Docet

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DOCET (DOCET)

Composizione:

1 ml di concentrato contiene:

principio attivo: docetaxel triidrato equivalente a docetaxel 40 mg;

eccipienti: polisorbato 80;

1 flaconcino con solvente contiene: soluzione di etanolo al 13 %.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, viscosa, di colore giallo fino a giallo-brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01C D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Docetaxel è un agente antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sulla promozione dell'associazione della tubulina in microtubuli stabili e sull'inibizione della loro degradazione, portando ad una significativa riduzione del livello di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nell'esecuzione delle funzioni cellulari sia durante la mitosi che nell'interfase.

L'analisi clonogenica in vitro ha evidenziato la citotossicità di docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di topo e di uomo, nonché di cellule provenienti da tumori umani appena asportati. Docetaxel raggiunge concentrazioni significative nel liquido interstiziale e garantisce un'elevata sopravvivenza cellulare. Inoltre, docetaxel mostra attività contro alcune linee cellulari in cui avviene la sovraespressione della glicoproteina-p, codificata dal gene della resistenza multipla ai farmaci. Negli studi in vivo si è osservato che l'effetto di docetaxel è indipendente dal regime di somministrazione e si manifesta in esperimenti con un ampio spettro di attività antitumorale contro tumori diffusi: sia tumori sperimentali del topo che tumori umani trapiantati.

Efficacia clinica e sicurezza.

Carcinoma mammario.

DOCET in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante.

Pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi nei linfonodi (studio TAX 316). I dati ottenuti da uno studio multicentrico, aperto e randomizzato, indicano l'opportunità dell'uso di docetaxel come terapia adiuvante in pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma mammario operabile con metastasi nei linfonodi e indice di Karnofsky ≥ 80%. Dopo stratificazione in base al numero di linfonodi coinvolti (1–3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: uno che riceveva 75 mg/m² di docetaxel dopo 1 ora dall'infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC), e l'altro che riceveva 50 mg/m² di doxorubicina seguita da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC). Entrambi i regimi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa in bolo nel primo giorno di ogni ciclo. Alle pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione) veniva somministrato un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per profilassi secondaria. Le pazienti del gruppo TAC ricevevano profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo) o un farmaco analogo. Dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti nei due gruppi i cui tumori esprimevano recettori per gli estrogeni e/o progesterone ricevevano tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata applicata secondo le raccomandazioni degli istituti partecipanti allo studio ed è stata prescritta al 69% delle pazienti nel gruppo TAC e al 72% nel gruppo FAC.

Sono state effettuate due analisi intermedie e un'analisi finale. La prima analisi intermedia era pianificata dopo 3 anni dalla data in cui metà dei partecipanti previsti era stata arruolata nello studio. La seconda analisi intermedia è stata effettuata dopo la registrazione complessiva di 400 eventi di sopravvivenza libera da recidive (SLLR), con una mediana di follow-up di 55 mesi. L'analisi finale è stata condotta quando tutti i pazienti avevano completato le visite previste, dopo 10 anni di follow-up (esclusi coloro nei quali era già stata registrata la SLLR o che erano stati persi al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLLR); il punto secondario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG).

L'analisi finale è stata effettuata con una mediana di follow-up di 96 mesi. I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidive entro 10 anni nelle pazienti del gruppo TAC è risultata inferiore rispetto a quelle del gruppo FAC (rispettivamente 39% contro 45%), con una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni nel gruppo TAC è risultata anch'essa statisticamente superiore rispetto al gruppo FAC (rispettivamente 76% contro 69%), con una riduzione assoluta del rischio di morte del 7% (p = 0,002). Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono risultati statisticamente significativi per SLLR e SG, nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo del regime TAC nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per il regime TAC rispetto al regime FAC.

È stato effettuato un'analisi per ciascuna sottogruppo di pazienti trattate con il regime TAC, in base ai fattori prognostici principali definiti in modo prospettico (vedere tabella 1).

Tabella 1

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai fattori prognostici principali definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi nei linfonodi trattate con il regime TAC (studio TAX 316)

* Un rapporto rischi inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una maggiore sopravvivenza libera da recidive e a una maggiore sopravvivenza globale rispetto allo schema terapeutico FAC.

Pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, che richiedono chemioterapia (studio GEICAM 9805). I dati ottenuti da uno studio randomizzato, multicentrico e aperto confermano l'opportunità di utilizzare il medicinale DOCET per la terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, per i quali è indicata la chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere 75 mg/m² di DOCET dopo 1 ora dall’infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC, 539 pazienti) oppure per ricevere 50 mg/m² di doxorubicina seguiti da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC, 521 pazienti), come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi e con alto rischio di recidiva secondo i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 1998 (dimensione del tumore > 2 cm e/o assenza di recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), e/o alto grado di polimorfismo nucleare/differenziazione istologica (grado 2–3), e/o età inferiore a 35 anni). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. DOCET è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri medicinali sono stati somministrati per via endovenosa nel primo giorno di trattamento ogni 3 settimane. Dopo la randomizzazione, in 230 pazienti del gruppo TAC è stata resa obbligatoria la profilassi primaria con G-CSF. L’incidenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche è risultata inferiore nelle pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti i cui tumori esprimevano recettori per gli estrogeni (ER+) e/o progesterone (PR+) hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. Secondo le raccomandazioni in vigore nei centri partecipanti allo studio, la radioterapia adiuvante è stata somministrata al 57,3 % delle pazienti nel gruppo TAC e al 51,2 % nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati un’analisi primaria e un’analisi basata su dati aggiornati. L’analisi primaria è stata eseguita quando la durata del follow-up in tutte le pazienti ha superato i 5 anni (la mediana della durata del follow-up era di 77 mesi). L’analisi basata su dati aggiornati è stata effettuata quando tutte le pazienti hanno completato la visita prevista dopo 10 anni di follow-up (la mediana della durata del follow-up era di 10 anni e 5 mesi), ad eccezione di quelle in cui in precedenza era stata registrata una sopravvivenza libera da recidive (SLR) o che erano andate perse al follow-up. Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLR), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (SG).

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, si è dimostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. Nel gruppo TAC il rischio di recidiva è diminuito del 32% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi (RR) 0,68, IC 95%: 0,49–0,93, p = 0,01). Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di recidiva nel gruppo TAC è diminuito del 16,5% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi (RR) 0,84, IC 95%: 0,65–1,08, p = 0,1646). I dati relativi alla SLR non sono risultati statisticamente significativi, ma hanno comunque mostrato una tendenza positiva a favore del gruppo TAC.

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, anche la sopravvivenza globale (SG) nel gruppo TAC è risultata più lunga, con una riduzione del rischio di morte del 24% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,76, IC 95%: 0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la differenza nella SG non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti.

Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di morte nel gruppo TAC è diminuito del 9% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,91, IC 95%: 0,63–1,32).

Dopo 8 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e del 91,4% nel gruppo FAC; dopo 10 anni di follow-up, era rispettivamente del 91,3% nel gruppo TAC e dell’89% nel gruppo FAC.

Il rapporto beneficio/rischio positivo a favore del gruppo TAC rispetto al gruppo FAC è rimasto invariato.

Nell’ambito dell’analisi primaria (nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi) sono state analizzate sottogruppi specifici di pazienti trattate con lo schema TAC in base a fattori prognostici principali definiti in modo prospettico (vedere Tabella 2).

Tabella 2

Risultati dell’analisi per sottogruppi in base ai fattori prognostici principali definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario senza metastasi ai linfonodi trattate con lo schema TAC (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; ITT – Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

* Un rapporto rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una sopravvivenza libera da recidiva più lunga rispetto allo schema terapeutico FAC.

Sono stati effettuati analisi esplorative in diverse sottopopolazioni per la valutazione della sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfacevano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (popolazione ITT); i risultati di tali analisi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati delle analisi esplorative per diverse sottopopolazioni nella valutazione della sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; ITT) (studio GEICAM 9805)

TAC — docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide.

FAC — 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide.

IC — intervallo di confidenza.

ER — recettori per gli estrogeni.

PR — recettori per il progesterone.

a Assenza di recettori ER/PR o grado 3 o dimensione del tumore > 5 cm.

Il rapporto di rischio calcolato è stato determinato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, impiegando i gruppi di trattamento come riferimento.

Docet come monoterapia.

Sono stati condotti due studi randomizzati di confronto di Fase III che hanno coinvolto pazienti con carcinoma mammario metastatico: 326 pazienti nei quali la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace e 392 pazienti nei quali la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, che hanno ricevuto docetaxel alla dose e secondo lo schema raccomandati, cioè 100 mg/m² ogni 3 settimane.

Nelle pazienti in cui la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Senza influire sulla sopravvivenza globale (la durata è stata di 15 mesi nel gruppo docetaxel rispetto a 14 mesi nel gruppo doxorubicina, p = 0,38) né sul tempo alla progressione della malattia (27 settimane nel gruppo docetaxel rispetto a 23 settimane nel gruppo doxorubicina, p = 0,54), il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (52 % rispetto al 37 %, p = 0,01) e ridotto il tempo alla risposta al trattamento (12 settimane rispetto a 23 settimane, p = 0,007). In 3 pazienti (2 %) che assumevano docetaxel, il trattamento è stato interrotto a causa di ritenzione idrica, mentre in 15 pazienti (9 %) che assumevano doxorubicina il trattamento è stato interrotto a causa di cardiotoxicità (3 casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nelle pazienti in cui la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (33 % rispetto al 12 %, p < 0,0001), prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane rispetto a 11 settimane, p = 0,0004) e prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi rispetto a 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di Fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel era coerente con quanto osservato negli studi di Fase II (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio aperto, multicentrico, randomizzato di Fase III per confrontare la monoterapia con docetaxel e quella con paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, la cui terapia precedente aveva incluso antracicline. Complessivamente, 449 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come infusione di 1 ora o monoterapia con paclitaxel alla dose di 175 mg/m² come infusione di 3 ore. Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Senza influire sul punto finale primario, cioè sulla frequenza globale di risposta al trattamento (32 % rispetto al 25 %, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato la mediana del tempo alla progressione della malattia (24,6 settimane rispetto a 15,6 settimane; p < 0,01) e la mediana della sopravvivenza (15,3 mesi rispetto a 12,7 mesi; p = 0,03).

