8 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mięsoból.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,8 %); ból.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: < 2 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4:7,8 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia gorączkowa; trombocytopenia (G4: 0,8 %).

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4 %). Często: obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca; arytmia (nie było ciężkich).

Zaburzenia układu naczyniowego. Niekęsto: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5 %); stomatyt (G3/4: 7,8 %);
biegunka (G3/4: 6,2 %); wymioty (G3/4: 5 %); zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,4 %); reakcje skórne (nie było ciężkich).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mięsoból.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 1,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: <2,5 %); podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: <2,5 %). Niekęsto: podwyższony poziom AST (G3/4: <1 %); podwyższony poziom ALT (G3/4: <1 %)..

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nieoskrzowym rakiem płuc podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocytopenia (G4: 0,5 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Niekęsto: niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4:9,6 %); wymioty (G3/4:7,6 %); biegunka (G3/4: 6,4 %); stomatyt (G3/4: 2 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,7 %); reakcje skórne (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból (ciężki: 0,5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,7 %); gorączka (G3/4: 1,2 %). Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 2,1 %), podwyższony poziom ALT (G3/4: 1,3 %). Niekęsto: podwyższony poziom AST (G3/4: 0,5 %), podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: 0,3 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia gorączkowa (w tym neutropenia związana z gorączką i przyjmowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropeniczną.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: parestezje; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia narządów wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia układu naczyniowego. Bardzo często: limfodema.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie gardła i nosa; duszność; kaszel; rynoręka.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; wzdęcia; ból brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; zaczerwienienie; wysypka; uszkodzenia paznokci.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból; artrologia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie; obrzęki obwodowe; gorączka; zwiększone zmęczenie; zapalenie błon śluzowych; ból; ostre choroby dróg oddechowych; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Opis pojedynczych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem.

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: toksyczność hematologiczna skojarzonego leczenia trastuzumabem i doksetakselem wzrastała w porównaniu do monoterapii doksetakselem (32 % przypadków rozwoju neutropenii stopnia III/IV w porównaniu do 22 %, jeśli stosować kryteria NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Ogólne kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, według istniejących danych, występuje u 97 % pacjentów, z czego u 76 % — stopnia IV (według szczytowego obniżenia poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii gorączkowej lub sepsy neutropenicznej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksetakselu (23 % w porównaniu do 17 % w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią doksetakselem).

Zaburzenia serca. Objawowa niewydolność serca została zdiagnozowana u 2,2 % pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doksetakselu, w porównaniu do 0 % przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów leczonych monoterapią. W grupie badawczej, której podawano kombinację doksetakselu i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antracykliny jako terapię adiuwantną, podczas gdy w grupie leczonej monoterapią doksetakselem antracykliny otrzymało 55 % pacjentów.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapcytabinem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1 %); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: < 1 %); parestezje (G3/4: < 1 %). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: < 1 %); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia narządów wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2 %). Często: duszność (G3/4: 1 %); kaszel (G3/4: < 1 %); krwawienia z nosa (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18 %); biegunka (G3/4: 14 %); nudności (G3/4: 6 %); wymioty (G3/4: 4 %); zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 2 %); wzdęcia. Często: ból w górnej części brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-stopy (G3/4: 24 %); łysienie (G3/4: 6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 2 %). Często: zapalenie skóry; wysypka rumieniowa (G3/4: < 1 %); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból (G3/4: 2 %); artrologia (G3/4: 1 %). Często: ból kończyn (G3/4: < 1 %); ból pleców (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3 %); gorączka (G3/4: 1 %); zwiększone zmęczenie / ogólne osłabienie (G3/4: 5 %); obrzęki obwodowe (G3/4: 1 %). Często: letarg; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 9 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,3 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %); dysgezja (G3/4: 0 %). Często: obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządów wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0 %); duszność (G3/4: 0,6 %); kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4 %); biegunka (G3/4: 1,2 %); stomatyt/zapalenie gardła (G3/4: 0,9 %); wymioty (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (nie było ciężkich). Często: wysypka z łuszczynami (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artrologia (G3/4: 0,3 %); mięsoból (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zwiększone zmęczenie (G3/4: 3,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,6 %).

Opis działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu ryzyka podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia gorączkowa (G3–4: 15 %).

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: nadwrażliwość (G3–4: 1 %).

Zaburzenia układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3–4: 1 %).

Zaburzenia metabolizmu i odżywienia. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (≥ G3: 2 %), ból głowy. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia narządów wzroku. Często: nieostre widzenie.

