Docet

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOCEX (DOCET)

Composición:

1 ml de concentrado contiene:

Principio activo: doxetaxel trihidrato equivalente a doxetaxel 40 mg;

Excipientes: polisorbato 80;

1 vial con disolvente contiene: solución de etanol al 13 %.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, viscosa, de color amarillo a amarillo marronáceo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C D02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Docetaxel es un agente antineoplásico cuyo mecanismo de acción se basa en favorecer la asociación de la tubulina en microtúbulos estables e inhibir su desintegración, lo que conduce a una reducción significativa del nivel de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos.

Estudios in vitro demostraron que docetaxel interfiere con la red microtubular, que desempeña un papel importante en la realización de funciones vitales de la célula tanto durante la mitosis como en la interfase.

El análisis clonogénico in vitro mostró la citotoxicidad de docetaxel frente a diversas líneas celulares tumorales de ratón y humanas, así como frente a células de tumores humanos recién extirpados. Docetaxel alcanza concentraciones significativas en el líquido intersticial y proporciona una alta duración de vida celular. Además, docetaxel muestra actividad frente a ciertas líneas celulares en las que se produce una sobreexpresión de la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia multidroga. En estudios in vivo se observó que la acción de docetaxel es independiente del régimen de administración y se manifiesta en una amplia gama de actividad antitumoral frente a tumores comunes: tanto tumores experimentales en ratones como tumores humanos implantados.

Eficacia clínica y seguridad.

Cáncer de mama.

DOCET en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante.

Pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316). Los datos obtenidos en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, respaldan el uso de docetaxel como terapia adyuvante en mujeres de 18 a 70 años con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos y un índice de Karnofsky ≥ 80 %. Tras la estratificación según el número de ganglios afectados (1–3, 4+), 1491 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno para recibir 75 mg/m² de docetaxel una hora después de la administración de 50 mg/m² de doxorrubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC), o para recibir 50 mg/m² de doxorrubicina seguido de 500 mg/m² de fluorouracilo y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos. Docetaxel se administró mediante infusión intravenosa durante 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron en bolo intravenoso el día 1 de cada ciclo. A las pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección), se les administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para profilaxis secundaria. Las pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo) o un fármaco análogo. Tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes cuyos tumores expresaban receptores de estrógeno y/o progesterona recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. La radioterapia adyuvante se aplicó según las recomendaciones vigentes en los centros participantes, y fue prescrita al 69 % de las pacientes en el grupo TAC y al 72 % en el grupo FAC.

Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer análisis intermedio se planificó para realizarse 3 años después de la fecha en que se reclutó la mitad del número requerido de participantes. El segundo análisis intermedio se llevó a cabo tras registrar un total de 400 eventos de supervivencia libre de recidiva (SLR), lo que determinó una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes completaron sus visitas, tras 10 años de seguimiento adicional (excepto aquellos en quienes previamente se había registrado SLR o que se perdieron durante el seguimiento). El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de recidiva (SLR); el punto final secundario fue la supervivencia global (SG).

El análisis final se realizó con una mediana de seguimiento de 96 meses. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo FAC. La frecuencia de recidivas durante 10 años en las pacientes del grupo TAC fue menor que en las del grupo FAC (39 % frente a 45 %), lo que representa una reducción absoluta del riesgo del 6 % (p = 0,0043). La supervivencia global durante 10 años en el grupo TAC también fue estadísticamente significativamente mayor que en el grupo FAC (76 % frente a 69 %), lo que representa una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7 % (p = 0,002). Dado que los beneficios observados en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativos para SLR ni para SG, en el análisis final no se demostró plenamente una relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos.

En general, los resultados del estudio demostraron una relación beneficio/riesgo positiva para el régimen TAC en comparación con el régimen FAC.

Se realizó un análisis de cada subgrupo de pacientes tratadas con el régimen TAC, según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (véase la tabla 1).

Tabla 1

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos, que recibieron tratamiento con el régimen TAC (estudio TAX 316)

* Una razón de riesgos inferior a 1 indica que el régimen terapéutico TAC se asoció con una mayor supervivencia libre de recidiva y supervivencia global en comparación con el régimen terapéutico FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en los ganglios linfáticos que requieren quimioterapia (estudio GEICAM 9805). Los datos procedentes de un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico confirmaron la conveniencia del uso del medicamento DOCETAXEL como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos, en quienes está indicada la quimioterapia. Un total de 1060 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: para recibir 75 mg/m² de DOCETAXEL en perfusión durante 1 hora, tras la administración de 50 mg/m² de doxorrubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC, 539 pacientes), o para recibir 50 mg/m² de doxorrubicina seguido de 500 mg/m² de fluorouracilo y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo FAC, 521 pacientes), como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos y con alto riesgo de recidiva según los criterios del Consenso de Saint Gallen de 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o ausencia de receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR), y/o alto grado de polimorfismo nuclear/grado histológico de diferenciación (grados 2-3), y/o edad inferior a 35 años). Ambos regímenes de tratamiento se administraron cada 3 semanas, completándose un total de 6 ciclos. El DOCETAXEL se administró mediante perfusión intravenosa de 1 hora de duración, y todos los demás medicamentos se administraron por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo cada 3 semanas. Tras la aleatorización, 230 pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis primaria obligatoria con G-CSF. La frecuencia de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica fue menor en las pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF (véase la sección «Reacciones adversas»). En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes cuyos tumores expresaban receptores de estrógeno (ER+) y/o progesterona (PR+) recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. De acuerdo con las recomendaciones vigentes en los centros participantes, la radioterapia adyuvante se administró al 57,3 % de las pacientes en el grupo TAC y al 51,2 % en el grupo FAC.

Se realizaron un análisis primario y un análisis basado en datos actualizados. El análisis primario se llevó a cabo cuando todos los pacientes tenían un seguimiento posterior superior a 5 años (la mediana de seguimiento fue de 77 meses). El análisis basado en datos actualizados se realizó cuando todas las pacientes completaron sus visitas tras 10 años de seguimiento (la mediana de seguimiento fue de 10 años y 5 meses) (excepto aquellas en las que previamente se había registrado una SLE o que se perdieron durante el seguimiento). El criterio primario de eficacia fue la supervivencia libre de eventos (SLE), y el criterio secundario de eficacia fue la supervivencia global (SG).

Tras un seguimiento con una mediana de 77 meses, se demostró que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativa y más prolongada que en el grupo FAC. En las pacientes del grupo TAC, el riesgo de recidiva se redujo en un 32 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos [RR] 0,68; IC del 95 %: 0,49-0,93; p = 0,01). Tras un seguimiento con una mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de recidiva en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 16,5 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos [RR] 0,84; IC del 95 %: 0,65-1,08; p = 0,1646). Los datos sobre la SLE no fueron estadísticamente significativos, pero mostraron una tendencia positiva a favor del grupo TAC.

Tras un seguimiento con una mediana de 77 meses, la supervivencia global (SG) en el grupo TAC también fue más prolongada, y en las pacientes del grupo TAC se observó una reducción del 24 % en el riesgo de muerte en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,76; IC del 95 %: 0,46-1,26; p = 0,29). Sin embargo, la diferencia en SG no fue significativa entre ambos grupos de pacientes.

Tras un seguimiento con una mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 9 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,91; IC del 95 %: 0,63-1,32).

Tras 8 años de seguimiento, la tasa de supervivencia fue del 93,7 % en el grupo TAC y del 91,4 % en el grupo FAC, y tras 10 años de seguimiento, fue del 91,3 % en el grupo TAC y del 89 % en el grupo FAC.

La relación beneficio/riesgo favorable a favor del grupo TAC en comparación con el grupo FAC se mantuvo sin cambios.

En el marco del análisis primario (tras un seguimiento con mediana de 77 meses), se analizaron subgrupos específicos de pacientes que recibieron el régimen TAC según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama sin metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; ITT — Intención de Tratar) (estudio GEICAM 9805)

* Una razón de riesgos (TAC/FAC) menor que 1 indica que el régimen de tratamiento TAC se asoció con una mayor supervivencia libre de recidiva en comparación con el régimen de tratamiento FAC.

Se realizaron análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recidiva en pacientes que cumplían los criterios de la Conferencia de Consenso de Saint Gallen de 2009 respecto a la quimioterapia (población ITT); los resultados de estos análisis se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Resultados de los análisis exploratorios en diferentes subgrupos para la evaluación de la supervivencia libre de recidiva en pacientes que cumplen los criterios de la Conferencia de Consenso de Saint Gallen de 2009 respecto a la quimioterapia (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; ITT) (estudio GEICAM 9805)

TAC — docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida.

FAC — 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida.

IC — intervalo de confianza.

RE — receptores de estrógenos.

RP — receptores de progesterona.

a Ausencia de receptores RE/RP o grado 3, o tamaño del tumor > 5 cm.

La razón de riesgos calculada se determinó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, utilizando los grupos de tratamiento como referencia.

DOCET como monoterapia.

Se realizaron dos estudios aleatorizados comparativos de Fase III que incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico: 326 pacientes con fallo previo de tratamiento con agentes alquilantes y 392 pacientes con fallo previo de tratamiento con antraciclinas, que recibieron docetaxel en la dosis y esquema recomendados, es decir, 100 mg/m² cada 3 semanas.

En pacientes con fallo previo de tratamiento con agentes alquilantes, el docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m² cada 3 semanas). Sin afectar la supervivencia global (de 15 meses en el grupo de docetaxel frente a 14 meses en el grupo de doxorubicina, p = 0,38) ni el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (27 semanas en el grupo de docetaxel frente a 23 semanas en el grupo de doxorubicina, p = 0,54), el docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (52 % frente a 37 %, p = 0,01) y redujo el tiempo hasta la respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). En 3 pacientes (2 %) que recibieron docetaxel, el tratamiento se interrumpió debido a retención de líquidos, y en 15 pacientes (9 %) que recibieron doxorubicina, el tratamiento se interrumpió por cardiotoxicidad (se registraron 3 casos de insuficiencia cardíaca congestiva con desenlace letal).

En pacientes con fallo previo de tratamiento con antraciclinas, el docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m² cada 6 semanas y 6 mg/m² cada 3 semanas). El docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (33 % frente a 12 %, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).

Durante estos dos estudios de Fase III, el perfil de seguridad del docetaxel fue coherente con los resultados de los estudios de Fase II (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III para comparar la monoterapia con docetaxel y con paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados cuya terapia previa incluía antraciclinas. En total, participaron 449 pacientes aleatorizadas en dos grupos: para recibir monoterapia con docetaxel a una dosis de 100 mg/m² mediante infusión de 1 hora, o monoterapia con paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² mediante infusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Sin afectar el criterio principal de valoración, es decir, la tasa global de respuesta al tratamiento (32 % frente a 25 %, p = 0,10), el docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03).

En el grupo de monoterapia con docetaxel se observaron más eventos adversos de grado III/IV (55,4 %) en comparación con el grupo tratado con paclitaxel (23,0 %).

DOCET en combinación con doxorubicina.

Se realizó un estudio aleatorizado de gran tamaño de Fase III con 429 pacientes con cáncer metastásico que no habían recibido previamente tratamiento antineoplásico; en este estudio, los pacientes recibieron bien doxorubicina (50 mg/m²) en combinación con docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT), bien doxorubicina (60 mg/m²) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron el día 1 del ciclo cada 3 semanas.