Nel gruppo di monoterapia con docetaxel si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi di grado III/IV (55,4 %) rispetto al gruppo trattato con paclitaxel (23,0 %).

Docet in combinazione con doxorubicina.

È stato condotto un ampio studio randomizzato di Fase III che ha coinvolto 429 pazienti con carcinoma metastatico che non avevano precedentemente ricevuto terapia antitumorale; in questo studio, i pazienti hanno ricevuto o doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT), oppure doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati il giorno 1 di ogni ciclo ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione della malattia (TTP) nel gruppo AT è risultato statisticamente significativo più lungo rispetto al gruppo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP è stata di 37,3 settimane (IC 95 %: 33,4–42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (IC 95 %: 27,4–36,0) nel gruppo AC.
• La frequenza globale di risposta al trattamento (ORR) nel gruppo AT è risultata statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo AC, p = 0,009. L'ORR è stata del 59,3 % (IC 95 %: 52,8–65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5 % (IC 95 %: 39,8–53,2) nel gruppo AC.

In questo studio, nel gruppo AT si sono verificati più frequentemente rispetto al gruppo AC casi di neutropenia grave (90 % rispetto al 68,6 %), neutropenia febbrile (33,3 % rispetto al 10 %), infezioni (8 % rispetto al 2,4 %), diarrea (7,5 % rispetto all'1,4 %), astenia (8,5 % rispetto al 2,4 %) e dolore (2,8 % rispetto allo 0 %). D'altro canto, nel gruppo AC rispetto al gruppo AT si è osservata una maggiore incidenza di anemia grave (15,8 % rispetto all'8,5 %) e una maggiore frequenza di reazioni cardiotoossiche gravi: insufficienza cardiaca congestizia (3,8 % rispetto al 2,8 %), riduzione assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di ≥ 20 % (13,1 % rispetto al 6,1 %), riduzione assoluta della FEVS di ≥ 30 % (6,2 % rispetto all'1,1 %). Si è verificato un decesso per reazioni tossiche al farmaco in 1 paziente nel gruppo AT (per insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel gruppo AC (1 per shock settico, 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

Il livello di qualità della vita, determinato mediante il questionario dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC), è risultato simile in entrambi i gruppi e si è mantenuto stabile sia durante il periodo di trattamento che durante il successivo follow-up.

Docet in combinazione con trastuzumab.

Il docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico i cui tumori presentavano sovraespressione di HER2 e che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per tumore metastatico. Lo studio ha coinvolto 186 pazienti, randomizzate in due gruppi: per ricevere docetaxel (100 mg/m²) in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab; il 60 % delle pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel in combinazione con trastuzumab si è dimostrato efficace indipendentemente dall'eventuale precedente terapia adiuvante con antracicline. Il metodo principale per determinare l'espressione di HER2 in questo studio di base è stato l'immunohistochemica (IHC). In una piccola parte di pazienti è stato utilizzato il metodo di ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio, l'espressione di HER2 è risultata sovraespressa a livello IHC 3+ nell'87 % delle pazienti e il 95 % delle pazienti arruolate nello studio presentava sovraespressione di HER2 a livello IHC 3+ e/o risultati FISH positivi. I dati sull'efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del carcinoma mammario metastatico con docetaxel in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab

TTP — tempo alla progressione della malattia.

NE — parametro non valutabile o non ancora raggiunto.

1 Popolazione completa per l’analisi (popolazione ITT).

2 Mediana della sopravvivenza calcolata.

DOCET in combinazione con capecitabina.

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, multicentrico, controllato di Fase III supportano l’uso di docetaxel in combinazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un’inefficace chemioterapia citotossica contenente un’antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) o capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate al gruppo di docetaxel come monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza delle pazienti è risultata maggiore nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p = 0,0126). La mediana della sopravvivenza è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (monoterapia con docetaxel). La frequenza complessiva di risposta obiettiva nell’intera popolazione di pazienti randomizzati (valutata dall’investigatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato più lungo nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (monoterapia con docetaxel).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia.

In uno studio di Fase III su pazienti precedentemente trattati per la loro malattia, i parametri di tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane rispetto a 7 settimane) e di sopravvivenza globale nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² sono risultati statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia sintomatica (MTS). La sopravvivenza a 1 anno nel gruppo che riceveva docetaxel (40%) è risultata statisticamente significativa rispetto al gruppo MTS (16%).

Rispetto ai pazienti del gruppo MTS, i pazienti trattati con docetaxel (75 mg/m²) hanno utilizzato meno analgesici oppioidi (p < 0,01), analgesici non oppioidi (p < 0,01), altri farmaci utilizzati per la malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01).

La frequenza complessiva di risposta terapeutica nei pazienti valutabili è stata del 6,8%, con una mediana della durata della risposta di 26,1 settimane.

DOCET in combinazione con agenti a base di platino in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia.

In uno studio di Fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) inoperabile allo stadio IIIB o IV e con indice di Karnofsky del 70% o superiore, precedentemente non trattati con chemioterapia per questa malattia, sono stati randomizzati in tre gruppi: per ricevere ogni 3 settimane docetaxel (T) 75 mg/m² come infusione di 1 ora, seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² per 30–60 minuti (schema terapeutico TCis); oppure per ricevere ogni 3 settimane docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora in combinazione con carboplatino (AUC = 6 mg/ml×min) per 30–60 minuti; oppure per ricevere vinorelbina (V) 25 mg/m² per 6–10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22, seguita da cisplatino 100 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo terapeutico, ripetuto ogni 4 settimane (schema terapeutico VCis).

I dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo alla progressione della malattia e la frequenza di risposta terapeutica nei due gruppi di studio sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati della valutazione dell’efficacia del trattamento del CPNPC inoperabile allo stadio IIIB o IV con docetaxel in combinazione con cisplatino (schema TCis) o vinorelbina in combinazione con cisplatino (schema VCis)

*Dati aggiustati per confronti multipli, con correzioni per i fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), riportati per l'intera popolazione valutabile.

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del dolore, il punteggio complessivo della qualità della vita secondo il questionario EuroQoL-5D, il punteggio del questionario per la valutazione dei sintomi del cancro del polmone e i cambiamenti dello stato funzionale generale secondo l'indice di Karnofsky. I risultati ottenuti per questi endpoint confermavano i risultati corrispondenti determinati per gli endpoint primari.

Non è stato possibile dimostrare che la combinazione docetaxel/carboplatino fosse efficace in modo equivalente o comunque non inferiore rispetto alla combinazione di confronto (VCis).

Cancro della prostata.

Cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III (TAX 327). Complessivamente, 1006 pazienti con indice di Karnofsky ≥ 60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane di un ciclo terapeutico di 6 settimane; complessivamente 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.

In tutte e tre le strategie terapeutiche, i farmaci sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone continuativo, 5 mg due volte al giorno.

Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane è stata osservata una sopravvivenza globale statisticamente significativa più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con docetaxel settimanale non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo che assumeva mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia per i gruppi di pazienti trattati con docetaxel, rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati degli endpoint di efficacia nel trattamento del cancro della prostata metastatico ormono-refrattario con docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane, docetaxel 30 mg/m² settimanale o mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane

† Test logaritmico di classificazione stratificato.
* Soglia di significatività statistica 0,0175.

** PSA – antigene specifico prostatico.

Poiché il profilo di sicurezza del medicinale con somministrazione settimanale di docetaxel risultava leggermente migliore rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane, alcuni pazienti potrebbero trarre maggiori vantaggi dalla somministrazione settimanale di docetaxel.

In base alla valutazione della qualità complessiva della vita, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi in esame.

Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico

Studio STAMPEDE

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato contemporaneamente allo standard terapeutico (terapia di privazione androgenica [ADT]) in pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile localmente avanzato o metastatico ad alto rischio sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, a più bracci, a stadi multipli (MAMS) con transizione continua tra fasi II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Complessivamente, 1776 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati ai gruppi di trattamento:

• Standard terapeutico + docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Standard terapeutico come monoterapia.

Il regime di trattamento con docetaxel era associato a prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Dei 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61 %) presentavano una malattia metastatica; 362 sono stati randomizzati al gruppo trattato con docetaxel in combinazione con lo standard terapeutico e 724 hanno ricevuto lo standard terapeutico come monoterapia.

In questi pazienti con carcinoma prostatico metastatico, la mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva lo standard terapeutico come monoterapia, con un aumento della mediana della sopravvivenza globale di 19 mesi aggiungendo docetaxel allo standard terapeutico (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

I risultati dell'efficacia nello studio nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico per il gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7

Efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e lo standard terapeutico nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (studio STAMPEDE)

a Valore p calcolato in base al criterio del rapporto di verosimiglianza, aggiustato per tutti i fattori di stratificazione (eccetto centro e terapia ormonale pianificata) e stratificato per periodo dello studio.

b Sopravvivenza libera da fallimento del trattamento: tempo dal momento della randomizzazione al primo evento di almeno uno dei seguenti: fallimento biochimico (definito come un aumento del livello di PSA superiore del 50% rispetto al nadir (riduzione massima del livello indotta dalla chemioterapia), misurato dopo 24 settimane e superiore a 4 ng/ml, confermato da un ulteriore test o dal trattamento); progressione della malattia: progressione locale (linfonodi) o comparsa di metastasi a distanza; evento osseo; o morte dovuta al cancro alla prostata.

Studio CHAARTED

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato all'inizio della terapia di privazione androgenica (ADT) in pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico di Fase III (CHAARTED). 790 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati a due gruppi di trattamento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² all'inizio dell'ADT, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli;
• ADT come monoterapia.

La mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva ADT come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 13,6 mesi aggiungendo il docetaxel all'ADT (rapporto dei rischi [HR] = 0,61, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,47–0,80, p = 0,0003).

I risultati relativi all'efficacia o al confronto tra il gruppo che ha ricevuto docetaxel e il gruppo di controllo sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8

Efficacia di docetaxel e ADT nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni (studio CHAARTED)

a Variabili di tempo agli eventi: test logaritmico di classificazione stratificato. Variabili di frequenza di risposta: test esatto di Fisher.

* valore p per illustrazione.

** Risposta dell'antigene specifico prostatico: livello di PSA < 0,2 ng/ml, determinato in due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane.

b Il tempo alla comparsa di cancro alla prostata resistente alla castrazione è il tempo dalla randomizzazione alla progressione del PSA o alla progressione clinica (ossia aumento delle metastasi sintomatiche ossee, progressione secondo i criteri di valutazione della risposta ai tumori solidi (RECIST) o peggioramento clinico dovuto al cancro, a giudizio dello sperimentatore), a seconda di quale evento si verifichi prima.

c Il tempo alla progressione clinica è il tempo dalla randomizzazione alla progressione clinica (ossia peggioramento dei sintomi delle metastasi ossee; progressione secondo RECIST; o peggioramento clinico dovuto al cancro, a giudizio dello sperimentatore).

Adenocarcinoma gastrico.

Per valutare la sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica, è stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico. Complessivamente, 445 pazienti con indice di Karnofsky > 70 sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva docetaxel (T) (75 mg/m² nel giorno 1 del trattamento) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² nel giorno 1 del trattamento) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni), oppure cisplatino (100 mg/m² nel giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento era di 3 settimane nel gruppo TCF e di 4 settimane nel gruppo CF. La mediana del numero di cicli per paziente è stata di 6 (intervallo da 1 a 16) nel gruppo TCF rispetto a 4 (intervallo da 1 a 12) nel gruppo CF. Come punto finale primario è stato considerato il tempo alla progressione della malattia (TTP). Nel gruppo TCF è stato osservato una riduzione del rischio di progressione del 32,1% con un TTP statisticamente più lungo (p = 0,0004). Anche la sopravvivenza globale è risultata statisticamente più lunga (p = 0,0201) nel gruppo TCF, con una riduzione del rischio di morte del 22,7%. I dati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9

Efficacia del docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (schema TCF) nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, rispetto alla combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile (schema CF)

* Test log-rank non stratificato.

Le analisi per sottogruppi in base all'età, sesso e razza hanno coerentemente indicato un vantaggio a favore del regime TCF rispetto al regime CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza con un periodo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in studio, sebbene abbia continuato a indicare un vantaggio a favore del regime TCF, dimostrando che il beneficio del regime TCF rispetto al regime CF era particolarmente evidente tra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

Complessivamente, i risultati della valutazione della qualità della vita e dell'efficacia clinica hanno coerentemente indicato un miglioramento nel gruppo TCF. Nei pazienti trattati con il regime TCF si è osservato un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato generale di salute del 5% secondo il questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato funzionale secondo l'indice di Karnofsky (p = 0,0088), rispetto ai pazienti che ricevevano trattamento con il regime CF.

Cancro della testa e del collo.

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel come terapia induttiva nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) è stata valutata in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di Fase III (TAX 323). In questo studio sono stati arruolati 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, che sono stati randomizzati in due gruppi. I pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T), seguiti da 75 mg/m² di cisplatino (P) e poi da 5-fluorouracile (F) alla dose di 750 mg/m² al giorno per infusione continua per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli, purché dopo due cicli si fosse osservata almeno una risposta debole alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da 4 a 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri clinici (regime terapeutico TPF/RT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P), seguiti da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli, purché dopo due cicli si fosse osservata almeno una risposta debole alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da 4 a 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri clinici (regime terapeutico PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata eseguita con frazionamento standard (1,8–2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana fino a una dose totale di 66–70 Gy) oppure con frazionamento accelerato/iperfrazionamento (due volte al giorno con intervallo minimo tra le frazioni di 6 ore, 5 giorni alla settimana). Per i regimi di frazionamento accelerato la dose totale raccomandata era di 70 Gy, mentre per i regimi di iperfrazionamento era di 74 Gy. Dopo la chemioterapia era consentita la resezione chirurgica del tumore (prima o dopo la radioterapia). I pazienti nel gruppo TPF hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo di trattamento) o con un farmaco analogo. Il criterio primario di valutazione di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato statisticamente significativo più lungo nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF; p = 0,0042 (mediana PFS di 11,4 mesi rispetto a 8,3 mesi, rispettivamente), con una mediana del tempo totale di follow-up di 33,7 mesi. Anche la mediana della sopravvivenza globale nel gruppo TPF è risultata statisticamente significativa più lunga rispetto al gruppo PF (mediana OS di 18,6 mesi rispetto a 14,5 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 28%, p = 0,0128. I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10

Efficacia dell'uso del docetaxel come terapia induttiva nei pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; ITT)

Il rapporto dei rischi inferiore a 1 indica a favore dell’utilizzo dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

* Modello di Cox (aggiustato per localizzazione del tumore primario, stadio clinico del tumore secondo i parametri T e N della classificazione TNM e stato funzionale secondo la scala OMS).

** Test log-rank.

*** Test χ2 (chi-quadrato).

Parametri di qualità della vita.

Nei pazienti trattati con lo schema TPF è stato osservato un peggioramento statisticamente significativo minore della qualità della vita secondo la scala dello stato generale di salute rispetto ai pazienti trattati con lo schema PF (p = 0,01, utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30).

Parametri di beneficio clinico.

I parametri della scala di valutazione dello stato funzionale (utilizzando sottoscale specifiche per testa e collo (PSS-HN), sviluppate per valutare la capacità di comprensione del linguaggio del paziente, la sua capacità di mangiare in pubblico e la normalità della sua dieta) hanno indicato un vantaggio statisticamente significativo dello schema TPF rispetto allo schema PF.

La mediana del tempo al primo peggioramento dello stato funzionale secondo i criteri OMS nel gruppo TPF è risultata statisticamente più lunga rispetto al gruppo PF. In entrambi i gruppi, durante il trattamento, si è osservato un miglioramento del parametro di intensità del dolore, indicando un adeguato controllo del sintomo doloroso.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324).

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di Fase III (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, randomizzati in due gruppi. La popolazione dello studio includeva pazienti con tumori tecnicamente non resecabili, con bassa probabilità di efficacia dell’intervento chirurgico, nonché pazienti per i quali era stata scelta una strategia di conservazione organica. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza è stata effettuata esclusivamente in base ai parametri di sopravvivenza, mentre il successo della conservazione organica non è stato formalmente valutato. I pazienti del gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) per infusione endovenosa nel giorno 1 del trattamento, seguito da 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento TPF/CRT). I pazienti del gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore nel giorno 1 del trattamento, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento PF/CRT).

Entro non meno di 3 settimane e non più di 8 settimane dall’inizio dell’ultimo ciclo di chemioterapia induttiva (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo), i pazienti di entrambi i gruppi dovevano iniziare un ciclo di CRT della durata di 7 settimane. Durante la radioterapia, è stata somministrata settimanalmente un’infusione endovenosa di 1 ora di carboplatino (AUC 1,5), per un massimo di 7 dosi. La radioterapia è stata effettuata con apparecchiatura megavolt a frazioni di 2 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per 7 settimane, fino a raggiungere una dose totale di 70–72 Gy. In qualsiasi momento dopo il completamento della CRT, poteva essere raccomandato un intervento chirurgico sul sito del tumore primario e/o nell’area del collo. Tutti i pazienti del gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico. Il punto finale primario utilizzato per valutare l’efficacia in questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è risultata statisticamente più lunga nel gruppo docetaxel rispetto al gruppo PF (test log-rank, p = 0,0058), con una mediana di OS di 70,6 mesi nel gruppo TPF rispetto a 30,1 mesi nel gruppo PF, e una riduzione del rischio di morte del 30% nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF (Hazard Ratio [HR] 0,70; intervallo di confidenza al 95% [IC]: 0,54–0,90), con una mediana di follow-up globale di 41,9 mesi. I risultati della valutazione del punto finale secondario, rappresentato dal tempo libero da progressione della malattia (PFS), hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 29% nel gruppo TPF, nonché un aumento della mediana del PFS di 22 mesi in questo gruppo (35,5 mesi nel gruppo TPF e 13,1 mesi nel gruppo PF). Tale differenza è risultata anch’essa statisticamente significativa (HR 0,71; IC 95%: 0,56–0,90; test log-rank, p = 0,004). I risultati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11

Efficacia dell’utilizzo del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti
con SCCHN localmente avanzato (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; ITT)

Il rapporto rischio-beneficio inferiore a 1 indica un vantaggio nell'utilizzo dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

* Test log-rank non aggiustato.

** Test log-rank non aggiustato e senza correzione per confronti multipli.

*** Test χ2 (chi-quadrato) senza correzione per confronti multipli.

NZ — non applicabile.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sul medicinale DOCET per tutte le sottopopolazioni pediatriche affette da cancro al seno, cancro non a piccole cellule del polmone, cancro alla prostata, carcinoma gastrico e cancro della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe (per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La farmacocinetica del docetaxel è stata studiata negli studi di Fase I su pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico del docetaxel è indipendente dalla dose ed è descritto da un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite delle fasi α, β e γ rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e 11,1 ore. La lunga emivite dell’ultima fase è in parte attribuibile a un lento efflusso dal compartimento periferico.