Zaburzenia serca. Często: hipotensja (G3: 0 %).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy mostkowej. Bardzo często: duszność (G3: 1 %), kaszel (G3: 0 %), infekcja dróg oddechowych górnych (G3:1 %). Często: zapalenie gardła (G3: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3 %), stomatyt (G3: 0 %), zaparcia (G3: 0 %), nudności (G3: 1 %), wzdęcia, ból brzucha (G3: 0 %), meteorizm. Często: wymioty (G3: 1 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3: 3 %), zmiany paznokci (G3: 1 %). Często: wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letarg (G3–4: 2 %), objawy grypopodobne (G3: 0 %), osłabienie (G3: 0 %), zatrzymanie płynu w organizmie. Często: gorączka (G3: 1 %), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokaliemia (G3: 0 %).

Działania niepożądane zarejestrowane podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantnej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805) — dane uogólnione

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 2,4 %); zakażenia neutropenicne (G3/4: 2,6 %).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocytopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia gorączkowa (G3/4: NZ).

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: < 0,1 %). Często: obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0 %). Niekęsto: omdlenia (G3/4: 0 %); objawy neurotoksyczności (G3/4: 0 %); senność (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządów wzroku. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1 %). Często: nadmierne łzawienie (G3/4: < 0,1 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu naczyniowego. Bardzo często: uczucie flush (G3/4: 0,5 %). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0 %); flebit (G3/4: 0 %). Niekęsto: limfodema (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej. Często: kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5,0 %); stomatyt (G3/4: 6,0 %); wymioty (G3/4: 4,2 %); biegunka (G3/4: 3,4 %); zaparcia (G3/4: 0,5 %). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (trwałe: < 3 %); objawy toksyczności skórnej (G3/4: 0,6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mięsoból (G3/4: 0,7 %); artrologia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10 %); gorączka (G3/4: NZ); obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenoreja (G3/4: NZ).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0 %); spadek masy ciała (G3/4: 0,2 %).

Opis pojedynczych działań niepożądanych zarejestrowanych podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantnej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805).

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniu TAX316 obwodowa neuropatia czuciowa rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w trakcie dalszej obserwacji u 84 pacjentek (11,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 15 pacjentek (2 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obwodowa neuropatia czuciowa, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia, utrzymywała się w trakcie dalszej obserwacji u 10 pacjentek (1,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 17 pacjentów (2,3 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca (NŚ). U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej z grup, NŚ zdiagnozowano ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjenci w grupie stosowania schematu TAC i 4 pacjenci w grupie stosowania schematu FAC zmarli z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w trakcie okresu dalszej obserwacji u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie stosowania schematu TAC nie obserwowano niewydolności serca i 1 pacjentka w grupie stosowania schematu TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii, a w grupie stosowania schematu FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX316 łysienie, które utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 687 z 744 pacjentek (92,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 645 z 736 pacjentek (87,6 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentek w grupie stosowania schematu TAC (3,9 %) i u 16 pacjentek w grupie stosowania schematu FAC (2,2 %).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszej obserwacji, odnotowano u 49 pacjentek (9,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 35 pacjentek (6,7 %) w grupie stosowania schematu FAC. Łysienie związane ze stosowaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło się w trakcie okresu dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX316 amenoreja, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w trakcie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 202 z 744 pacjentek (27,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) amenoreja utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 86 pacjentek (11,7 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenoreja, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w trakcie dalszej obserwacji, odnotowano u 18 pacjentek (3,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 5 pacjentek (1,0 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenoreja utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. W badaniu TAX316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się w trakcie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 119 z 744 pacjentek (16,0 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 23 z 736 pacjentek (3,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,5 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się w trakcie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 11 z 744 pacjentek (1,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX316 osłabienie, które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 236 z 744 pacjentek (31,7 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 180 z 736 pacjentek (24,5 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) osłabienie utrzymywało się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w trakcie dalszej obserwacji u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0 %) w grupie stosowania schematu TAC nie obserwowano obrzęków obwodowych, a w grupie stosowania schematu FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2 %). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w trakcie dalszej obserwacji u 5 pacjentek (0,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Osłabienie, które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszej obserwacji, odnotowano u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji osłabienie utrzymywało się u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Ostra białaczka / zespół mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została wykryta u 3 z 744 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. W trakcie okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) z powodu ostrej białaczki zmarła 1 pacjentka (0,1 %) w grupie stosowania schematu TAC i 1 pacjentka (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Zespół mielodysplastyczny został zdiagnozowany u 2 z 744 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2 %) pacjentek w grupie stosowania schematu TAC. W grupie stosowania schematu FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków.

U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropenicne. W tabeli 13 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii gorączkowej i infekcji neutropenicznej u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF, zmniejszyła się po tym, jak taka profilaktyka stała się obowiązkowa w grupie TAC badania GEICAM.