• El tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) en el grupo AT fue estadísticamente significativo más prolongado que en el grupo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP fue de 37,3 semanas (IC del 95 %: 33,4–42,1) en el grupo AT y de 31,9 semanas (IC del 95 %: 27,4–36,0) en el grupo AC.
• La tasa global de respuesta al tratamiento (TGR) en el grupo AT fue estadísticamente significativa más alta que en el grupo AC, p = 0,009. La TGR fue del 59,3 % (IC del 95 %: 52,8–65,9) en el grupo AT frente al 46,5 % (IC del 95 %: 39,8–53,2) en el grupo AC.

En este estudio, en el grupo AT se observaron con mayor frecuencia que en el grupo AC casos de neutropenia grave (90 % frente a 68,6 %), neutropenia febril (33,3 % frente a 10 %), infecciones (8 % frente a 2,4 %), diarrea (7,5 % frente a 1,4 %), astenia (8,5 % frente a 2,4 %) y dolor (2,8 % frente a 0 %). Por otro lado, en el grupo AC, en comparación con el grupo AT, se observó una mayor frecuencia de anemia grave (15,8 % frente a 8,5 %) y una mayor frecuencia de reacciones cardiotoxícicas graves: insuficiencia cardíaca congestiva (3,8 % frente a 2,8 %), disminución absoluta de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % (13,1 % frente a 6,1 %), disminución absoluta de la FEVI ≥ 30 % (6,2 % frente a 1,1 %). Se produjo 1 muerte por reacciones tóxicas al medicamento en el grupo AT (por insuficiencia cardíaca congestiva) y 4 muertes en el grupo AC (1 por shock séptico y 3 por insuficiencia cardíaca congestiva).

El nivel de calidad de vida, evaluado mediante el cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), fue similar en ambos grupos y permaneció estable tanto durante el período de tratamiento como durante el seguimiento posterior.

DOCET en combinación con trastuzumab.

El docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores presentaban sobreexpresión de HER2 y que no habían recibido previamente quimioterapia por el tumor metastásico. En el estudio participaron 186 pacientes aleatorizadas en dos grupos: para recibir docetaxel (100 mg/m²) en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab; el 60 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia adyuvante con antraciclinas. El docetaxel en combinación con trastuzumab demostró ser eficaz independientemente de si se había administrado previamente terapia adyuvante con antraciclinas. El método principal para determinar la expresión de HER2 en este estudio fundamental fue la inmunohistoquímica (IHQ). En un pequeño número de pacientes se utilizó la hibridación fluorescente in situ (FISH). En este estudio, el 87 % de las pacientes presentaron sobreexpresión de HER2 con puntuación IHQ 3+, y el 95 % de las pacientes incluidas en el estudio tenían sobreexpresión de HER2 con puntuación IHQ 3+ y/o resultados positivos en FISH. Los datos sobre eficacia se resumen en la tabla 4.

Tabla 4

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de mama metastásico con docetaxel en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab

TTP: tiempo hasta la progresión de la enfermedad.

NE: no evaluable o no alcanzado aún.

1 Población completa para el análisis (población ITT).

2 Mediana de supervivencia calculada.

DOCET en combinación con capecitabina.

Los datos procedentes de un estudio clínico controlado aleatorizado multicéntrico de Fase III respaldan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia citotóxica previa que incluyera antraciclinas sin éxito. En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizadas para recibir bien docetaxel (75 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas), bien capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otras 256 pacientes fueron aleatorizadas al grupo de tratamiento con docetaxel en monoterapia (100 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia de las pacientes fue mayor en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (monoterapia con docetaxel). La tasa global de respuesta objetiva en toda la población aleatorizada (evaluada por el investigador) fue del 41,6 % (docetaxel + capecitabina) frente al 29,7 % (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue más prolongado en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (monoterapia con docetaxel).

Cáncer de pulmón no microcítico.

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia.

En un estudio de Fase III con pacientes que previamente habían recibido tratamiento por su enfermedad, los parámetros de tiempo hasta la progresión de la enfermedad (12,3 semanas frente a 7 semanas) y supervivencia global en los pacientes que recibieron docetaxel a una dosis de 75 mg/m² fueron estadísticamente significativos frente a los pacientes que recibieron el mejor tratamiento sintomático (BSC). La tasa de supervivencia al cabo de 1 año en el grupo que recibió docetaxel (40 %) también fue estadísticamente significativa frente al grupo que recibió BSC (16 %).

En comparación con los pacientes del grupo BSC, los pacientes que recibieron docetaxel (75 mg/m²) utilizaron menos analgésicos opioides (p < 0,01), analgésicos no opioides (p < 0,01), otros medicamentos utilizados en relación con esta enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01).

La tasa global de respuesta al tratamiento en los pacientes evaluables fue del 6,8 %, y la mediana de duración de la respuesta al tratamiento fue de 26,1 semanas.

DOCET en combinación con agentes a base de platino en pacientes previamente no tratados con quimioterapia.

En un estudio de Fase III, 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) irresecable en estadio IIIB o IV y con un índice de Karnofsky del 70 % o superior, que previamente no habían recibido quimioterapia por esta enfermedad, fueron aleatorizados en tres grupos: para recibir cada 3 semanas docetaxel (T) 75 mg/m² como perfusión de 1 hora, seguido inmediatamente por cisplatino (Cis) 75 mg/m² durante 30-60 minutos (esquema TCis); o bien docetaxel 75 mg/m² como perfusión de 1 hora cada 3 semanas en combinación con carboplatino (AUC = 6 mg/ml×min) durante 30-60 minutos; o bien vinorelbina (V) 25 mg/m² durante 6-10 minutos en los días 1, 8, 15 y 22, seguido de cisplatino 100 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de tratamiento, que se repitió cada 4 semanas (esquema VCis).

Los datos sobre supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y tasa de respuesta al tratamiento en los dos grupos estudiados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del CPNM irresecable en estadio IIIB o IV con docetaxel en combinación con cisplatino (esquema TCis) o vinorelbina en combinación con cisplatino (esquema VCis)

*Datos ajustados para comparaciones múltiples, que incluyen correcciones por factores de estratificación (estadio de la enfermedad y región donde se realizó el tratamiento), y se presentan para la población total evaluada.

Los puntos finales secundarios incluyeron el cambio en el dolor, el índice general de calidad de vida según el cuestionario EuroQoL-5D, el puntaje en la escala de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón, así como los cambios en el estado funcional general según el índice de Karnofsky. Los resultados obtenidos para estos puntos finales confirmaron los hallazgos correspondientes determinados para los puntos finales primarios.

No fue posible demostrar que la combinación de docetaxel/carboplatino fuera equivalente en eficacia o al menos no inferior a la combinación de comparación (VCis).

Cáncer de próstata.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

La seguridad y eficacia del docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico de Fase III (TAH 327). En total, participaron 1006 pacientes con un índice de Karnofsky ≥ 60, que fueron aleatorizados en los siguientes grupos de tratamiento:

• Docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.
• Docetaxel 30 mg/m² administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de tratamiento de 6 semanas; 5 ciclos en total.
• Mitoxantrona 12 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.

En los tres regímenes de tratamiento, los medicamentos se administraron en combinación con prednisona o prednisolona continua a una dosis de 5 mg dos veces al día.

En los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas, se observó una supervivencia global estadísticamente significativa más prolongada en comparación con los pacientes que recibieron mitoxantrona. El aumento de la supervivencia en los pacientes que recibieron docetaxel semanalmente no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo control que recibió mitoxantrona. Los puntos finales de eficacia para los grupos de pacientes que recibieron docetaxel, en comparación con el grupo control, se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas con docetaxel a dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas, docetaxel a dosis de 30 mg/m² semanalmente o mitoxantrona a dosis de 12 mg/m² cada 3 semanas

† Prueba de rangos logarítmicos estratificada.
* Umbral de significación estadística 0,0175.

** PSA: antígeno prostático específico.

Dado que con la administración semanal de docetaxel el perfil de seguridad del medicamento fue algo mejor que con la administración cada 3 semanas, algunos pacientes podrían obtener mayores beneficios con la administración semanal de docetaxel.

Según la evaluación de la calidad de vida general, no se observó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos estudiados.

Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas

Estudio STAMPEDE

La seguridad y eficacia de docetaxel administrado simultáneamente con el tratamiento estándar (terapia de privación androgénica [ADT]) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico sensible a hormonas y alto riesgo, se evaluaron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de múltiples grupos, con múltiples etapas (MAMS) y transición continua entre las fases II/III (STAMPEDE – MRC PR08). En total, se asignaron 1776 pacientes masculinos a los grupos de tratamiento:

• Tratamiento estándar + docetaxel 75 mg/m² administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos.
• Tratamiento estándar como monoterapia.

El régimen de tratamiento con docetaxel se administró en combinación con prednisona o prednisolona a 5 mg dos veces al día de forma continua.

De los 1776 pacientes aleatorizados, 1086 (61 %) tenían enfermedad metastásica; 362 fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con docetaxel en combinación con el tratamiento estándar, y 724 recibieron el tratamiento estándar como monoterapia.

En estos pacientes con cáncer de próstata metastásico, la mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en los grupos tratados con docetaxel que en el grupo que recibió el tratamiento estándar como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 19 meses más larga al añadir docetaxel al tratamiento estándar (HR 0,76; IC 95 %: 0,62–0,92; p = 0,005).

Los resultados del estudio sobre eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico, para el grupo de tratamiento con docetaxel en comparación con el grupo control, se resumen en la tabla 7.

Tabla 7

Eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y tratamiento estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (estudio STAMPEDE)

a El valor de p se calculó basándose en el criterio de razón de verosimilitud, ajustado por todos los factores de estratificación (excepto el centro y la terapia hormonal planificada) y estratificado por período del ensayo.

b Supervivencia libre de fracaso del tratamiento: tiempo desde la aleatorización hasta la primera observación de al menos uno de los siguientes eventos: fracaso bioquímico (definido como un aumento del 50 % por encima del nadir [mínimo alcanzado tras la quimioterapia] en los niveles de PSA durante las primeras 24 semanas y por encima de 4 ng/ml, confirmado mediante análisis repetido o tratamiento); progresión de la enfermedad: progresión local (ganglios linfáticos) o aparición de metástasis a distancia; evento óseo; o muerte por cáncer de próstata.

Estudio CHAARTED

La seguridad y eficacia del docetaxel administrado al inicio de la terapia de privación androgénica (TPA) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III (CHAARTED). Un total de 790 pacientes hombres fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos de tratamiento:

• TPA + docetaxel 75 mg/m² al inicio de la TPA, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos;
• TPA como monoterapia.

La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo que recibió TPA como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 13,6 meses más larga al añadir docetaxel a la TPA (razón de riesgos [RR] = 0,61, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,47–0,80; p = 0,0003).

Los resultados del estudio de eficacia o la comparación entre el grupo que recibió docetaxel y el grupo control se resumen en la tabla 8.

Tabla 8

Eficacia del docetaxel más TPA en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (estudio CHAARTED)

a Variables de tiempo hasta el evento: prueba de rangos logarítmicos estratificada. Variables de frecuencia de respuesta: prueba exacta de Fisher.