Distribuzione. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg/m² per infusione endovenosa di 1 ora, la concentrazione plasmatica media massima del farmaco è risultata pari a 3,7 µg/ml, con un’AUC corrispondente di 4,6 µg/ml/ora. I valori medi della clearance totale e del volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/m²/ora e 113 l. Le differenze inter-individuali nella clearance totale del docetaxel raggiungono circa il 50%. Il docetaxel è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione. In uno studio condotto su tre pazienti affetti da cancro, è stato utilizzato il radioisotopo 14C-docetaxel. Dopo il metabolismo ossidativo del gruppo etere ter-butilico mediato dal citocromo P450, il docetaxel è stato eliminato sia attraverso le urine che attraverso le feci entro 7 giorni; l’escrezione urinaria è stata pari al 6% e quella fecale al 75% della radioattività somministrata. Circa l’80% della radioattività fecale è stata eliminata entro le prime 48 ore, principalmente come un metabolita principale inattivo, tre metaboliti secondari inattivi e una quantità molto ridotta di farmaco inalterato.

Gruppi particolari di pazienti.

Età e sesso. L’analisi farmacocinetica di popolazione del docetaxel è stata effettuata su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici stimati con questo modello erano molto simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. L’età e il sesso dei pazienti non hanno influenzato la farmacocinetica del farmaco.

Disfunzione epatica. In un numero ridotto di pazienti (n = 23) con alterazioni epatiche lievi o moderate, evidenziate da valori di ALP (alanina aminotransferasi) e AST (aspartato aminotransferasi) ≥ 1,5 volte superiori al limite superiore della norma (LSN) insieme a un aumento della fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte superiore al LSN, la clearance totale del farmaco è risultata ridotta in media del 27% (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ritenzione idrica. La clearance del docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata; non sono disponibili dati sulla clearance del docetaxel nei pazienti con ritenzione idrica grave.

Terapia combinata. Quando utilizzato in combinazione con altri farmaci, il docetaxel non ha influenzato la clearance della doxorubicina né i livelli plasmatici di doxorubicina (e dei suoi metaboliti). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è modificata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Uno studio clinico di Fase I che ha valutato l’interazione tra capecitabina e docetaxel non ha evidenziato né l’effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel (Cmax e AUC), né l’effetto del docetaxel sulla farmacocinetica del metabolita principale della capecitabina, il 5’-desossi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

La clearance del docetaxel somministrato in combinazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata con monoterapia a base di docetaxel. Il profilo farmacocinetico del cisplatino, somministrato immediatamente dopo l’infusione di docetaxel, è simile a quello osservato con monoterapia a base di cisplatino.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato la farmacocinetica di nessuno di questi farmaci.

L’effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel dopo la consueta premedicazione con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Dati preclinici di sicurezza.

Il potenziale cancerogeno del docetaxel non è stato studiato.

È stato dimostrato che il docetaxel è genotossico, mediante un meccanismo aneugenico nei test in vitro delle micronuclei e delle aberrazioni cromosomiche su cellule CHO-K1 e nel test in vivo delle micronuclei nei topi.

Tuttavia, non ha indotto mutagenicità nel test di Ames né nell’analisi delle mutazioni del gene CHO/HGPRT.

Questi risultati sono coerenti con l’attività farmacologica del docetaxel.

L’effetto collaterale osservato sui testicoli negli studi di tossicità sugli animali indica che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma mammario. Docet in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante di pazienti con:

• carcinoma mammario operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale.

Nei pazienti con carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale, la terapia adiuvante deve essere effettuata se i pazienti sono candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali accettati per il trattamento primario delle fasi precoci del carcinoma mammario.

Docet in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che non hanno precedentemente ricevuto terapia citotossica per questa malattia.

Docet come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un’inefficace terapia citotossica comprendente un agente antraciclinico o alchilante.

Docet in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2 da parte delle cellule tumorali, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Docet in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un’inefficace terapia comprendente un agente antraciclinico.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Docet è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo un’inefficace chemioterapia.

Docet in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico, se non è stata precedentemente effettuata chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata. Docet in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico e resistente alla castrazione.

Docetaxel in associazione con terapia di deprivazione androgenica (ADT), con prednisone o prednisolone o senza di essi, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni.

Adenocarcinoma gastrico. Docet in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo. Docet in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Livello basale di neutrofili <1500 cellule/mm³. Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»).

Occorre inoltre considerare le controindicazioni relative all’uso di altri medicinali prescritti in associazione con docetaxel.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influenzare gli effetti di altri medicinali.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono, inibiscono o sono metabolizzati dal citocromo P450-3A (e quindi possono determinare un’inibizione competitiva), come ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di questi medicinali, considerando il rischio di interazioni clinicamente rilevanti.

Quando somministrato in combinazione con inibitori del CYP3A4, può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati di docetaxel a causa della riduzione del suo metabolismo. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un’eventuale aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio farmacocinetico condotto su 7 pazienti, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo determina una riduzione significativa del clearance di docetaxel del 49%.

La farmacocinetica di docetaxel in concomitanza con prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4 e prednisone è un noto induttore dell’enzima CYP3A4. Non è stato osservato un effetto statisticamente significativo di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Docetaxel si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 95%). Sebbene possibili interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, studi in vitro hanno mostrato che farmaci che presentano anch’essi un elevato legame alle proteine plasmatiche (come eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non riducono il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, dexametazone non riduce il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non viene modificata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sono disponibili dati limitati da uno studio non controllato che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando questi farmaci vengono somministrati in combinazione, il clearance del carboplatino è risultato quasi del 50% superiore rispetto ai livelli osservati con la monoterapia con carboplatino in studi precedenti.

Caratteristiche di impiego.

Nei pazienti affetti da carcinoma mammario o da carcinoma polmonare non a piccole cellule, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone alla dose di 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docet, può ridurre la frequenza e la gravità della ritenzione idrica e delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti affetti da carcinoma prostatico, la premedicazione prevede la somministrazione orale di desametasone alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di docet.

Alterazioni ematologiche durante il trattamento con il medicinale. La reazione avversa più comune durante il trattamento con docet è la neutropenia. I livelli più bassi di neutrofili si sono verificati mediamente al 7° giorno di trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia potrebbe essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a ripetuti cicli di terapia antineoplastica. In tutti i pazienti che assumono docet è necessario effettuare un accurato monitoraggio dell'ematocromo. Docet può essere somministrato nuovamente nel ciclo successivo di chemioterapia solo dopo che il conteggio dei neutrofili, al termine del ciclo precedente, sia tornato a ≥ 1500 cellule/mm³ (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se durante il trattamento con docet si sviluppa una neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più), si raccomanda di ridurre la dose del medicinale nel ciclo successivo di chemioterapia o di adottare un trattamento sintomatico appropriato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di docet, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stato utilizzato il G-CSF. I pazienti sottoposti a trattamento TCF dovrebbero ricevere profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenie complicate (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento TCF devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Nei pazienti trattati con docet in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma mammario, si raccomanda di considerare la possibilità di una profilassi primaria con G-CSF al fine di ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento TAC devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, specialmente in presenza di un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali. Sebbene la maggior parte di questi casi si sia verificata durante il primo o il secondo ciclo di chemioterapia con docet, l'enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento e può portare alla morte già nel primo giorno dall'insorgenza. È necessario monitorare attentamente i pazienti per i segni precoci di gravi reazioni tossiche a carico del tratto gastrointestinale (vedi sottosezione «Alterazioni ematologiche durante il trattamento con il medicinale» sopra e sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Reazioni avverse»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi già nei primi minuti dopo l'inizio dell'infusione di docet, pertanto devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per trattare l'ipotensione arteriosa e il broncospasmo. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come arrossamento o reazioni localizzate della cute, non richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema o, in casi molto rari, anafilassi potenzialmente letale, richiedono l'interruzione immediata dell'infusione di docet e l'adozione di un trattamento appropriato. Nei pazienti che hanno avuto una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione ripetuta di docet non è indicata. I pazienti che in precedenza hanno avuto una reazione di ipersensibilità a paclitaxel possono avere un rischio aumentato di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docet, anche di grado più grave. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento con docet.

Reazioni a carico della cute. Sono stati osservati casi di eritema localizzato della cute degli arti (su palme e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati riportati anche casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l'interruzione o l'interruzione definitiva del trattamento con docet (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante il trattamento con docet sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l'eczema esfoliativo generalizzato acuto. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi manifestazioni cutanee e il loro stato deve essere attentamente monitorato. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, si deve considerare l'interruzione del trattamento con docet.

Ritenzione idrica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con segni di marcata ritenzione idrica, come versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori. Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere letali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di pneumonite da radiazioni.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di sintomi esistenti, è necessario un attento monitoraggio, un'immediata valutazione e un trattamento adeguato. Si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con docet fino a quando non viene stabilita una diagnosi. L'uso precoce di terapie di supporto può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. Si deve attentamente valutare il beneficio derivante dalla ripresa del trattamento con docet.

Pazienti con compromissione della funzione epatica. I pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il valore normale massimo (VNM) e di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il VNM durante la monoterapia con docet a 100 mg/m² hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse, come esito letale dovuto alla tossicità del farmaco, compresa setticemia e emorragia gastrointestinale, nonché neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Per questo motivo, la dose raccomandata di docet per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli degli enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con livelli sierici elevati di bilirubina (> VNM) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il VNM, accompagnati da livelli di fosfatasi alcalina superiori a 6 volte il VNM, non è raccomandata la riduzione della dose, ma docet non deve essere somministrato in generale, a meno che non vi sia un'urgente necessità.

In uno studio clinico di riferimento, nell'uso di docet in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il carcinoma gastrico adenocarcinoma, i criteri di esclusione includevano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il VNM, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il VNM e bilirubina superiore al VNM; pertanto, la riduzione della dose di docet non può essere raccomandata per questi pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti, a meno che non vi sia un'urgente necessità. Non sono disponibili dati sull'uso di docet in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale. Non sono disponibili dati sul trattamento con docet in pazienti con grave compromissione della funzione renale.