Tabela 13

Powikłania neutropenicne u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką przy użyciu G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje neutropeniczne, choroby zakaźne (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,7 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 1,0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %), nudności (G3/4: 16 %), stomatyt (G3/4: 23,7 %), wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1,0 %), ból brzucha (G3/4: 1,0 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %), zmiany paznokci (G3/4: 0,7 %), nasilone złuszczanie nabłonka skóry (G3/4: 0 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 19,0 %), gorączka (G3/4: 2,3 %), zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie/życiowe zagrożenie: 1 %).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. G-CSF był stosowany w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich cykli chemioterapii). Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z nowotworem głowy i szyi podczas stosowania leku Docetaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Chemioterapia indukcyjna z późniejszym zastosowaniem radioterapii (badanie TAX 323)

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 6,3 %), infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (nie zaobserwowano ciężkich przypadków).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parosmia, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Zaburzenia serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Nieczęsto: arytmia (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia naczyń. Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %), stomatyt (G3/4: 4,0 %), biegunka (G3/4: 2,9 %), wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia, zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,6 %), ból brzucha; dyspepsja; krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem, nasilenie suchości skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skóry (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,6 %). Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 3,4 %), gorączka (G3/4: 0,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki.

Badania laboratoryjne. Często: przyrost masy ciała.

Chemioterapia indukcyjna z późniejszym zastosowaniem (badanie TAX 324)

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 3,6 %). Często: infekcje neutropeniczne. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocytopenia (G3/4: 4,0 %), gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu immunologicznego. Nieczęsto: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12,0 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parosmia (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,0 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie. Nieczęsto: zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 2,0 %). Nieczęsto: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyń. Nieczęsto: uszkodzenia żył.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %), stomatyt (G3/4: 20,7 %), wymioty (G3/4: 8,4 %), biegunka (G3/4: 6,8 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 12,0 %), zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: dyspepsja (G3/4: 0,8 %), ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2), krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %), wysypka z świądem. Często: nasilenie suchości skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 4,0 %), gorączka (G3/4: 3,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie (G3/4: 1,2 %), obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Badania laboratoryjne. Bardzo często: zmniejszenie masy ciała. Nieczęsto: przyrost masy ciała.

Dane z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Stosowanie docetakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, u których znana jest korelacja z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, wiązano z przypadkami rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (częstość nieznana), w tym ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego i limfomy nieziarnaczej. W badaniach klinicznych u pacjentek z rakiem piersi w ramach schematu TAC odnotowano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Zgłaszano supresję szpiku kostnego i inne hematologiczne działania niepożądane. Były również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej intrawaskularnej koagulopatii, często w skojarzeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Zaburzenia układu immunologicznego. Zgłaszano kilka przypadków rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana) u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego. Stosowanie docetakselu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Zaburzenia narządu wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń wzroku (migotanie świateł, błyski przed oczami, skotomy), które zazwyczaj rozwijały się podczas infuzji leku i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały samoistnie po zakończeniu infuzji. Były doniesienia o rzadkich przypadkach z towarzyszącym zapaleniem spojówek lub bez niego, rozwijających się jako konsekwencja obturacji przewodu łzowego i powodujących nadmierne łzawienie.

U pacjentów otrzymujących docetaksel obserwowano przypadki kryształowatego obrzęku plamki (KOP).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ototoksyczności, pogorszenia i/lub utraty słuchu.

Zaburzenia serca. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego.

U pacjentów otrzymujących docetaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnej.

Zaburzenia naczyń. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepicy żył głębokich.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego syndromu napięcia oddechowego, zapalenia śródmiąższowego/pneumonitu, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelne. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju enterokolitu, w tym kolitu, kolitu ischemicznego i enterokolitu neutropenicznego, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem (częstość nieznana).

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia jako konsekwencji zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu i perforacji przewodu pokarmowego. Były doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelnego (głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Zgłaszano przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20 % tych przypadków nie wykryto żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju tocznego rumienia układowego i ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostra ogólna wypryskowa pustulka, na tle stosowania docetakselu. W niektórych przypadkach rozwój tych działań niepożądanych mógł być spowodowany towarzyszącymi czynnikami. Były również doniesienia o rozwoju zmian przypominających twardzinę, poprzedzonych zwykle obwodowym obrzękiem limfatycznym. Zgłaszano przypadki trwałego wypadania włosów (częstość nieznana).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania (ostra reakcja promieniowania podczas chemioterapii prowadzonej kilka tygodni, miesięcy lub lat po radioterapii).

Zgłaszano przypadki nawrotu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skóry w miejscu, w którym wcześniej zaobserwowano ekstrawazację, po podaniu docetakselu w innym obszarze), wykonanej w obszarze, w którym wcześniej zaobserwowano ekstrawazację (częstość nieznana).

Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrych epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie skojarzonej z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie śmiertelny (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano mięsień w związku ze stosowaniem docetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie stosować z innymi roztworami, poza tymi wskazanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 0,5 ml leku w fiolce i 1,5 ml środka rozpuszczającego w fiolce, zapakowane w pudełko kartonowe; 2 ml leku w fiolce i 6 ml środka rozpuszczającego w fiolce, zapakowane w pudełko kartonowe; 3 ml leku w fiolce i 9 ml środka rozpuszczającego w fiolce, zapakowane w pudełko kartonowe.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności. Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIPR Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.