* valor p proporcionado únicamente a fines ilustrativos.

** Respuesta del antígeno prostático específico: nivel de PSA < 0,2 ng/ml, determinado en dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas.

b Tiempo hasta el cáncer de próstata resistente a la castración: tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del PSA o progresión clínica (es decir, aumento de metástasis sintomáticas óseas, progresión según los criterios RECIST [Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos] o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador), lo que ocurra primero.

c Tiempo hasta la progresión clínica: tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica (es decir, empeoramiento de los síntomas de metástasis óseas, progresión según los criterios RECIST o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador).

Adenocarcinoma gástrico.

Con el fin de evaluar la seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica, se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico. En total, participaron 445 pacientes con un índice de Karnofsky > 70, que fueron aleatorizados en dos grupos: uno para recibir docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m² por día durante 5 días), o cisplatino (100 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m² por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas en el grupo TCF y de 4 semanas en el grupo CF. La mediana del número de ciclos por paciente fue de 6 (rango de 1 a 16) en el grupo TCF en comparación con 4 (rango de 1 a 12) en el grupo CF. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) fue el punto final primario evaluado. En el grupo TCF se observó una reducción del 32,1 % en el riesgo de progresión, junto con un TTP significativamente más prolongado (p = 0,0004). La supervivencia global también fue significativamente más prolongada (p = 0,0201) en el grupo TCF, con una reducción del 22,7 % en el riesgo de muerte. Los datos sobre eficacia se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

Eficacia del docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema TCF) en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico en comparación con la combinación de cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema CF)

* Prueba de rango logarítmico no estratificada.

Los análisis por subgrupos según edad, sexo y raza mostraron consistentemente resultados favorables al régimen TCF en comparación con el régimen CF.

Un análisis actualizado de supervivencia con un seguimiento adicional cuya mediana fue de 41,6 meses ya no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos estudiados, aunque continuó indicando ventajas a favor del régimen TCF, evidenciando que la ventaja del régimen TCF frente al régimen CF fue claramente manifiesta entre los meses 18 y 30 del seguimiento.

En general, los resultados de evaluación de calidad de vida y eficacia clínica mostraron consistentemente mejoras en el grupo TCF. En los pacientes tratados con el régimen TCF se observó un tiempo más prolongado hasta la deterioración irreversible del estado general de salud en un 5 % según el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un tiempo más prolongado hasta la deterioración irreversible del estado funcional según el índice de Karnofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento según el régimen CF.

Cáncer de cabeza y cuello.

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323).

La seguridad y eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) fue evaluada en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 358 pacientes con CECC localmente avanzado no operable y estado funcional 0 o 1 según la escala OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. Los pacientes del grupo de tratamiento con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T), seguido de 75 mg/m² de cisplatino (P), seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 750 mg/m²/día mediante infusión continua durante 5 días. Este esquema terapéutico se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que tras dos ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas según las recomendaciones vigentes en los centros terapéuticos correspondientes (esquema de tratamiento TPF/RT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P), seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día durante 5 días. Este esquema terapéutico se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que tras dos ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas según las recomendaciones vigentes en los centros terapéuticos correspondientes (esquema de tratamiento PF/RT). La radioterapia locorregional se realizó con fraccionamiento estándar (1,8–2,0 Gy una vez al día, 5 días por semana hasta alcanzar una dosis total de 66–70 Gy) o con fraccionamiento acelerado/hiperfraccionamiento (dos veces al día con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días por semana). Para los regímenes de fraccionamiento acelerado, la dosis total recomendada fue de 70 Gy, y para los regímenes de hiperfraccionamiento, de 74 Gy. Tras la quimioterapia, se permitió la resección quirúrgica del tumor (antes o después de la radioterapia). Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo de tratamiento) o un fármaco análogo. El punto final primario de este estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF; p = 0,0042 (mediana de SLP de 11,4 meses frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana de seguimiento total de 33,7 meses. La mediana de supervivencia global en el grupo TPF también fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo PF (mediana SG de 18,6 meses frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de muerte del 28 %, p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10

Eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado no operable (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; ITT)

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del uso del esquema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

* Modelo de Cox (ajustado por localización del tumor primario, estadios clínicos del tumor según los parámetros T y N de la clasificación TNM y estado funcional según la escala de la OMS).

** Prueba logarítmica de rangos.

*** Prueba χ² (chi-cuadrado).

Indicadores de calidad de vida.

En los pacientes tratados con el esquema TPF, se observó una menor deterioración estadísticamente significativa de la calidad de vida según la escala de estado de salud general en comparación con los pacientes tratados con el esquema PF (p = 0,01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Indicadores de beneficio clínico.

Los indicadores según la escala de evaluación del estado funcional (utilizando subescalas para cabeza y cuello (PSS-HN), desarrolladas para determinar la capacidad del paciente para ser comprendido al hablar, su capacidad para comer en público y la normalidad de su dieta) mostraron una ventaja estadísticamente significativa del esquema TPF frente al esquema PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional según los criterios de la OMS fue estadísticamente significativa más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF. En ambos grupos, durante el tratamiento, mejoró el indicador de intensidad del dolor, lo que indica un control satisfactorio del síndrome doloroso.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324).

La seguridad y eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello (CCEC) se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 501 pacientes con CCEC localmente avanzado y estado funcional 0 o 1 según la escala de la OMS; los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos. La población del estudio incluyó pacientes con tumores técnicamente irresecables, con baja probabilidad de éxito con intervención quirúrgica, así como pacientes para quienes se eligió una estrategia de conservación de órganos. La evaluación de eficacia y seguridad se realizó exclusivamente según indicadores de supervivencia, mientras que el éxito de la conservación de órganos no fue evaluado formalmente. Los pacientes en el grupo que recibieron docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) mediante infusión intravenosa el día 1 del tratamiento, seguido de 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 4. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento TPF/QRT). Los pacientes en el grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1 del tratamiento, seguido de 1000 mg/m² de 5-fluorouracilo (F)/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 5. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento PF/QRT).

Entre 3 y 8 semanas después del inicio del último ciclo de quimioterapia de inducción (del día 22 al día 56 del último ciclo), los pacientes de ambos grupos debían recibir un curso de QRT de 7 semanas de duración. Durante la radioterapia, se administró semanalmente una infusión intravenosa de 1 hora de carboplatino (AUC 1,5), con un máximo de 7 dosis. La irradiación se realizó con equipo megavoltio, con fracciones de 2 Gy una vez al día, 5 días por semana durante 7 semanas, hasta alcanzar una dosis total de irradiación de 70–72 Gy. En cualquier momento después de completar la QRT, se podía recomendar una intervención quirúrgica en el sitio del tumor primario y/o en la región del cuello. Todos los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron antibióticos profilácticos. El punto final primario utilizado para evaluar la eficacia en este estudio, la supervivencia global (SG), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo que recibió docetaxel (prueba logarítmica de rangos, p = 0,0058) que en el grupo PF (mediana de SG de 70,6 meses frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del 30 % en el riesgo de muerte en el grupo TPF en comparación con el grupo PF (razón de riesgos (RR) 0,70; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,54–0,90), con una mediana de seguimiento total de 41,9 meses. Los resultados de la evaluación del punto final secundario, definido como supervivencia libre de progresión (SLP), mostraron una reducción del 29 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo TPF, así como un aumento en la mediana de SLP en este grupo de 22 meses (35,5 meses en el grupo TPF y 13,1 meses en el grupo PF). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (RR = 0,71; IC del 95 %: 0,56–0,90; prueba logarítmica de rangos, p = 0,004). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11

Eficacia del uso de docetaxel en terapia de inducción en pacientes con CCEC localmente avanzado (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; ITT)

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del uso del esquema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

* Prueba de rango logarítmico no ajustada.

** Prueba de rango logarítmico no ajustada sin corrección por comparaciones múltiples.

*** Prueba χ2 (chi-cuadrado) sin corrección por comparaciones múltiples.

NS — No aplicable.

Población pediátrica.

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado el requisito de presentar resultados de estudios con el medicamento DOCEX del grupo de pacientes pediátricos con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, excepto el carcinoma indiferenciado de nasofaringe tipos II y III (los datos sobre el uso del medicamento en niños se describen en la sección «Niños»).

Farmacocinética.

Absorción. La farmacocinética del docetaxel se ha estudiado en estudios de Fase I en pacientes con cáncer, tras la administración de dosis de 20–115 mg/m². El perfil farmacocinético del docetaxel es independiente de la dosis y se ajusta a un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con semividas de eliminación para las fases α, β y γ de 4 min, 36 min y 11,1 horas, respectivamente. Esta duración en la última fase se debe en parte al lento flujo de salida desde el compartimento periférico.

Distribución. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 1 hora, se obtuvo una concentración plasmática máxima media del fármaco de 3,7 µg/ml, con un área bajo la curva (AUC) correspondiente de 4,6 µg/ml/h. Los valores medios de aclaramiento total y volumen de distribución en estado estacionario fueron de 21 l/m²/h y 113 l, respectivamente. Las diferencias interindividuales en el aclaramiento total alcanzaron aproximadamente el 50 %. El docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 95 %.

Eliminación. En un estudio realizado con tres pacientes con cáncer mediante el uso de docetaxel marcado con 14C, se observó que tras el metabolismo oxidativo del grupo éter ter-butilo mediado por el citocromo P450, el docetaxel se eliminó tanto por orina como por heces durante 7 días; la excreción urinaria representó el 6 % y la fecal el 75 % de la cantidad total de radioactividad administrada. Aproximadamente el 80 % de la radioactividad presente en las heces se eliminó durante las primeras 48 horas, principalmente como un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y una cantidad muy pequeña del fármaco sin cambios.

Grupos especiales de pacientes.

Edad y sexo. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados mediante este modelo fueron muy similares a los obtenidos en estudios de Fase I. La farmacocinética del fármaco no se vio afectada ni por la edad ni por el sexo de los pacientes.

Disfunción hepática. En un número reducido de pacientes (n = 23) con alteraciones leves a moderadas de la función hepática según el análisis bioquímico sanguíneo (valores de ALT [alanina aminotransferasa] y AST [aspartato aminotransferasa] ≥ 1,5 veces por encima del límite superior normal [LSN], junto con un aumento de la fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces por encima del LSN), el aclaramiento total del fármaco se redujo en promedio un 27 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Retención de líquidos. El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos leve o moderada; no existen datos sobre el aclaramiento del docetaxel en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia combinada. Cuando se administra en combinación con otros medicamentos, el docetaxel no afecta al aclaramiento de la doxorrubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorrubicina (ni de sus metabolitos). La farmacocinética del docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida no se modificó cuando se administraron conjuntamente.

En un estudio clínico de Fase I que evaluó el efecto del capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y viceversa, no se observó ni efecto del capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmáx y AUC), ni efecto del docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito correspondiente del capecitabina, el 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

El aclaramiento del docetaxel cuando se administra en combinación con cisplatino fue similar al observado con monoterapia de docetaxel. El perfil farmacocinético del cisplatino, administrado inmediatamente después de la infusión de docetaxel, fue similar al de la monoterapia con cisplatino.

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no modificó la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.