Neurotossicità. L'insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede la riduzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Cardiotoxicità. Nei pazienti trattati con docet in combinazione con trastuzumab, specialmente se in precedenza era stata somministrata chemioterapia a base di antracicline (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca poteva essere moderata o grave e associata a un elevato rischio di mortalità (vedi sezione «Reazioni avverse»). Se necessario somministrare docet in combinazione con trastuzumab, si raccomanda di valutare lo stato cardiovascolare del paziente prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento con questi farmaci è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi), per identificare i pazienti in cui potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca.

Nei pazienti trattati con docet in combinazione con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati riportati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta letale) (vedi sezione «Reazioni avverse»). Si raccomanda di effettuare un esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento.

Disturbi degli organi della vista. Nei pazienti trattati con docet sono stati osservati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con disturbi della vista devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di EMC, è necessario interrompere docet e iniziare un trattamento appropriato (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Seconda neoplasia primaria. Durante il trattamento con docet in combinazione con agenti antineoplastici noti per essere associati allo sviluppo di una seconda neoplasia primaria, sono stati osservati casi di seconda neoplasia primaria. Una seconda neoplasia primaria (inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) può svilupparsi alcuni mesi o anni dopo il trattamento con docet. I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di una seconda neoplasia primaria (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Sindrome da lisi tumorale. È stata riportata la sindrome da lisi tumorale con l'uso di docet dopo il primo o il secondo ciclo di trattamento (vedi sezione «Reazioni avverse»). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con compromissione della funzione renale, iperuricemia, tumori voluminosi, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento dell'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento.

Altri avvertenze. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docet. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docet (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di docet con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ulteriori avvertenze per l'uso di docet nella terapia adiuvante del carcinoma mammario.

Neutropenia complicata. Nei pazienti in cui si sviluppa neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si deve considerare l'opportunità di utilizzare il G-CSF e ridurre la dose di docet (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. Sintomi come dolore addominale precoce, sensibilità e dolore alla palpazione, febbre e diarrea (con o senza neutropenia) possono essere segni precoci di tossicità gastrointestinale grave e richiedono un'immediata valutazione e trattamento.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC). Si deve monitorare lo stato dei pazienti per la comparsa di possibili sintomi di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento e il successivo follow-up. È stato dimostrato che nei pazienti sottoposti a trattamento TAC per carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi, il rischio di sviluppare ICC aumenta durante il primo anno dopo il trattamento (vedi sezioni «Reazioni avverse» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti con metastasi in ≥ 4 linfonodi. Poiché i benefici osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono stati statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidive (SLR) e la sopravvivenza globale (SG), l'analisi finale non ha pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo della terapia TAC in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti anziani.

L'analisi dei dati di sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni trattati con la combinazione docet + capecitabina ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento, degli eventi avversi gravi correlati al trattamento e delle interruzioni precoci del trattamento per effetti avversi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni.

Avvertenze per l'uso nella terapia adiuvante del carcinoma mammario

Non sono disponibili dati sull'uso di docet in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Avvertenze per l'uso nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Dei 333 pazienti che hanno ricevuto docet ogni tre settimane nello studio sul carcinoma della prostata (TAH327), 209 avevano più di 65 anni e 68 avevano più di 75 anni. Con l'uso di docet ogni tre settimane, gli eventi correlati al trattamento a carico delle unghie si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani. Gli eventi correlati al trattamento come aumento della temperatura corporea, diarrea, perdita di appetito e edemi periferici si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Avvertenze per l'uso nel carcinoma della prostata ormonosensibile

Dei 545 pazienti che hanno ricevuto docet ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata ormonosensibile (STAMPEDE [Systemic Therapy in Prostate Cancer: Evaluating the Effectiveness of Medications]), 296 avevano più di 65 anni e 48 avevano più di 75 anni. Nella maggior parte dei pazienti di età superiore a 65 anni nel gruppo trattato con docet sono stati registrati ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione idrica, dispnea e alterazioni ungueali rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Nessuno di questi aumenti di frequenza ha raggiunto una differenza del 10% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezioni delle vie respiratorie superiori si sono verificati più frequentemente (almeno il 10% in più).

Avvertenze per l'uso nell'adenocarcinoma gastrico

Dei 300 pazienti (221 pazienti nella parte dello studio di fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di fase II dello studio clinico del medicinale) che hanno ricevuto docet in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 avevano più di 65 anni e 4 avevano più di 75 anni. La frequenza di effetti avversi gravi nei pazienti anziani è stata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, gli effetti avversi (di qualsiasi grado) si sono verificati con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani: letargia, stomatite, infezione neutropenica.

Nel trattamento con la combinazione TCF, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti anziani.

Avvertenze relative agli eccipienti. Questo medicinale contiene alcol etilico, la cui quantità corrisponde al 50% del volume totale del concentrato, ovvero fino a 0,395 g (0,5 ml) per flacone; in termini di contenuto alcolico, ciò equivale a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Il medicinale è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo.

Si deve tenere conto del contenuto di alcol nel medicinale quando viene prescritto a donne in gravidanza o in allattamento, ai bambini e ai pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Si deve considerare il possibile effetto del medicinale sul sistema nervoso centrale.

Uso e manipolazione del medicinale (misure precauzionali specifiche per lo smaltimento di medicinali non utilizzati o dei loro rifiuti). Docet appartiene ai farmaci antineoplastici e, come qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, richiede misure di sicurezza nella manipolazione durante la preparazione delle soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti protettivi durante la manipolazione del medicinale.

Se il concentrato del medicinale Docet o la sua soluzione entra in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il concentrato del medicinale Docet o la sua soluzione entra in contatto con le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa. Non utilizzare altri medicinali docet contenenti 2 flaconi (concentrato e solvente) con questo medicinale (Docet, 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, contenente un solo flacone).

Docet, 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, non richiede diluizione preliminare ed è pronto per essere aggiunto alla soluzione per infusione.

Ogni flacone è destinato a un singolo uso e il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flacone. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Se i flaconi sono stati conservati in frigorifero, prima dell'uso del medicinale Docet, concentrato per soluzione per infusione, si raccomanda di lasciare il numero necessario di confezioni a temperatura fino a 25 °C per 5 minuti.

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, potrebbero essere necessari più flaconi di Docet, concentrato per soluzione per infusione. Rispettando le norme di asepsi, aspirare la quantità necessaria di Docet, concentrato per soluzione per infusione, utilizzando una siringa calibrata con ago da 21G.

Nel flacone di Docet, 20 mg/ml, la concentrazione di docetaxel è di 20 mg/ml. La quantità necessaria di Docet, concentrato per soluzione per infusione, deve essere iniettata in un'unica iniezione (un solo ago) in un sacchetto o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione sodica allo 0,9% (9 mg/ml) per iniezione.

Se la dose di docetaxel richiesta dal paziente è superiore a 190 mg, si deve utilizzare un volume maggiore di soluzione per infusione per non superare la concentrazione di docetaxel di 0,74 mg/ml.

Agitare il sacchetto o il flacone con la soluzione per infusione per mescolare il contenuto con il concentrato aggiunto.

La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata entro 6 ore a una temperatura inferiore a 25 °C (inclusa l'ora di infusione). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Dopo l'aggiunta del medicinale alla soluzione per infusione secondo le raccomandazioni, la soluzione per infusione con docetaxel rimane stabile per 6 ore se conservata a una temperatura fino a 25 °C. Inoltre, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica della soluzione per infusione preparata secondo le raccomandazioni per 48 ore se conservata in sacchetti non in PVC a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Prima dell'uso, la soluzione per infusione di Docet, come tutti i medicinali per somministrazione parenterale, deve essere attentamente ispezionata; le soluzioni che contengono sedimenti non devono essere utilizzate.

La soluzione per infusione di docetaxel è sovrasatura, pertanto nel tempo il principio attivo può cristallizzare. Se si formano cristalli, la soluzione non deve più essere utilizzata e deve essere smaltita.

I medicinali non utilizzati o i materiali di scarto devono essere distrutti secondo le norme vigenti.

Uso in gravidanza o allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne. Alle donne in età fertile e agli uomini che assumono docetaxel si deve raccomandare di evitare il concepimento. Le donne devono informare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

A causa del rischio genotossico (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza» sopra), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici; inoltre, nei modelli animali l'uso del farmaco ha portato a una riduzione della fertilità. Come altri farmaci citotossici, docetaxel può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza. Pertanto, docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento. Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Pertanto, considerando il rischio di effetti avversi nei neonati allattati al seno, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Fertilità. Studi sugli animali hanno dimostrato che docetaxel può influire sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza» sopra). Pertanto, agli uomini si raccomanda di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con docetaxel.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di docetaxel sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il contenuto di alcol in questo medicinale e gli effetti avversi possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedi sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Reazioni avverse»). Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti del possibile effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari e si deve raccomandare loro di non svolgere tali attività se durante il trattamento si verificano tali effetti avversi.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'uso di Docet deve essere limitato a reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Docet deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia chemioterapica antitumorale.

Dosi raccomandate. Nel trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, può essere utilizzata una premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametazone alla dose di 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni; la prima dose deve essere assunta 1 giorno prima della prima somministrazione di Docet (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità di Docet, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, il regime raccomandato di premedicazione con desametazone per via orale, considerando l'uso concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio della prima infusione di Docet (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, il regime raccomandato di premedicazione con desametazone per via orale, indipendentemente dall'uso concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di Docet (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità di Docet, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Docet viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di un'ora ogni 3 settimane.

Carcinoma mammario. Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario operabile con o senza interessamento linfonodale, la dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m², da somministrare 1 ora dopo la somministrazione di doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli (schema TAC) (vedi anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento» sopra).

Per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di Docet in monoterapia è di 100 mg/m². Come terapia di prima linea, Docet alla dose di 75 mg/m² viene utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), Docet viene utilizzato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. In uno studio clinico di riferimento, la prima infusione di Docet è stata effettuata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Successivamente, le dosi di Docet sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell'infusione di trastuzumab, se l'ultima somministrazione di trastuzumab era stata ben tollerata dal paziente.