El efecto del prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel tras la premedicación estándar con dexametasona se estudió en 42 pacientes. No se observó efecto del prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

Datos preclínicos de seguridad.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel.

Se ha demostrado que el docetaxel es genotóxico mediante un mecanismo aneugénico en el ensayo de micronúcleos y de aberraciones cromosómicas in vitro en células CHO-K1, y en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones.

Sin embargo, no indujo mutagénesis en la prueba de Ames ni en el análisis de mutación del gen CHO/HGPRT.

Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica del docetaxel.

El efecto adverso observado en los testículos en estudios de toxicidad en roedores indica que el docetaxel puede deteriorar la fertilidad masculina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama. Docet en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado para la terapia adyuvante en pacientes con:

• cáncer de mama operable con afectación ganglionar;
• cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, la terapia adyuvante debe administrarse cuando los pacientes cumplan criterios para recibir quimioterapia según las normas internacionales aceptadas para el tratamiento primario de cánceres de mama en estadios iniciales.

Docet en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente terapia citotóxica por esta enfermedad.

Docet como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento citotóxico previo ineficaz que incluyera un antraciclino o un agente alquilante.

Docet en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2 por las células tumorales, que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Docet en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento previo ineficaz que incluyera un antraciclino.

Cáncer de pulmón no microcítico. Docet está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento quimioterápico previo ineficaz.

Docet en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no operable, localmente avanzado o metastásico, cuando no se haya administrado previamente quimioterapia por esta condición.

Cáncer de próstata. Docet en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Docetaxel en combinación con terapia de privación androgénica (ADT), con o sin prednisona o prednisolona, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico. Docet en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma del unión gastroesofágica, que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello. Docet en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para la terapia de inducción en pacientes con carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Nivel basal de neutrófilos <1500 células/mm³. Alteraciones graves de la función hepática (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

También deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de otros medicamentos que se administren en combinación con docetaxel.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede influir en los efectos de otros fármacos.

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de docetaxel puede alterarse cuando se administra simultáneamente con medicamentos que inducen, inhiben o son metabolizados por la enzima citocromo P450-3A (y por tanto pueden causar su inhibición competitiva), como ciclosporina, ketoconazol y eritromicina. Por ello, debe administrarse con precaución la administración simultánea de estos medicamentos, considerando el riesgo de interacciones clínicamente relevantes.

Cuando se administra en combinación con inhibidores de CYP3A4, puede aumentar la frecuencia de efectos adversos de docetaxel debido a la reducción de su metabolismo. Si no puede evitarse la administración simultánea de docetaxel con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se recomienda realizar una estrecha vigilancia clínica y ajustar la dosis de docetaxel durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes, se demostró que la administración simultánea de docetaxel con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, provocó una reducción significativa del aclaramiento de docetaxel en un 49 %.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona fue estudiada en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Docetaxel es metabolizado por la enzima CYP3A4, y la prednisona es un inductor conocido de esta enzima. No se observó un efecto estadísticamente significativo de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

Docetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (>95 %). Aunque las interacciones potenciales de este medicamento con otros fármacos administrados simultáneamente no han sido estudiadas formalmente in vivo, estudios in vitro han demostrado que medicamentos que también presentan una alta unión a proteínas plasmáticas (como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico) no redujeron la unión de docetaxel a proteínas plasmáticas. Además, la dexametasona no reduce la unión de docetaxel a proteínas plasmáticas. Docetaxel no afecta la unión a proteínas plasmáticas de la digoxina.

La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida no se modificó cuando se administraron conjuntamente. Existen datos limitados procedentes de un único estudio no controlado que sugieren la posibilidad de una interacción entre docetaxel y carboplatino. Al administrar esta combinación, el aclaramiento de carboplatino fue casi un 50 % superior respecto a los niveles observados con monoterapia de carboplatino en estudios previos.

Características de uso.

En pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico, en ausencia de contraindicaciones, la premedicación con corticosteroides orales, tales como dexametasona a una dosis de 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, puede reducir la frecuencia y gravedad de la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad. En pacientes con cáncer de próstata, la premedicación se realiza con dexametasona oral a una dosis de 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la infusión de docetaxel.

Cambios hematológicos durante el tratamiento con el medicamento. La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con docetaxel es la neutropenia. Los niveles más bajos de neutrófilos se observaron en promedio en el día 7 del tratamiento, aunque el tiempo para alcanzar el pico de neutropenia puede ser más corto en pacientes que previamente han recibido múltiples ciclos de terapia antineoplásica. En todos los pacientes que reciben docetaxel debe realizarse un monitoreo cuidadoso del hemograma periférico. La administración repetida de docetaxel en un nuevo ciclo de quimioterapia solo debe realizarse después de que el recuento de neutrófilos haya regresado a ≥ 1500 células/mm³ tras finalizar el ciclo anterior (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia grave (< 500 células/mm³ durante 7 días o más), se recomienda reducir la dosis del medicamento en el siguiente ciclo de quimioterapia o aplicar tratamiento sintomático adecuado (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes que recibieron terapia combinada con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron con menor frecuencia cuando se administró G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenias complicadas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciones neutropénicas). Los pacientes tratados con TCF deben estar bajo estrecha vigilancia (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia cuando se realizó profilaxis primaria con G-CSF. Para pacientes que reciben terapia adyuvante TAC por cáncer de mama, se recomienda considerar la profilaxis primaria con G-CSF con el fin de reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben tratamiento TAC deben estar bajo estrecha vigilancia (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Reacciones del tracto gastrointestinal. Se recomienda precaución en pacientes con neutropenia, especialmente si existe un riesgo elevado de complicaciones gastrointestinales. Aunque la mayoría de estos casos ocurrieron durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia con docetaxel, el enterocolitis puede desarrollarse en cualquier momento y puede provocar la muerte incluso el primer día tras su aparición. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes por signos tempranos de reacciones tóxicas graves del tracto gastrointestinal (ver subsección «Cambios hematológicos durante el tratamiento con el medicamento» anterior y secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Reacciones adversas»).

Reacciones de hipersensibilidad. Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes por posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse en los primeros minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel; por lo tanto, deben estar disponibles todos los recursos necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Una reacción de hipersensibilidad con síntomas leves, como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no requiere interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión arterial marcada, broncoespasmo o erupciones generalizadas/eritema, o en casos muy raros anafilaxia potencialmente fatal, requieren la interrupción inmediata de la administración de docetaxel y el tratamiento adecuado. No se recomienda la readministración de docetaxel en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad grave. Los pacientes que previamente hayan presentado una reacción de hipersensibilidad a paclitaxel pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a docetaxel, incluso de mayor gravedad. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente al inicio del tratamiento con docetaxel.

Reacciones cutáneas. Se han observado casos de eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies), acompañado de edema y posterior descamación epitelial. También se han notificado casos de síntomas graves, como erupciones cutáneas extensas con descamación epitelial posterior, que han obligado a interrumpir o suspender completamente el tratamiento con docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con docetaxel se han notificado reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y exantema pustuloso exfoliativo agudo. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves y debe vigilarse cuidadosamente su estado. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos en el organismo. Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con retención significativa de líquidos, como derrame pleural, pericárdico o ascitis.

Trastornos respiratorios. Se han notificado casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos de neumonitis por radiación.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los ya existentes, debe garantizarse una vigilancia estrecha del paciente, un examen inmediato y el tratamiento adecuado. Hasta que se establezca el diagnóstico, se recomienda suspender el tratamiento con docetaxel. La administración temprana de medidas de soporte puede ayudar a mejorar el estado del paciente. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) más de 1,5 veces por encima del límite normal superior (LNS) y fosfatasa alcalina más de 2,5 veces por encima del LNS durante la monoterapia con docetaxel a 100 mg/m² tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, como resultado letal debido a la toxicidad del medicamento, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal, así como neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por ello, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas es de 75 mg/m²; los niveles de enzimas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de quimioterapia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con aumento del nivel sérico de bilirrubina (> LNS) y/o ALT y AST más de 3,5 veces por encima del LNS, acompañado de un aumento de la fosfatasa alcalina más de 6 veces por encima del LNS, no se recomienda la reducción de la dosis, pero no debe administrarse docetaxel a menos que sea absolutamente necesario.

En un estudio clínico pivotal, en el que se utilizó docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, los criterios de exclusión incluían niveles elevados de ALT y/o AST más de 1,5 veces por encima del LNS, fosfatasa alcalina más de 2,5 veces por encima del LNS y bilirrubina por encima del LNS; por lo tanto, en estos pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que sea absolutamente necesario. No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes con alteración de la función renal. No existen datos sobre el tratamiento con docetaxel en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

Neurotoxicidad. La aparición de fenómenos neurotóxicos periféricos graves requiere una reducción de la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Cardiotoxicidad. En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, especialmente si previamente habían recibido antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina) en ciclos anteriores de quimioterapia, se han observado casos de insuficiencia cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca puede ser moderada o grave y se asocia con un alto riesgo de muerte (ver sección «Reacciones adversas»). Si es necesario utilizar docetaxel en combinación con trastuzumab, debe evaluarse la función cardiovascular del paciente antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con estos medicamentos, debe controlarse regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses) para detectar pacientes en quienes pueda desarrollarse disfunción cardíaca.

En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorrubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han notificado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (a veces fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar una evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento.

Trastornos oculares. En pacientes que recibieron docetaxel, se han observado casos de edema macular en forma de cristal (EMC). Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse a un examen oftalmológico urgente y completo. Si se diagnostica EMC, debe suspenderse docetaxel y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Segundo tumor maligno primario. Durante el tratamiento con docetaxel en combinación con agentes antineoplásicos conocidos por su asociación con el desarrollo de un segundo tumor maligno primario, se han observado casos de segundo tumor maligno primario. El segundo tumor maligno primario (incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin) puede desarrollarse meses o años después del tratamiento con docetaxel. Debe vigilarse a los pacientes por posible desarrollo de un segundo tumor maligno primario (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral. Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con docetaxel tras el primer o segundo ciclo (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, pacientes con alteración de la función renal, hiperuricemia, tumores voluminosos o progresión rápida) deben vigilarse cuidadosamente. Se recomienda corregir la deshidratación y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento.

Otras advertencias. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 2 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debe evitarse la administración concomitante de docetaxel con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias adicionales sobre el uso de docetaxel en terapia adyuvante para cáncer de mama.

Neutropenia complicada. En pacientes que desarrollen neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones), debe considerarse la conveniencia de utilizar G-CSF y reducir la dosis de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reacciones del tracto gastrointestinal. Síntomas como dolor abdominal precoz, sensibilidad y dolor a la palpación abdominal, fiebre y diarrea (con o sin neutropenia) pueden ser signos tempranos de toxicidad gastrointestinal grave y requieren evaluación y tratamiento inmediatos.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Debe vigilarse a los pacientes para detectar posibles síntomas de ICC durante el tratamiento y durante el seguimiento posterior. Se ha demostrado que en pacientes que reciben tratamiento TAC por cáncer de mama con metástasis ganglionar, el riesgo de desarrollar ICC aumenta durante el primer año tras el tratamiento (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Pacientes con metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos. Dado que los beneficios observados en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativos en cuanto a supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG), en el análisis final no se demostró plenamente una relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en estos pacientes (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Pacientes de edad avanzada.

El análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 años o más que recibieron la combinación de docetaxel y capecitabina mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos de grados 3-4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y abandono temprano del medicamento debido a eventos adversos en comparación con pacientes menores de 60 años.

Advertencias sobre el uso en terapia adyuvante para cáncer de mama

No existen datos sobre el uso de docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en personas de 70 años o más.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata resistente a la castración

De los 333 pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata (TAH327), 209 tenían más de 65 años y 68 tenían 75 años o más. Al administrar docetaxel cada tres semanas, los cambios relacionados con el tratamiento en las uñas se registraron en pacientes de 65 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes. Los eventos relacionados con el tratamiento de fiebre, diarrea, pérdida de apetito y edemas periféricos ocurrieron en pacientes de 75 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes menores de 65 años.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata sensible a hormonas

De los 545 pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata sensible a hormonas (STAMPEDE [Terapia sistémica para cáncer de próstata progresivo o metastásico: Evaluación de medicamentos]), 296 tenían más de 65 años y 48 tenían 75 años o más. En la mayoría de los pacientes de más de 65 años en el grupo de docetaxel se registraron reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, anemia, retención de líquidos, disnea y cambios en las uñas en comparación con pacientes menores de 65 años. Ninguno de estos aumentos alcanzó una diferencia del 10 % respecto al grupo control. En pacientes de 75 años o más en comparación con pacientes más jóvenes, se registraron con mayor frecuencia (al menos un 10 % más) neutropenia, anemia, diarrea, disnea e infección de vías respiratorias superiores.

Advertencias sobre el uso en adenocarcinoma gástrico

De los 300 pacientes (221 pacientes en la parte del estudio de fase III y 79 pacientes en la parte del estudio de fase II del estudio clínico del medicamento) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 74 tenían 65 años o más y 4 tenían 75 años o más. La frecuencia de efectos adversos graves fue mayor en pacientes de edad avanzada que en los más jóvenes. En pacientes de 65 años o más, los efectos adversos (de todos los grados) como letargo, estomatitis e infección neutropénica ocurrieron con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes.

Durante el uso de la combinación TCF, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes de edad avanzada.

Advertencias sobre excipientes. Este medicamento contiene etanol, cuya cantidad representa el 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 0,395 g (0,5 ml) por frasco; en términos de contenido alcohólico, esto equivale a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino.

El medicamento es perjudicial para pacientes con alcoholismo.

Debe tenerse en cuenta el contenido de alcohol en el medicamento al prescribirlo a mujeres embarazadas o lactantes, así como a niños y pacientes con grupos de alto riesgo, por ejemplo, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Debe considerarse el posible efecto del medicamento sobre el sistema nervioso central.

Uso y manipulación del medicamento (medidas preventivas especiales para la eliminación de medicamentos no utilizados o sus residuos). Docet pertenece a los medicamentos antineoplásicos y, como cualquier otro agente potencialmente tóxico, requiere medidas de seguridad durante su manipulación al preparar soluciones. Se recomienda el uso de guantes protectores durante la manipulación del medicamento.

Si el concentrado del medicamento Docet o su solución entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si el concentrado del medicamento Docet o su solución entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente con agua.

Preparación de la solución para administración intravenosa. No utilizar otros medicamentos de docetaxel cuyo envase contenga 2 frascos (concentrado y diluyente) con este medicamento (Docet, 20 mg/ml de concentrado para preparar solución para infusión, que contiene solo 1 frasco).

Docet, 20 mg/ml de concentrado para preparar solución para infusión, no requiere dilución previa y está listo para añadirse al líquido para infusión.

Cada frasco es para uso único y el medicamento debe usarse inmediatamente tras abrir el frasco. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Si los frascos se han almacenado en refrigerador, antes de usar el medicamento, deben dejarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante 5 minutos la cantidad necesaria de envases de concentrado de Docet para preparar la solución para infusión.

Para obtener la dosis necesaria para el paciente, puede ser necesario utilizar varios frascos de Docet, concentrado para preparar solución para infusión. Siguiendo las normas de asepsia, extraiga la cantidad necesaria de Docet, concentrado para preparar solución para infusión, utilizando una jeringa calibrada con aguja de tamaño 21G.

En el frasco de Docet, 20 mg/ml, la concentración de docetaxel es de 20 mg/ml. La cantidad necesaria de Docet, concentrado para preparar solución para infusión, debe administrarse mediante una inyección única (una sola punción) en una bolsa o frasco para infusión de 250 ml que contenga solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección.

Si la dosis de docetaxel requerida por el paciente es superior a 190 mg, debe utilizarse un volumen mayor de solución para infusión para no exceder la concentración de docetaxel de 0,74 mg/ml.

Agite la bolsa o frasco con la solución para infusión para mezclar su contenido con el concentrado añadido.

La solución preparada para infusión debe usarse dentro de las 6 horas a una temperatura inferior a 25 °C (incluyendo 1 hora de infusión). Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Tras añadir el medicamento a la solución para infusión según las recomendaciones, la solución para infusión con docetaxel permanece estable durante 6 horas si se almacena a una temperatura de hasta 25 °C. Además, se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución para infusión preparada según las recomendaciones durante 48 horas si se almacena en bolsas no de PVC a una temperatura de 2 a 8 °C.

Antes de la administración, la solución para infusión de Docet, como todos los medicamentos para administración parenteral, debe examinarse cuidadosamente; no deben usarse soluciones que contengan sedimento.

La solución para infusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que con el tiempo el medicamento puede cristalizar. Si aparecen cristales, la solución no debe usarse y debe eliminarse.

Los medicamentos no utilizados o los materiales desechables deben destruirse según lo establecido por las normas vigentes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres. A las mujeres en edad fértil y a los hombres que toman docetaxel se les debe recomendar evitar el embarazo. Las mujeres deben informar inmediatamente a su médico si quedan embarazadas.

Debido al riesgo genotóxico (ver sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior), las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. En estudios en animales, docetaxel mostró efectos embrotóxicos y fetotóxicos; además, su uso en animales provocó disminución de la fertilidad. Como otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo. Por ello, docetaxel no debe administrarse durante el embarazo, excepto si existe una necesidad absoluta.

Lactancia. Docetaxel es una sustancia lipofílica, pero no se sabe si penetra en la leche materna. Por lo tanto, considerando el riesgo de efectos adversos en lactantes amamantados, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.

Fertilidad. Estudios en animales han mostrado que docetaxel puede afectar la fertilidad masculina (ver sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior). Por ello, los hombres deben consultar sobre la conservación de esperma antes de iniciar el tratamiento con docetaxel.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de docetaxel en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El contenido de alcohol en este medicamento y los efectos adversos pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria compleja (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Por ello, debe advertirse a los pacientes sobre el posible efecto del medicamento en su capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria compleja, y se les debe recomendar no realizar estas actividades si durante el tratamiento presentan los efectos adversos mencionados.

Vía de administración y dosis.

La administración de docetaxel debe limitarse a servicios especializados en quimioterapia citotóxica. Docetaxel debe administrarse exclusivamente bajo supervisión de un médico capacitado en la realización de quimioterapia antineoplásica.

Dosis recomendadas. En el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, puede administrarse (si no está contraindicado) una premedicación con corticosteroides por vía oral, como dexametasona en dosis de 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días; la primera dosis debe administrarse un día antes de la primera infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

En el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, considerando la administración concomitante de prednisona o prednisolona, debe incluir la administración de 8 mg del fármaco 12 horas antes, 3 horas antes y 1 hora antes del inicio de la primera infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»).

En el tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, independientemente de la administración concomitante de prednisona o prednisolona, debe incluir la administración de 8 mg del fármaco 12 horas antes, 3 horas antes y 1 hora antes de la infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Docetaxel se administra por infusión intravenosa durante una hora cada 3 semanas.

Cáncer de mama. Para la terapia adyuvante del cáncer de mama operable con o sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra una hora después de la administración de doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos (esquema TAC) (ver también el subapartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento» anterior).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m². Como terapia de primera línea, docetaxel 75 mg/m² se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²).

En combinación con trastuzumab (administrado semanalmente), docetaxel se administra a la dosis recomendada de 100 mg/m² cada 3 semanas. En el estudio clínico pivotal, la primera infusión de docetaxel se realizó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Posteriormente, las dosis de docetaxel se administraron inmediatamente después de completar la infusión de trastuzumab, siempre que el trastuzumab recién administrado hubiera sido bien tolerado por el paciente.

En combinación con capecitabina, docetaxel se administra a la dosis recomendada de 75 mg/m² cada 3 semanas; capecitabina se administra simultáneamente a dosis de 1250 mg/m² dos veces al día (no más de 30 minutos después de las comidas) durante 2 semanas, seguidas de una pausa de 1 semana.

Cáncer de pulmón no microcítico. En el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que no hayan recibido previamente quimioterapia, se recomienda la administración de docetaxel a dosis de 75 mg/m², seguido inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² durante 30–60 minutos. Para el tratamiento de pacientes en los que la quimioterapia previa con agentes basados en platino ha fracasado, se recomienda la monoterapia con docetaxel a dosis de 75 mg/m².

Cáncer de próstata.

• Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Prednisona o prednisolona también se administra continuamente a dosis de 5 mg dos veces al día por vía oral (ver sección «Farmacodinámica»).

• Cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos. Prednisona o prednisolona pueden administrarse continuamente a dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico. La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión intravenosa durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² por infusión intravenosa durante 1–3 horas (ambos fármacos se administran solo el día 1 del ciclo); inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 5 días. Este ciclo se repite cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con fármacos antieméticos y adecuada hidratación (ingesta suficiente de líquidos) durante la administración de cisplatino. Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad quimioterapéutica, debe administrarse profilácticamente G-CSF (ver también el subapartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento» a continuación).

Cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes deben recibir premedicación con fármacos antieméticos y adecuada hidratación (antes y después de la administración de cisplatino). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad quimioterapéutica, puede administrarse profilácticamente G-CSF. Todos los pacientes que participaron en los estudios clínicos TAX 323 y TAX 324 en los grupos que recibieron docetaxel, recibieron antibióticos con fines profilácticos.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (según datos del estudio TAX 323). Para la quimioterapia de inducción del carcinoma de células escamosas localmente avanzado no operable de cabeza y cuello (SCCHN), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión intravenosa durante 1 hora, seguida inmediatamente el día 1 del ciclo por cisplatino a dosis de 75 mg/m² por infusión intravenosa durante 1–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 5 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (según datos del estudio TAX 324). Para la quimioterapia de inducción del SCCHN localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de tratamiento quirúrgico o necesidad de un enfoque de conservación de órganos), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión intravenosa durante 1 hora, seguida inmediatamente el día 1 del ciclo por cisplatino 100 mg/m² por infusión intravenosa durante 0,5–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 4 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Ajuste de dosis durante el tratamiento.

Principios generales. Docetaxel debe administrarse siempre que el recuento de neutrófilos sea ≥1500 células/mm³. Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia febril, o el recuento de neutrófilos es <500 células/mm³ durante más de una semana, o se presentan reacciones cutáneas agudas graves o progresivas acumulativas, o neuropatía periférica significativa, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si tales reacciones ocurren incluso con la dosis de 60 mg/m², el fármaco debe suspenderse.