In combinazione con capecitabina, Docet viene utilizzato alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; capecitabina viene somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dal pasto) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, si raccomanda l'uso di Docet alla dose di 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione di 30–60 minuti. Per il trattamento di pazienti nei quali la chemioterapia a base di platino si è rivelata inefficace, si raccomanda la monoterapia con Docet alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma prostatico.

Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

La dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m². Inoltre, viene somministrato in modo continuativo prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno per via orale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC)

La dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone possono essere assunti in modo continuativo alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Adenocarcinoma gastrico. La dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione di 1–3 ore (entrambi i farmaci vengono somministrati solo nel giorno 1 del ciclo); immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) che prosegue in modo continuo per 5 giorni. Questo ciclo si ripete ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con agenti antiemetici e adeguata idratazione (assunzione sufficiente di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità chemioterapica, deve essere utilizzato profilatticamente G-CSF (vedi anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento» sotto).

Carcinoma della testa e del collo. I pazienti devono ricevere una premedicazione con agenti antiemetici e adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità chemioterapica, può essere utilizzato profilatticamente G-CSF. Tutti i pazienti arruolati negli studi clinici TAX 323 e TAX 324 nei gruppi ai quali è stato somministrato Docet hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (secondo i dati dello studio TAX 323). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamoso localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino alla dose di 75 mg/m² per infusione di 1–3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) che prosegue in modo continuo per 5 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.
• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (secondo i dati dello studio TAX 324). Per la chemioterapia induttiva del SCCHN localmente avanzato (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di trattamento chirurgico o necessità di un approccio organo-salvaguardante), la dose raccomandata di Docet è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² per infusione di 0,5–3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno) che prosegue in modo continuo per 4 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Adeguamento della dose durante il trattamento.

Principi generali. Docet deve essere somministrato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥1500 cellule/mm³. Se durante la terapia con Docet si verifica neutropenia febbrile, o il conteggio dei neutrofili è <500 cellule/mm³ per più di una settimana, o si manifestano reazioni acute gravi o tossicità cutanea cumulativa progressiva, o neuropatia periferica marcatamente evidente, la dose di Docet deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il farmaco deve essere interrotto.

Terapia adiuvante del carcinoma mammario. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante con Docet, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve considerare l'opportunità di una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di Docet deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano stomatite di grado 3 o 4, la dose di Docet deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino. Nei pazienti nei quali, durante il ciclo precedente con Docet 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il picco di riduzione delle piastrine è stato <25.000 cellule/mm³, nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e nei pazienti con manifestazioni gravi di tossicità non ematologica del farmaco, la dose di Docet deve essere ridotta a 65 mg/m² nei cicli successivi.

In combinazione con capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado II che persistono al momento della successiva somministrazione di Docet/capecitabina, il trattamento deve essere interrotto fino a quando le manifestazioni di tossicità non si riducono a grado 0–I, quindi ripreso con il 100% della dose iniziale dei farmaci.
• Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta manifestazioni di tossicità di grado II in qualsiasi momento durante il ciclo di trattamento o manifestazioni di tossicità di grado III per la prima volta, la terapia deve essere interrotta fino a quando le manifestazioni di tossicità non si riducono a grado 0–I, quindi ripresa somministrando Docet alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ricomparsa di tossicità o se si verificano manifestazioni di tossicità di grado IV, il trattamento con Docet deve essere interrotto.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile. Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, nonostante l'assunzione di G-CSF, la dose di Docet deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se continuano a verificarsi episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco viene ridotta da 60 a 45 mg/m². Se si verifica un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di Docet deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Non è possibile ripetere il ciclo terapeutico nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non ritorna a >1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine a >100.000 cellule/mm³. Se le manifestazioni di tossicità persistono nonostante queste misure, è necessario interrompere la terapia con Docet (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Tabella 12

Misure raccomandate per l'adeguamento della dose dei chemioterapici nei pazienti che assumono la combinazione di Docet, cisplatino e 5-fluorouracile

Negli studi clinici di riferimento con docetaxel, ai pazienti nei quali si sviluppava neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante il trattamento con corticosteroidi ad alto contenuto proteico (SCCHG) era raccomandato l’uso profilattico di G-CSF (ad esempio dal 6° al 15° giorno del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sulla base dei dati di farmacocinetica dello studio con docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN), nonché di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto al LSN, è di 75 mg/m². Nei pazienti con aumento del livello sierico di bilirubina (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte rispetto al LSN, associato ad aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte rispetto al LSN, non è raccomandata alcuna riduzione della dose, ma in generale docetaxel non deve essere somministrato se non in caso di assoluta necessità.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione dallo studio figuravano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte rispetto al LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto al LSN, bilirubina superiore al LSN; pertanto, per tali pazienti non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose di docetaxel. Il farmaco in generale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti se non in caso di assoluta necessità.

Non esistono dati sull’uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non ci sono indicazioni particolari per l’uso del farmaco nei pazienti anziani.

Nel trattamento combinato di docetaxel con capecitabina, ai pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75%.

Bambini.

Docet non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia e/o la sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti.

Non sono stati ottenuti risultati di studi sull’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Docet nel trattamento dei bambini.

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Docet nel trattamento del carcinoma della nasofaringe nei bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono ancora state stabilite.

Non esistono dati significativi sull’uso del medicinale Docet nei bambini per il trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma prostatico, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe.

Sovradosaggio. Esistono diversi rapporti su casi di sovradosaggio del medicinale. Non è noto alcun antidoto specifico per docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e deve essere effettuato un monitoraggio rigoroso delle funzioni vitali. In caso di sovradosaggio, ci si deve attendere un’intensificazione degli effetti collaterali del farmaco. In particolare, si prevede lo sviluppo di alterazioni come soppressione della funzione del midollo osseo, disturbi neurotossici periferici e infiammazione delle mucose. Dopo aver confermato il sovradosaggio, si devono somministrare al paziente dosi terapeutiche di G-CSF il più rapidamente possibile. Se necessario, si devono adottare altre misure sintomatiche appropriate.

Effetti indesiderati.

Dati riassuntivi del profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni. I dati sugli effetti indesiderati considerati probabilmente correlati all'uso di docetaxel sono stati ottenuti da studi condotti su pazienti:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e 75 mg/m², rispettivamente;
• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti (TAX 327) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805, rispettivamente) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti della parte in fase III e 79 pazienti della parte in fase II dello studio clinico) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 545 pazienti [studio STAMPEDE] che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT.

Questi effetti sono stati descritti utilizzando i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti [National Cancer Institute, NCI] (G3 — grado 3; G3/4 — gradi di gravità da 3 a 4; G4 — grado di gravità 4), il codice COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) e i termini del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100 e < 1/10), non frequente (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con la monoterapia a base di docetaxel sono: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; la mediana dei giorni per raggiungere il picco di riduzione dei neutrofili nel sangue è di 7 giorni; la mediana della durata della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. L’intensità degli effetti indesiderati indotti da docetaxel può aumentare quando il medicinale viene somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Con la combinazione di docetaxel e trastuzumab, gli effetti indesiderati (di qualsiasi grado) sono stati osservati in ≥ 10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza di effetti indesiderati gravi (40% contro 31%) e la frequenza di effetti indesiderati di grado IV (34% contro 23%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) della combinazione di docetaxel con capecitabina, osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con carcinoma mammario in cui la terapia precedente con antracicline si era rivelata inefficace, sono riportati nella «Caratteristica generale del medicinale» di capecitabina.

Per la combinazione con ADT e prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE), sono riportati gli effetti indesiderati che si verificano entro i primi 6 cicli di trattamento con docetaxel e che si presentano almeno nel 2% dei pazienti nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, utilizzando la scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con docetaxel sono riportati di seguito.

Disturbi del sistema immunitario. Le reazioni di ipersensibilità si sono generalmente manifestate entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e hanno avuto una gravità da lieve a moderata. I sintomi più comunemente riportati sono stati arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di oppressione al torace, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Le reazioni gravi si sono manifestate come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione generalizzata/eritema (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema nervoso. Lo sviluppo di reazioni neurotossiche periferiche gravi richiede una riduzione della dose del medicinale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le manifestazioni di reazioni neurosensoriali di grado lieve o moderato comprendono parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, inclusa la sensazione di bruciore. Le reazioni neuromotorie si sono manifestate come debolezza generale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di gravità lieve o moderata. Queste reazioni si sono manifestate come eruzioni cutanee, localizzate in particolare a livello di piedi e mani (incluso il grave sindrome mano-piede), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. Le eruzioni cutanee si sono manifestate più spesso entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Raramente si sono verificati eventi gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta hanno richiesto l’interruzione o la sospensione definitiva di docetaxel (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le lesioni ungueali gravi si sono manifestate come ipo- o iperpigmentazione e, in alcuni casi, dolore e onicolisi.

Disturbi generali e reazioni locali. Le reazioni nel sito di somministrazione sono state prevalentemente lievi e si sono manifestate come iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o extravasazione e gonfiore della vena utilizzata per l’infusione.

I casi di ritenzione idrica hanno incluso fenomeni come edemi periferici, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. Gli edemi periferici si sono manifestati più spesso a livello degli arti inferiori e potevano diventare generalizzati, causando un aumento del peso corporeo di almeno 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per frequenza di insorgenza che per gravità (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet in monoterapia alla dose di 100 mg/m²

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 5,7%; inclusi sepsi e polmonite, con esiti fatali nel 1,7% dei casi). Frequenti: infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile. Frequenti: trombocitopenia (G4: 0,2%).

Disturbi del sistema immunitario. Molto frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 5,3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); disgeusia (grave: 0,07%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (G3/4: 0,7%). Non frequenti: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Frequenti: ipotensione arteriosa; ipertensione arteriosa; complicanze emorragiche.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto frequenti: dispnea (grave: 2,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%). Frequenti: costipazione (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragie gastrointestinali (gravi: 0,3%). Non frequenti: esofagite (grave: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); lesioni ungueali (gravi: 2,6%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia (grave: 1,4%). Frequenti: artralgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: ritenzione idrica (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore. Frequenti: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4%).