Terapia adyuvante del cáncer de mama. En pacientes que reciben terapia adyuvante con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema TAC), debe considerarse la conveniencia de la profilaxis primaria con G-CSF. En pacientes que desarrollen neutropenia febril y/o infección asociada a neutropenia, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen estomatitis de grado 3 o 4, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino. En pacientes en los que, durante el ciclo anterior con docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino, el pico de disminución de plaquetas fue <25 000 células/mm³, en pacientes que desarrollen neutropenia febril, y en pacientes con manifestaciones serias de toxicidad no hematológica del fármaco, en los ciclos siguientes se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m².

En combinación con capecitabina.

• En pacientes que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad grado II que persistan hasta el momento de la siguiente administración de docetaxel/capecitabina, el tratamiento debe interrumpirse hasta que las manifestaciones de toxicidad disminuyan a grado 0–I, y luego reanudarse con el 100 % de la dosis inicial de los fármacos.
• En pacientes que presenten por segunda vez manifestaciones de toxicidad grado II en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento, o por primera vez manifestaciones de toxicidad grado III, la terapia debe interrumpirse hasta que las manifestaciones de toxicidad disminuyan a grado 0–I, y luego reanudarse con docetaxel a dosis de 55 mg/m².
• Si reaparecen manifestaciones tóxicas o si ocurren manifestaciones de toxicidad grado IV, el tratamiento con docetaxel debe suspenderse.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. Si un paciente desarrolla un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección asociada a neutropenia, a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Si continúan ocurriendo episodios de neutropenia complicada, la dosis del fármaco se reduce de 60 a 45 mg/m². Si un paciente desarrolla un episodio de trombocitopenia grado IV, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². No se debe repetir el ciclo de tratamiento en ciclos posteriores hasta que el recuento de neutrófilos en sangre regrese a >1500 células/mm³ y el de plaquetas a >100 000 células/mm³. Si las manifestaciones de toxicidad persisten tras estas medidas, debe suspenderse el tratamiento con docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 12

Medidas recomendadas para el ajuste de dosis de los fármacos quimioterapéuticos en pacientes que reciben la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo

En los estudios clínicos de referencia con docetaxel, a los pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones) durante el tratamiento con quimioterapia combinada se les recomendó administrar profilácticamente G-CSF (por ejemplo, del día 6 al día 15 del ciclo) en todos los ciclos posteriores de quimioterapia.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática. Según los datos del estudio de farmacocinética de docetaxel en monoterapia con una dosis de 100 mg/m², la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el límite superior normal (LSN), así como fosfatasas alcalinas superiores a 2,5 veces el LSN, es de 75 mg/m². En pacientes con niveles séricos elevados de bilirrubina (> LSN) y/o ALT y AST superiores a 3,5 veces el LSN, acompañados de un aumento de la fosfatasas alcalinas superior a 6 veces el LSN, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no debe administrarse docetaxel a menos que exista una necesidad imperiosa.

En el estudio clínico fundamental de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, entre los criterios de exclusión figuraban niveles elevados de ALT y/o AST superiores a 1,5 veces el LSN, fosfatasas alcalinas superiores a 2,5 veces el LSN y bilirrubina superior al LSN; por lo tanto, en estos pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que exista una necesidad imperiosa.

No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no existen recomendaciones especiales para la administración del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Cuando docetaxel se administra en combinación con capecitabina, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % en pacientes de 60 años o más.

Niños.

Docet no se recomienda para su uso en niños debido a la limitada cantidad de datos de evidencia sobre la seguridad y/o eficacia del medicamento en esta categoría de pacientes.

No se han obtenido resultados de estudios sobre la eficacia y seguridad del medicamento Docet para el tratamiento de niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Docet para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a 18 años aún no han sido establecidas.

No existen datos significativos de evidencia sobre el uso del medicamento Docet en niños para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico, así como cáncer de cabeza y cuello, excepto el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado de tipo II y III.

Sobredosificación. Existen varios informes sobre casos de sobredosificación del medicamento. No se conoce actualmente un antídoto específico para docetaxel. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser hospitalizado en una unidad especializada y se debe realizar un monitoreo cuidadoso de las funciones vitales. Se debe esperar un aumento de los efectos adversos del medicamento. Principalmente, se prevé el desarrollo de trastornos como supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Tras confirmar la sobredosificación, se deben administrar lo antes posible dosis terapéuticas de G-CSF. Si es necesario, se deben adoptar otras medidas sintomáticas adecuadas.

Reacciones adversas.

Datos resumidos del perfil de seguridad del medicamento para todas las indicaciones. Los datos sobre reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se obtuvieron de estudios que incluyeron a los siguientes pacientes:

• 1312 y 121 pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m² y
• 75 mg/m², respectivamente;
• 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina;
• 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino;
• 92 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab;
• 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina;
• 332 pacientes (TAX 327), que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 1276 pacientes (744 y 532 pacientes en los estudios TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente), que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes de la parte del estudio de fase III y 79 pacientes de la parte del estudio de fase II del desarrollo clínico del medicamento), que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento).
• 545 pacientes [estudio STAMPEDE], que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y TAD.

Estas reacciones se describieron utilizando los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [National Cancer Institute, NCI] (G3 — grado 3; G3/4 — grados 3–4; G4 — grado 4), códigos de clasificación del Dictionary of Coding and Terminology for Adverse Reaction Events (COSTART) y términos del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La frecuencia de aparición de efectos adversos se definió de la siguiente manera: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100 y < 1/10), poco frecuente (> 1/1000 y < 1/100), rara (> 1/10 000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron durante la monoterapia con docetaxel fueron: neutropenia (de carácter reversible y no acumulativo; la mediana de días hasta el pico de disminución del recuento de neutrófilos en sangre es de 7 días; la mediana de duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm³) es de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de los efectos adversos provocados por la administración de docetaxel puede aumentar cuando el medicamento se combina con otros agentes quimioterápicos.

Al utilizar la combinación de docetaxel con trastuzumab, se observaron efectos adversos (de cualquier grado) en ≥ 10 % de los pacientes. En comparación con la monoterapia con docetaxel, esta combinación aumentó la frecuencia de efectos adversos graves (40 frente a 31 %) y la frecuencia de efectos adversos de grado IV (34 frente a 23 %).

Los efectos adversos más frecuentes (≥ 5 %) de la combinación de docetaxel con capecitabina, observados en un estudio clínico de fase III en pacientes con cáncer de mama en quienes el tratamiento previo con antraciclinas fue ineficaz, se presentan en la «Característica general del medicamento» de capecitabina.

Para la combinación con TAD y con prednisona o prednisolona (estudio STAMPEDE), se indican los eventos adversos que ocurren durante los primeros 6 ciclos de tratamiento con docetaxel y que se registran al menos en un 2 % más en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo control, utilizando la escala CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para la Clasificación de Reacciones Adversas).

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con la administración de docetaxel se indican a continuación.

Trastornos del sistema inmunitario. Las reacciones de hipersensibilidad generalmente se desarrollaron en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel y variaron en gravedad desde leves a moderadas. Los síntomas más comúnmente reportados fueron enrojecimiento de la piel, erupción cutánea (con o sin picazón), sensación de opresión en el pecho, dolor de espalda, dificultad para respirar, fiebre u escalofríos. Las reacciones adversas graves se manifestaron como hipotensión arterial y/o broncoespasmo o eritema/erupción generalizada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema nervioso. El desarrollo de reacciones neurotóxicas periféricas graves requiere una reducción de la dosis del medicamento (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»). Las manifestaciones de reacciones neurosensoriales de grado leve a moderado incluyeron parestesia, disestesia o sensaciones dolorosas, incluyendo sensación de ardor. Las reacciones neuromotoras se manifestaron como debilidad generalizada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Se observaron reacciones cutáneas reversibles, que generalmente fueron de gravedad leve o moderada. Estas reacciones se manifestaron como erupciones cutáneas, incluyendo localizadas en las plantas de los pies y palmas de las manos (incluyendo el síndrome mano-pie grave), así como en brazos, cara o tórax, que a menudo se acompañaron de picazón. La erupción cutánea generalmente apareció dentro de una semana tras la infusión de docetaxel. Con menor frecuencia se observaron manifestaciones graves, como erupciones seguidas de descamación epitelial, que a veces obligaron a interrumpir el tratamiento o a suspender completamente el docetaxel (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»). Las alteraciones graves de las uñas se manifestaron como hipopigmentación o hiperpigmentación, y en algunos casos como dolor y onicolisis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Las reacciones en el lugar de administración fueron principalmente leves y se manifestaron como hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación, y edema venoso en el sitio de infusión del medicamento.

Los casos de retención de líquidos incluyeron fenómenos como edemas periféricos, menos frecuentemente derrame pleural o pericárdico, ascitis y aumento de peso. Los edemas periféricos generalmente comenzaron en las extremidades inferiores y podían volverse generalizados, provocando un aumento del peso corporal total de 3 kg o más. La retención de líquidos tiene un carácter acumulativo tanto en la frecuencia de aparición de este efecto adverso como en su grado de severidad (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce como monoterapia en dosis de 100 mg/m²

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5,7 %; incluyendo sepsis y neumonía, fatales en 1,7 % de los casos). Frecuentes: infecciones asociadas con neutropenia G4 (G3/4: 4,6 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia febril. Frecuentes: trombocitopenia (G4: 0,2 %).

Trastornos del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 5,3 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 4 %); disgeusia (grave: 0,07 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,7 %). Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial; hipertensión arterial; complicaciones hemorrágicas.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: disnea (grave: 2,7 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis (G3/4: 5,3 %); diarrea (G3/4: 4 %); náuseas (G3/4: 4 %); vómitos (G3/4: 3 %). Frecuentes: estreñimiento (grave: 0,2 %); dolor abdominal (grave: 1 %); hemorragias gastrointestinales (graves: 0,3 %). Poco frecuentes: esofagitis (grave: 0,4 %).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 5,9 %); alteraciones de las uñas (graves: 2,6 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia (grave: 1,4 %). Frecuentes: artralgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: retención de líquidos en el organismo (grave: 6,5 %); astenia (grave: 11,2 %); dolor. Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor torácico no cardíaco (grave: 0,4 %).

Resultados de los estudios. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: < 5 %); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: < 4 %); aumento del nivel de AST (G3/4: < 3 %); aumento del nivel de ALT (G3/4: < 2 %).

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce en dosis de 100 mg/m² como monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras: hemorragias o hematomas en el contexto de trombocitopenia de grado III/IV.

Trastornos del sistema nervioso. Existen datos sobre la reversibilidad del proceso de afectación del sistema nervioso en el 35,3 % de los pacientes en quienes se desarrolló tras la monoterapia con docetaxel en dosis de 100 mg/m². Estos trastornos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy raras: se ha descrito un caso de alopecia irreversible al final del estudio. El 73 % de las reacciones cutáneas desaparecieron en un plazo de 21 días.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. La dosis acumulada media hasta la suspensión del medicamento fue superior a 1000 mg/m², y el tiempo medio hasta la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango: de 0 a 42 semanas). El desarrollo de retención de líquidos de grado moderado a grave se observó más tarde en pacientes que recibieron premedicación (dosis acumulada media: 818,9 mg/m²) en comparación con pacientes que no recibieron premedicación (dosis acumulada media: 489,7 mg/m²); sin embargo, se notificaron varios casos de aparición de este efecto adverso durante los primeros ciclos de tratamiento.