Risultati degli esami. Frequenti: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: < 5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: < 4%); aumento del livello di AST (G3/4: < 3%); aumento del livello di ALT (G3/4: < 2%).

Descrizione di effetti indesiderati specifici registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet alla dose di 100 mg/m² in monoterapia

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Rari: emorragie o ematomi in seguito a trombocitopenia di grado III/IV.

Disturbi del sistema nervoso. Sono disponibili dati sulla reversibilità del danno neurologico nel 35,3% dei pazienti in cui si è sviluppato dopo monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m². Questi disturbi sono scomparsi spontaneamente entro 3 mesi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto rari: è stato riportato un caso di alopecia irreversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è scomparso entro 21 giorni.

Disturbi generali e reazioni locali. La dose cumulativa media alla sospensione del medicinale è stata superiore a 1000 mg/m², e il tempo medio per la reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (intervallo: da 0 a 42 settimane). L’insorgenza di ritenzione idrica di grado medio o grave si è verificata più tardi nei pazienti sottoposti a premedicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) rispetto ai pazienti non premedicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di insorgenza precoce di questo effetto indesiderato durante i primi cicli di terapia.

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con il medicinale Docet in monoterapia alla dose di 75 mg/m²

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 5%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%). Frequenti: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Frequenti: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%). Frequenti: neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (non gravi).

Disturbi vascolari. Frequenti: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%). Frequenti: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%). Frequenti: lesioni ungueali (gravi: 0,8%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia (grave: 12,4%); ritenzione idrica (grave: 0,8%); dolore.

Risultati degli esami. Frequenti: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: < 2%).

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 7,8%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%).

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,2%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Frequenti: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%). Frequenti: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: insufficienza cardiaca; aritmia (non gravi).

Disturbi vascolari. Non frequenti: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,4%); reazioni cutanee (non gravi).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia (grave: 8,1%); ritenzione idrica (grave: 1,2%); dolore. Frequenti: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale.

Risultati degli esami. Frequenti: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: < 2,5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: < 2,5%). Non frequenti: aumento del livello di AST (G3/4: < 1%); aumento del livello di ALT (G3/4: < 1%).

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 5,7%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%). Frequenti: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 2,5%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (G3/4: 0,7%). Non frequenti: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Frequenti: ipotensione arteriosa (G3/4: 0,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%). Frequenti: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,7%); reazioni cutanee (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia (grave: 0,5%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia (grave: 9,9%); ritenzione idrica (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%). Frequenti: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore.

Risultati degli esami. Frequenti: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: 2,1%); aumento del livello di ALT (G3/4: 1,3%). Non frequenti: aumento del livello di AST (G3/4: 0,5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: 0,3%).

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia febbrile (inclusa neutropenia associata a febbre e assunzione di antibiotici) o sepsi neutropenica.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia.

Disturbi psichiatrici. Molto frequenti: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia.

Disturbi cardiaci. Frequenti: insufficienza cardiaca.

Disturbi dell’occhio. Molto frequenti: lacrimazione eccessiva, congiuntivite.

Disturbi vascolari. Molto frequenti: linfedema.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto frequenti: epistassi; dolore faringo-laringeo; nasofaringite; dispnea; tosse; rinorrea.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea; diarrea; vomito; costipazione; stomatite; dispepsia; dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; eritema; eruzioni cutanee; lesioni ungueali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia; artralgia; dolore agli arti; dolore osseo; dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia; edemi periferici; febbre; affaticamento eccessivo; infiammazione delle mucose; dolore; infezione respiratoria acuta; dolore toracico; brividi. Frequenti: letargia.

Risultati degli esami. Molto frequenti: aumento di peso.

Descrizione di effetti indesiderati specifici registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: la tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel è aumentata rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di grado III/IV rispetto al 22%, utilizzando i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute]). Si noti che la frequenza di questo effetto indesiderato in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m², la neutropenia, secondo i dati disponibili, si verifica nel 97% dei pazienti, di cui il 76% di grado IV (in base al livello minimo di neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o sepsi neutropenica aumenta anche nei pazienti che ricevono la combinazione di Herceptin e docetaxel (23% rispetto al 17% rispetto ai pazienti in monoterapia con docetaxel).

Disturbi cardiaci. L’insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio che ha ricevuto la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto antracicline come terapia adiuvante in precedenti cicli di trattamento, mentre nel gruppo in monoterapia con docetaxel, il 55% dei pazienti aveva ricevuto antracicline.

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con capecitabina

Infezioni e parassitosi. Frequenti: candidosi della mucosa orale (G3/4: < 1%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%). Frequenti: trombocitopenia (G3/4: 3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 1%); riduzione dell’appetito. Frequenti: disidratazione (G3/4: 2%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: disgeusia (G3/4: < 1%); parestesia (G3/4: < 1%). Frequenti: vertigini; cefalea (G3/4: < 1%); neuropatia periferica.

Disturbi dell’occhio. Molto frequenti: lacrimazione eccessiva.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto frequenti: dolore faringo-laringeo (G3/4: 2%). Frequenti: dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: < 1%); epistassi (G3/4: < 1%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); costipazione (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia. Frequenti: dolore nell’addome superiore; secchezza orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); lesioni ungueali (G3/4: 2%). Frequenti: dermatite; eruzioni eritematose (G3/4: < 1%); cambiamento del colore delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%). Frequenti: dolore agli arti (G3/4: < 1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia (G3/4: 3%); febbre (G3/4: 1%); affaticamento eccessivo/debolezza generale (G3/4: 5%); edemi periferici (G3/4: 1%). Frequenti: letargia; dolore.

Risultati degli esami. Frequenti: perdita di peso; aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: 9%).

Effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma della prostata trattati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 3,3%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%). Frequenti: trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 0,6%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%). Frequenti: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%).

Disturbi dell’occhio. Frequenti: lacrimazione eccessiva (G3/4: 0,6%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: peggioramento della funzione del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Frequenti: epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia; lesioni ungueali (non gravi). Frequenti: eruzioni con desquamazione (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: affaticamento eccessivo (G3/4: 3,9%); ritenzione idrica (grave: 0,6%).

Descrizione degli effetti indesiderati registrati nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato o metastatico ormono-sensibile ad alto rischio trattati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT (studio STAMPEDE)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febbrile (G3–4: 15%).

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: ipersensibilità (G3–4: 1%).

Disturbi del sistema endocrino. Frequenti: diabete mellito (G3–4: 1%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Frequenti: perdita di appetito.

Disturbi psichiatrici. Molto frequenti: insonnia (G3: 1%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (≥ G3: 2%), cefalea. Frequenti: vertigini.

Disturbi dell’occhio. Frequenti: visione offuscata.

Disturbi cardiaci. Frequenti: ipotensione (G3: 0%).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Molto frequenti: dispnea (G3: 1%), tosse (G3: 0%), infezione delle vie respiratorie superiori (G3: 1%). Frequenti: faringite (G3: 0%).

Disturbi del tratto gastrointestinale. Molto frequenti: diarrea (G3: 3%), stomatite (G3: 0%), costipazione (G3: 0%), nausea (G3: 1%), dispepsia, dolore addominale (G3: 0%), meteorismo. Frequenti: vomito (G3: 1%).

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei. Molto frequenti: alopecia (G3: 3%), alterazioni ungueali (G3: 1%). Frequenti: eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Molto frequenti: letargia (G3–4: 2%), sintomi simil-influenzali (G3: 0%), astenia (G3: 0%), ritenzione idrica. Frequenti: febbre (G3: 1%), candidosi orale, ipocalcemia (G3: 0%), ipofosfatemìa (G3–4: 1%), ipokalemìa (G3: 0%).

Effetti indesiderati registrati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con o senza metastasi linfonodali (studio TAX 316 e studio GEICAM 9805) — dati riassuntivi

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 2,4%); infezioni neutropeniche (G3/4: 2,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocitopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia febbrile (G3/4: NC).

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 1,5%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: disgeusia (G3/4: 0,6%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: < 0,1%). Frequenti: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%). Non frequenti: sincope (G3/4: 0%); manifestazioni di neurotossicità (G3/4: 0%); sonnolenza (G3/4: 0%).

Disturbi dell’occhio. Molto frequenti: congiuntivite (G3/4: < 0,1%). Frequenti: lacrimazione eccessiva (G3/4: < 0,1%).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (G3/4: 0,2%).

Disturbi vascolari. Molto frequenti: sensazione di vampate (G3/4: 0,5%). Frequenti: ipotensione arteriosa (G3/4: 0%); flebite (G3/4: 0%). Non frequenti: linfedema (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Frequenti: tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto frequenti: nausea (G3/4: 5,0%); stomatite (G3/4: 6,0%); vomito (G3/4: 4,2%); diarrea (G3/4: 3,4%); costipazione (G3/4: 0,5%). Frequenti: dolore addominale (G3/4: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia (persistente: < 3%); manifestazioni cutanee di tossicità (G3/4: 0,6%); lesioni ungueali (G3/4: 0,4%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequenti: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto frequenti: astenia (G3/4: 10%); febbre (G3/4: NC); edemi periferici (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto frequenti: amenorrea (G3/4: NC).

Risultati degli esami. Frequenti: aumento di peso (G3/4: 0%); perdita di peso (G3/4: 0,2%).

Descrizione di effetti indesiderati specifici registrati con il medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con o senza metastasi linfonodali (studio TAX 316 e studio GEICAM 9805).