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tras la administración del medicamento Doce como monoterapia en dosis de 75 mg/m²

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocitopenia (G4: 1,7 %). Frecuentes: neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8 %). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (no hubo casos graves).

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 3,3 %); estomatitis (G3/4: 1,7 %); vómitos (G3/4: 0,8 %); diarrea (G3/4: 1,7 %). Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 0,8 %). Frecuentes: alteraciones de las uñas (graves: 0,8 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 12,4 %); retención de líquidos en el organismo (grave: 0,8 %); dolor.

Resultados de los estudios. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: < 2 %).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 7,8 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia febril; trombocitopenia (G4: 0,8 %).

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,2 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4 %). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: insuficiencia cardíaca; arritmia (no hubo casos graves).

Trastornos vasculares. Poco frecuentes: hipotensión arterial.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 5 %); estomatitis (G3/4: 7,8 %); diarrea (G3/4: 6,2 %); vómitos (G3/4: 5 %); estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; alteraciones de las uñas (graves: 0,4 %); reacciones cutáneas (no hubo casos graves).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 8,1 %); retención de líquidos en el organismo (grave: 1,2 %); dolor. Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento.

Resultados de los estudios. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: < 2,5 %); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: < 2,5 %). Poco frecuentes: aumento del nivel de AST (G3/4: < 1 %); aumento del nivel de ALT (G3/4: < 1 %).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5,7 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocitopenia (G4: 0,5 %). Frecuentes: neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 2,5 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 2 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,7 %). Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial (G3/4: 0,7 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 9,6 %); vómitos (G3/4: 7,6 %); diarrea (G3/4: 6,4 %); estomatitis (G3/4: 2 %). Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; alteraciones de las uñas (graves: 0,7 %); reacciones cutáneas (G3/4: 0,2 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia (grave: 0,5 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 9,9 %); retención de líquidos en el organismo (grave: 0,7 %); fiebre (G3/4: 1,2 %). Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor.

Resultados de los estudios. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: 2,1 %); aumento del nivel de ALT (G3/4: 1,3 %). Poco frecuentes: aumento del nivel de AST (G3/4: 0,5 %); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: 0,3 %).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce en dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia febril (incluyendo neutropenia asociada con fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos psiquiátricos. Muy frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: parestesia; cefalea; disgeusia; hipoestesia.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos oculares. Muy frecuentes: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.

Trastornos vasculares. Muy frecuentes: linfedema.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: epistaxis; dolor faringolaringeo; nasofaringitis; disnea; tos; rinorrea.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas; diarrea; vómitos; estreñimiento; estomatitis; dispepsia; dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; eritema; erupción cutánea; alteraciones de las uñas.

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia; artralgia; dolor en las extremidades; dolor óseo; dolor de espalda.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia; edemas periféricos; fiebre; fatiga excesiva; inflamación de las mucosas; dolor; infección respiratoria aguda; dolor torácico; escalofríos. Frecuentes: letargo.

Resultados de los estudios. Muy frecuentes: aumento de peso.

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce en dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: la toxicidad hematológica de la terapia combinada con trastuzumab y docetaxel aumentó en comparación con la monoterapia con docetaxel (32 % de casos de neutropenia de grado III/IV frente al 22 %, utilizando los criterios NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.]). Es importante señalar que la frecuencia de aparición de este efecto adverso en esta categoría de pacientes podría estar subestimada, ya que incluso con la monoterapia con docetaxel en dosis de 100 mg/m², la neutropenia, según datos existentes, ocurre en el 97 % de los pacientes, de los cuales el 76 % son de grado IV (según el descenso máximo del nivel de neutrófilos en sangre). La frecuencia de aparición de neutropenia febril o sepsis neutropénica también aumenta en pacientes que reciben la combinación de Herceptin y docetaxel (23 % frente al 17 % en comparación con pacientes en monoterapia con docetaxel).

Trastornos cardíacos. La insuficiencia cardíaca sintomática se detectó en el 2,2 % de los pacientes que recibieron la combinación de trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 0 % de casos de este efecto adverso en pacientes en monoterapia. En el grupo de estudio que recibió la combinación de docetaxel y trastuzumab, el 64 % de los pacientes habían recibido antraciclinas como terapia adyuvante en ciclos previos, mientras que en el grupo en monoterapia con docetaxel, el 55 % de los pacientes habían recibido antraciclinas.

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Infecciones y parasitosis. Frecuentes: candidiasis de la mucosa oral (G3/4: < 1 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Frecuentes: trombocitopenia (G3/4: 3 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 1 %); pérdida de apetito. Frecuentes: deshidratación (G3/4: 2 %).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia (G3/4: < 1 %); parestesia (G3/4: < 1 %). Frecuentes: mareo; cefalea (G3/4: < 1 %); neuropatía periférica.

Trastornos oculares. Muy frecuentes: lagrimeo excesivo.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: dolor faringolaringeo (G3/4: 2 %). Frecuentes: disnea (G3/4: 1 %); tos (G3/4: < 1 %); epistaxis (G3/4: < 1 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis (G3/4: 18 %); diarrea (G3/4: 14 %); náuseas (G3/4: 6 %); vómitos (G3/4: 4 %); estreñimiento (G3/4: 1 %); dolor abdominal (G3/4: 2 %); dispepsia. Frecuentes: dolor en la parte superior del abdomen; sequedad bucal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: síndrome mano-pie (G3/4: 24 %); alopecia (G3/4: 6 %); alteraciones de las uñas (G3/4: 2 %). Frecuentes: dermatitis; erupciones eritematosas (G3/4: < 1 %); cambio de color de las uñas; onicolisis (G3/4: 1 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia (G3/4: 2 %); artralgia (G3/4: 1 %). Frecuentes: dolor en las extremidades (G3/4: < 1 %); dolor de espalda (G3/4: 1 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (G3/4: 3 %); fiebre (G3/4: 1 %); fatiga excesiva/debilidad generalizada (G3/4: 5 %); edemas periféricos (G3/4: 1 %). Frecuentes: letargo; dolor.

Resultados de los estudios. Frecuentes: pérdida de peso; aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: 9 %).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 3,3 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Frecuentes: trombocitopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 0,6 %).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2 %); disgeusia (G3/4: 0 %). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %).

Trastornos oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: 0,6 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: deterioro de la función del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3 %).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuentes: epistaxis (G3/4: 0 %); disnea (G3/4: 0,6 %); tos (G3/4: 0 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 2,4 %); diarrea (G3/4: 1,2 %); estomatitis/faringitis (G3/4: 0,9 %); vómitos (G3/4: 1,2 %).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; alteraciones de las uñas (no hubo casos graves). Frecuentes: erupción con descamación (G3/4: 0,3 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: artralgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: fatiga excesiva (G3/4: 3,9 %); retención de líquidos en el organismo (grave: 0,6 %).

Descripción de reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico, sensible a hormonas y de alto riesgo, tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona y TAD (estudio STAMPEDE)

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia febril (G3–4: 15 %).

Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuentes: hipersensibilidad (G3–4: 1 %).

Alteraciones del sistema endocrino. Frecuentes: diabetes mellitus (G3–4: 1 %).

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: pérdida de apetito.

Alteraciones psiquiátricas. Muy frecuentes: insomnio (G3: 1 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (≥ G3: 2 %), cefalea. Frecuentes: mareo.

Alteraciones oculares. Frecuentes: visión borrosa.

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: hipotensión (G3: 0 %).

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino. Muy frecuentes: disnea (G3: 1 %), tos (G3: 0 %), infección de las vías respiratorias superiores (G3: 1 %). Frecuentes: faringitis (G3: 0 %).

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3: 3 %), estomatitis (G3: 0 %), estreñimiento (G3: 0 %), náuseas (G3: 1 %), dispepsia, dolor abdominal (G3: 0 %), flatulencia. Frecuentes: vómitos (G3: 1 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3: 3 %), cambios en las uñas (G3: 1 %). Frecuentes: erupción cutánea.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3–4: 2 %), síntomas similares a los de la gripe (G3: 0 %), astenia (G3: 0 %), retención de líquidos en el organismo. Frecuentes: fiebre (G3: 1 %), candidiasis oral, hipocalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokalemia (G3: 0 %).

Reacciones adversas registradas tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin metástasis (estudio GEICAM 9805) — datos resumidos

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 2,4 %); infecciones neutropénicas (G3/4: 2,6 %).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocitopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia febril (G3/4: ND).

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 1,5 %).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia (G3/4: 0,6 %); neuropatía sensorial periférica (G3/4: < 0,1 %). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %). Poco frecuentes: síncope (G3/4: 0 %); manifestaciones de neurotoxicidad (G3/4: 0 %); somnolencia (G3/4: 0 %).

Trastornos oculares. Muy frecuentes: conjuntivitis (G3/4: < 0,1 %). Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: < 0,1 %).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,2 %).

Trastornos vasculares. Muy frecuentes: sensación de sofocos (G3/4: 0,5 %). Frecuentes: hipotensión arterial (G3/4: 0 %); flebitis (G3/4: 0 %). Poco frecuentes: linfedema (G3/4: 0 %).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuentes: tos (G3/4: 0 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 5,0 %); estomatitis (G3/4: 6,0 %); vómitos (G3/4: 4,2 %); diarrea (G3/4: 3,4 %); estreñimiento (G3/4: 0,5 %). Frecuentes: dolor abdominal (G3/4: 0,4 %).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (persistente: < 3 %); manifestaciones cutáneas de toxicidad (G3/4: 0,6 %); alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4 %).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy frecuentes: mialgia (G3/4: 0,7 %); artralgia (G3/4: 0,2 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (G3/4: 10 %); fiebre (G3/4: ND); edemas periféricos (G3/4: 0,2 %).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Muy frecuentes: amenorrea (G3/4: ND).

Resultados de los estudios. Frecuentes: aumento de peso (G3/4: 0 %); pérdida de peso (G3/4: 0,2 %).

Descripción de reacciones adversas individuales registradas tras la administración del medicamento Doce en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin metástasis (estudio GEICAM 9805).

Trastornos del sistema nervioso. En el estudio TAX316, la neuropatía sensorial periférica comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior en 84 pacientes (11,3 %) en el grupo TAC y en 15 pacientes (2 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), la neuropatía sensorial periférica persistió en 10 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,3 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la neuropatía sensorial periférica que comenzó durante el período de tratamiento persistió durante el seguimiento posterior en 10 pacientes (1,9 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la neuropatía sensorial periférica persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

Trastornos cardíacos. En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5 %) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3 %) en el grupo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En todos los pacientes, excepto uno en cada grupo, la ICC se diagnosticó más de 30 días después del inicio del tratamiento. 2 pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron por insuficiencia cardíaca.

En el estudio GEICAM 9805, durante el período de seguimiento posterior, 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y 3 pacientes (0,6 %) en el grupo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva.

Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), ningún paciente en el grupo TAC presentó insuficiencia cardíaca congestiva y 1 paciente en el grupo TAC falleció por miocardiopatía dilatada, mientras que en el grupo FAC la insuficiencia cardíaca congestiva persistió en 1 paciente (0,2 %).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. En el estudio TAX316, la alopecia que persistió durante el período de seguimiento se observó en 687 de 744 pacientes (92,3 %) en el grupo TAC y en 645 de 736 pacientes (87,6 %) en el grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), la alopecia persistió en 29 pacientes en el grupo TAC (3,9 %) y en 16 pacientes en el grupo FAC (2,2 %).

En el estudio GEICAM 9805, la alopecia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 49 pacientes (9,2 %) en el grupo TAC y en 35 pacientes (6,7 %) en el grupo FAC. La alopecia asociada con la administración del medicamento investigado comenzó o empeoró durante el período de seguimiento posterior en 42 pacientes (7,9 %) en el grupo TAC y en 30 pacientes (5,8 %) en el grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la alopecia persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. En el estudio TAX316, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observó en 202 de 744 pacientes (27,2 %) en el grupo TAC y en 125 de 736 pacientes (17,0 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), la amenorrea persistió en 121 de 744 pacientes (16,3 %) en el grupo TAC y en 86 pacientes (11,7 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 18 pacientes (3,4 %) en el grupo TAC y en 5 pacientes (1,0 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la amenorrea persistió en 7 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. En el estudio TAX316, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observaron en 119 de 744 pacientes (16,0 %) en el grupo TAC y en 23 de 736 pacientes (3,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), los edemas periféricos persistieron en 19 pacientes (2,6 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,5 %) en el grupo FAC.

En el estudio TAX316, los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observaron en 11 de 744 pacientes (1,5 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), los edemas linfáticos persistieron en 6 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC.

En el estudio TAX316, la astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observó en 236 de 744 pacientes (31,7 %) en el grupo TAC y en 180 de 736 pacientes (24,5 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), la astenia persistió en 29 pacientes (3,9 %) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento persistieron durante el seguimiento posterior en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), ningún paciente (0 %) en el grupo TAC presentó edemas periféricos, mientras que en el grupo FAC los edemas periféricos persistieron en 1 paciente (0,2 %). Los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento persistieron durante el seguimiento posterior en 5 pacientes (0,9 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, los edemas linfáticos persistieron en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

La astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 12 pacientes (2,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, la astenia persistió en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC.

Leucemia aguda / síndrome mielodisplásico. Durante 10 años de seguimiento en el estudio TAX 316, la leucemia aguda se detectó en 3 de 744 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Durante el período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), 1 paciente (0,1 %) en el grupo TAC y 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC fallecieron por leucemia mieloide aguda. El síndrome mielodisplásico se diagnosticó en 2 de 744 pacientes (0,3 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC.

Después de 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, la leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 (0,2 %) pacientes en el grupo TAC. En el grupo FAC no se observaron casos.

En ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento se diagnosticó síndrome mielodisplásico.

Complicaciones neutropénicas. En la tabla 13 se muestra que la frecuencia de aparición de neutropenia grado IV, neutropenia febril y de infección neutropénica en pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF disminuyó tras hacerse obligatoria dicha profilaxis en el grupo TAC del estudio GEICAM.

Tabla 13

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (estudio GEICAM 9805)

Reacciones adversas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico tras la administración del medicamento Docecet en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: infecciones neutrópicas, enfermedades infecciosas (G3/4: 11,7 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %), trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,7 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 11,7 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensitiva periférica (G3/4: 8,7 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,3 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3 %).

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: 0 %).

Alteraciones del oído y del laberinto. Frecuentes: deterioro auditivo (G3/4: 0 %).

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 1,0 %).

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3/4: 19,7 %), náuseas (G3/4: 16 %), estomatitis (G3/4: 23,7 %), vómitos (G3/4: 14,3 %). Frecuentes: estreñimiento (G3/4: 1,0 %), dolor abdominal (G3/4: 1,0 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %). Frecuentes: erupción con picor (G3/4: 0,7 %), alteraciones ungueales (G3/4: 0,7 %), descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargia (G3/4: 19,0 %), fiebre (G3/4: 2,3 %), retención de líquidos (grave/peligrosa para la vida: 1 %).

Descripción de reacciones adversas específicas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico tras la administración del medicamento Docecet en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. La neutropenia febril y las infecciones neutrópicas se desarrollaron en el 17,2 % y 13,5 % de los pacientes, respectivamente, sin tener en cuenta si se administró o no factor estimulante de colonias de granulocitos (FSC-G). El FSC-G se administró con fines de profilaxis secundaria en el 19,3 % de los pacientes (10,7 % de todos los ciclos de quimioterapia administrados). La neutropenia febril y las infecciones neutrópicas se desarrollaron en el 12,1 % y 3,4 % de los pacientes que recibieron FSC-G, y en el 15,6 % y 12,9 % de los pacientes que no recibieron profilaxis con FSC-G (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tras la administración del medicamento Docecet en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323)

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 6,3 %), infecciones neutrópicas.

Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos). Frecuentes: dolor asociado a tumor maligno (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Frecuentes: neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia, neuropatía sensitiva periférica (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: vértigo.

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.

Alteraciones del oído y del laberinto. Frecuentes: deterioro auditivo.

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: isquemia miocárdica (G3/4: 1,7 %). Poco frecuentes: arritmia (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones vasculares. Frecuentes: alteraciones venosas (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 0,6 %), estomatitis (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vómitos (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: estreñimiento, esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolor abdominal; dispepsia; hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 10,9 %). Frecuentes: erupción con picor, sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,6 %). Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargia (G3/4: 3,4 %), fiebre (G3/4: 0,6 %), retención de líquidos, edemas.

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento de peso.

Quimioterapia de inducción seguida de tratamiento adicional (estudio TAX 324)

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 3,6 %). Frecuentes: infecciones neutrópicas. Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos). Frecuentes: dolor asociado a tumor maligno (G3/4: 1,2 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 12,0 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatía sensitiva periférica (G3/4: 1,2 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,0 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo. Poco frecuentes: conjuntivitis.

Alteraciones del oído y del laberinto. Muy frecuentes: deterioro auditivo (G3/4: 1,2 %).

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 2,0 %). Poco frecuentes: isquemia miocárdica.

Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: alteraciones venosas.

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 13,9 %), estomatitis (G3/4: 20,7 %), vómitos (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), estreñimiento (G3/4: 0,4 %). Frecuentes: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolor gástrico e intestinal (G3/4: 1,2 %), hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %), erupción con picor. Frecuentes: sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargia (G3/4: 4,0 %), fiebre (G3/4: 3,6 %), retención de líquidos (G3/4: 1,2 %), edemas (G3/4: 1,2 %).

Resultados de pruebas. Muy frecuentes: pérdida de peso. Poco frecuentes: aumento de peso.

Datos del seguimiento poscomercialización.

Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos). La administración de docetaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos cuya relación con la aparición de un segundo tumor maligno primario es conocida, se ha asociado con casos de desarrollo de un segundo tumor maligno primario (frecuencia desconocida), incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin. En estudios clínicos controlados en pacientes con cáncer de mama tratadas con el régimen TAC, se han observado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (frecuencia desconocida).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Se han notificado supresión de la médula ósea y otros efectos adversos hematológicos. También se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada, frecuentemente asociado con sepsis o insuficiencia multiorgánica.

Alteraciones del sistema inmunitario. Se han notificado varios casos de shock anafiláctico, a veces letal.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (frecuencia desconocida) en pacientes tratados con docetaxel que previamente habían presentado reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel.

Alteraciones del sistema nervioso. La administración de docetaxel ha provocado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de conciencia. Estas reacciones a veces se observaron durante la infusión del fármaco.

Alteraciones oculares. Se han notificado casos muy raros de alteraciones visuales transitorias (destellos, centelleo luminoso ante los ojos, escotomas), que generalmente se desarrollaron durante la infusión del fármaco y que estuvieron asociadas con reacciones de hipersensibilidad. Estos trastornos desaparecieron espontáneamente tras la interrupción de la infusión. Se han notificado casos raros, con o sin conjuntivitis asociada, que se desarrollaron como consecuencia de la obstrucción del conducto lagrimal y que provocaron lagrimeo excesivo.

En pacientes que recibieron docetaxel se han observado casos de edema macular en forma de racimo (EMR).

Alteraciones del oído y del laberinto. Se han notificado casos raros de ototoxicidad, empeoramiento y/o pérdida de la audición.

Alteraciones cardíacas. Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

En pacientes que recibieron docetaxel en esquemas combinados con doxorubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han notificado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (frecuencia desconocida), a veces letales.

Alteraciones vasculares. Se han notificado casos raros de trastornos tromboembólicos venosos.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los mediastinos. Se han notificado casos raros de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que a veces fueron letales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos raros de neumonitis por radiación.

Alteraciones gastrointestinales. Se han notificado casos raros de enterocolitis, incluyendo colitis, colitis isquémica y enterocolitis neutrópica, con posible resultado letal (frecuencia desconocida).

Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de trastornos gastrointestinales, incluyendo enterocolitis y perforación del tracto digestivo. Se han notificado casos raros de obstrucción intestinal y estenosis intestinal.

Alteraciones hepatobiliares. Se han notificado casos muy raros de hepatitis, a veces letal (principalmente en pacientes con disfunción hepática previa al inicio de la quimioterapia).

Alteraciones renales y de las vías urinarias. Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal. Aproximadamente en el 20 % de estos casos no se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, como la administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos o trastornos gastrointestinales.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Se han notificado casos muy raros de lupus eritematoso sistémico y reacciones cutáneas adversas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y exantema pustuloso agudo generalizado, durante el tratamiento con docetaxel. En algunos casos, el desarrollo de estas reacciones adversas pudo estar condicionado por factores concomitantes. También se han notificado casos de lesiones con aspecto esclerodermiforme asociadas al tratamiento con docetaxel, que generalmente fueron precedidas por edema linfático periférico. Se han notificado casos de alopecia persistente (frecuencia desconocida).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Se han notificado casos raros del fenómeno de reactivación de la reacción por radiación (reacciones agudas por radiación durante la quimioterapia, semanas, meses o años después de la radioterapia).

Se han notificado casos de reacción recidivante en el lugar de inyección (recurrencia de reacción cutánea en un sitio previamente afectado por extravasación tras la administración de docetaxel en otra zona), en un área donde previamente se había observado extravasación (frecuencia desconocida).

La retención de líquidos no se asoció con episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Se han notificado casos raros de deshidratación y edema pulmonar.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Se han notificado casos de alteración del equilibrio electrolítico. Se han notificado casos de hiponatremia, principalmente asociada con deshidratación, vómitos y neumonía. Se han observado hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente en relación con trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea. Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral, potencialmente letal (frecuencia desconocida).

Alteraciones del aparato musculoesquelético. Se han notificado casos de miositis asociada al uso de docetaxel (frecuencia desconocida).

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura de 2-8 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase. 0,5 ml del medicamento en un vial y 1,5 ml del disolvente en un vial, empaquetados en una caja de cartón; 2 ml del medicamento en un vial y 6 ml del disolvente en un vial, empaquetados en una caja de cartón; 3 ml del medicamento en un vial y 9 ml del disolvente en un vial, empaquetados en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, distrito Solan, Himachal Pradesh 173205, India.