Disturbi del sistema nervoso. Nello studio TAX316, la neuropatia sensoriale periferica è insorta durante il periodo di trattamento e si è protratta durante il follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel gruppo TAC e in 15 pazienti (2%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 10 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, la neuropatia sensoriale periferica insorta durante il periodo di trattamento si è protratta durante il follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Disturbi cardiaci. Nello studio TAX 316, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è sviluppata in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC. In tutti i pazienti, tranne uno per ciascun gruppo, l’ICC è stata diagnosticata più di 30 giorni dopo l’inizio del trattamento. 2 pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono deceduti per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il periodo di follow-up, l’insufficienza cardiaca congestizia si è sviluppata in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente nel gruppo TAC ha presentato insufficienza cardiaca congestizia, e 1 paziente nel gruppo TAC è deceduto per cardiomiopatia dilatativa, mentre nel gruppo FAC l’insufficienza cardiaca congestizia persisteva in 1 paziente (0,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Nello studio TAX316, l’alopecia persistita durante il follow-up è stata osservata in 687 su 744 pazienti (92,3%) nel gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti (87,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), l’alopecia persisteva in 29 pazienti nel gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti nel gruppo FAC (2,2%).

Nello studio GEICAM 9805, l’alopecia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC. L’alopecia, associata all’uso del medicinale in studio, è insorta o peggiorata durante il follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l’alopecia persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Nello studio TAX316, l’amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 202 su 744 pazienti (27,2%) nel gruppo TAC e in 125 su 736 pazienti (17,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), l’amenorrea persisteva in 121 su 744 pazienti (16,3%) nel gruppo TAC e in 86 pazienti (11,7%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l’amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l’amenorrea persisteva in 7 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Nello studio TAX316, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 119 su 744 pazienti (16,0%) nel gruppo TAC e in 23 su 736 pazienti (3,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), gli edemi periferici persistevano in 19 pazienti (2,6%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,5%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, gli edemi linfatici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 11 su 744 pazienti (1,5%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), gli edemi linfatici persistevano in 6 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, l’astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 236 su 744 pazienti (31,7%) nel gruppo TAC e in 180 su 736 pazienti (24,5%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), l’astenia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel gruppo TAC presentava edemi periferici, mentre nel gruppo FAC gli edemi periferici persistevano in 1 paziente (0,2%). Gli edemi linfatici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 5 pazienti (0,9%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, gli edemi linfatici persistevano in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

L’astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, l’astenia persisteva in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta / sindrome mielodisplastica. Durante 10 anni di follow-up nello studio TAX 316, la leucemia acuta è stata diagnosticata in 3 su 744 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), 1 paziente (0,1%) nel gruppo TAC e 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC sono deceduti per leucemia mieloide acuta. La sindrome mielodisplastica è stata diagnosticata in 2 su 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio GEICAM 9805, la leucemia acuta si è verificata in 1 su 532 pazienti (0,2%) nel gruppo TAC. Nel gruppo FAC non sono stati osservati casi.

In nessun paziente di tutti i gruppi di trattamento è stata diagnosticata sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche. Nella Tabella 13 si osserva che la frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF è diminuita dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria nel gruppo TAC dello studio GEICAM.

Tabella 13

Complicanze neutropeniche nei pazienti trattati con TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

Reazioni avverse registrate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all’uso del medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni neutropeniche, infezioni (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,7 %).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7 %). Comune: capogiri (G3/4: 2,3 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: 0 %).

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio. Comune: perdita dell’udito (G3/4: 0 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 1,0 %).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: diarrea (G3/4: 19,7 %), nausea (G3/4: 16 %), stomatite (G3/4: 23,7 %), vomito (G3/4: 14,3 %). Comune: stitichezza (G3/4: 1,0 %), dolore addominale (G3/4: 1,0 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito (G3/4: 0,7 %), lesioni ungueali (G3/4: 0,7 %), desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0 %).

Alterazioni generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 19,0 %), febbre (G3/4: 2,3 %), ritenzione idrica (grave/pericolosa per la vita: 1 %).

Descrizione di singole reazioni avverse registrate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all’uso del medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. La neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2 % e nel 13,5 % dei pazienti, indipendentemente dall’uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria nel 19,3 % dei pazienti (10,7 % di tutti i cicli di chemioterapia effettuati). La neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono sviluppate rispettivamente nell’12,1 % e nel 3,4 % dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6 % e nel 12,9 % dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con tumore della testa e del collo in seguito all’uso del medicinale Docet alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile.

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323)

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 6,3 %), infezioni neutropeniche.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore causato da neoplasia maligna (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6 %). Comune: capogiri.

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione eccessiva, congiuntivite.

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio. Comune: perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Comune: ischemia miocardica (G3/4: 1,7 %). Non comune: aritmia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi vascolari. Comune: lesioni venose (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 0,6 %), stomatite (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vomito (G3/4: 0,6 %). Comune: stitichezza, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolore addominale; dispepsia; emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,6 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 10,9 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito, pelle secca, desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,6 %). Alterazioni generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 3,4 %), febbre (G3/4: 0,6 %), ritenzione idrica, edemi.

Risultati degli esami. Comune: aumento di peso.

Chemioterapia induttiva seguita da (studio TAX 324)

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,6 %). Comune: infezioni neutropeniche. Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore causato da neoplasia maligna (G3/4: 1,2 %).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 12,0 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %). Comune: capogiri (G3/4: 2,0 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione eccessiva. Non comune: congiuntivite.

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio. Molto comune: perdita dell’udito (G3/4: 1,2 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 2,0 %). Non comune: ischemia miocardica.

Disturbi vascolari. Non comune: lesioni venose.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 13,9 %), stomatite (G3/4: 20,7 %), vomito (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), stitichezza (G3/4: 0,4 %). Comune: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolore gastrico e intestinale (G3/4: 1,2), emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %), eruzioni cutanee con prurito. Comune: pelle secca, desquamazione cutanea aumentata.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Alterazioni generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 4,0 %), febbre (G3/4: 3,6 %), ritenzione idrica (G3/4: 1,2 %), edemi (G3/4: 1,2 %).

Risultati degli esami. Molto comune: perdita di peso. Non comune: aumento di peso.

Dati provenienti dalla sorveglianza post-commercializzazione.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). L’assunzione di docetaxel in combinazione con altri agenti antineoplastici noti per essere associati allo sviluppo di una seconda neoplasia primaria maligna è stata correlata a casi di sviluppo di una seconda neoplasia maligna primaria (frequenza sconosciuta), inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin. Negli studi clinici di riferimento, in pazienti con carcinoma mammario trattate con lo schema TAC, sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Sono stati segnalati casi di soppressione del midollo osseo e altri effetti ematologici avversi. Sono stati inoltre riportati casi di sviluppo di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario. Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta fatale.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (frequenza sconosciuta) in pazienti trattati con docetaxel che avevano precedentemente manifestato reazioni di ipersensibilità al paclitaxel.

Disturbi del sistema nervoso. La somministrazione di docetaxel è stata associata a rari casi di convulsioni o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono talvolta comparse durante l’infusione del farmaco.

Disturbi della vista. Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (bagliori, lampi di luce davanti agli occhi, scotomi), che si sviluppano generalmente durante l’infusione del farmaco e sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità. Questi disturbi si risolvono spontaneamente dopo l’interruzione dell’infusione. Sono stati segnalati casi rari, con o senza congiuntivite associata, dovuti a ostruzione del dotto lacrimale e che provocano lacrimazione eccessiva.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio. Sono stati riportati casi rari di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Sono stati riportati casi rari di infarto miocardico.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati segnalati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (frequenza sconosciuta), talvolta fatale.

Disturbi vascolari. Sono stati riportati casi rari di tromboembolia venosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Sono stati riportati casi rari di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta con esito fatale. In pazienti sottoposti a radioterapia concomitante, sono stati osservati casi rari di pneumonite da radiazioni.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Sono stati riportati casi rari di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica e enterocolite neutropenica, con potenziale esito fatale (frequenza sconosciuta).

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusi enterocolite e perforazione del tratto gastrointestinale. Sono state segnalate anche rare manifestazioni di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatale (soprattutto in pazienti con disfunzione epatica preesistente).

Disturbi renali e delle vie urinarie. Sono stati riportati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20 % di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per insufficienza renale acuta, come l’uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso sistemico e di gravi reazioni cutanee avverse, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l’eruzione esantematica pustolosa acuta generalizzata, in seguito all’assunzione di docetaxel. In alcuni casi, lo sviluppo di tali effetti avversi potrebbe essere stato influenzato da fattori concomitanti. Sono stati segnalati anche casi di lesioni sclerodermoidi in seguito all’assunzione di docetaxel, spesso precedute da edema linfatico periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Alterazioni generali e reazioni locali. Sono stati riportati casi rari di fenomeno di riaccensione della reazione da radiazioni (reazioni acute da radiazioni durante la chemioterapia, a distanza di settimane, mesi o anni dalla radioterapia).

Sono stati segnalati casi di reazione recidivante nel sito di iniezione (reazione cutanea ricorrente nel sito in cui precedentemente si era verificata un’estrapolazione, dopo somministrazione di docetaxel in un’altra sede), in un’area in cui precedentemente si era verificata un’estrapolazione (frequenza sconosciuta).

La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati osservati casi di iponatriemia, principalmente associati a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, generalmente in presenza di disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea. È stato riportato il sindrome da lisi tumorale, potenzialmente fatale (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico. Sono stati riportati casi di miosite in seguito all’uso di docetaxel (frequenza sconosciuta).

Segnalazione delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non utilizzare con altre soluzioni, eccetto quelle indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento. 0,5 ml di medicinale in un flaconcino e 1,5 ml di solvente in un flaconcino, confezionati in una scatola di cartone; 2 ml di medicinale in un flaconcino e 6 ml di solvente in un flaconcino, confezionati in una scatola di cartone; 3 ml di medicinale in un flaconcino e 9 ml di solvente in un flaconcino, confezionati in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva. Hill Top Industrial Estate, Jarmandhri, ERIP Phase-I (Ext.), Baddi, Solan District, Himachal Pradesh 173205, India.