INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Disport® (DYSPORT®)

Skład:

substancja czynna: toksyna typu A z kompleksu toksyny typu A-hemaglutyniny Clostridium botulinum

1 buteleczka zawiera kompleks toksyny typu A z Clostridium botulinum – hemaglutyninę 300 J lub 500 J;

substancje pomocnicze: roztwór albuminy ludzkiej, laktoza monohydrat.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:

300 J:

biały proszek liofilizowany bez widocznych zanieczyszczeń. Po rozpuszczeniu – przezroczysty, bezbarwny roztwór bez wtrąceń mechanicznych.

500 J:

biały proszek liofilizowany bez zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwspierne o działaniu obwodowym. Kod ATC M03AX01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Złożony toksyn botulinowy typu A-hemaglutynina (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) blokuje obwodową przewagę cholinergiczną w synapsie nerwowo-mięśniowej poprzez działanie presynaptyczne w obszarze bliskim miejscu uwalniania acetylocholiny. Toksyna działa na zakończenie nerwowe, przeciwdziałając zjawiskom zależnym od Ca2+, które prowadzą do uwalniania mediatora. Nie wpływa ona na przewagę cholinergiczną powaganglionową ani na przewagę sympatyczną powaganglionową.

Działanie toksyny obejmuje początkowy etap wiązania, podczas którego toksyna szybko i trwale przyłącza się do błony presynaptycznej. Następnie zachodzi internalizacja, podczas której toksyna przenika przez błonę presynaptyczną, nie wywołując porażenia. Ostatecznie toksyna blokuje uwalnianie acetylocholiny, zaburzając zależny od Ca2+ mechanizm jego wydzielania, co prowadzi do zmniejszenia potencjału płytki końcowej i powoduje porażenie.

Odbudowa przekazywania impulsu nerwowego zachodzi stopniowo, z tworzeniem nowych zakończeń nerwowych i przywróceniem kontaktów z post synapticzną płytką motoryczną; u zwierząt doświadczalnych proces ten trwa od 6 do 8 tygodni.

Umiarkowana i ciężka spastyczność kończyn górnych u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Disport® w leczeniu spastyczności kończyn górnych oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 238 pacjentów (159 otrzymywało Disport®, a 79 – placebo) ze spastycznością kończyn górnych, którzy doznaли udaru mózgu (90%) lub urazu mózgu (10%) nie mniej niż 6 miesięcy wcześniej. Do pierwotnej grupy mięśni docelowych (PGMD) należały zewnętrzne mięśnie zginacze palców (56%), a także zginacze łokcia (28%) i nadgarstka (16%).

Główną zmienną skuteczności był napięcie PGMD w 4. tygodniu, mierzone zgodnie z uaktualnioną skalą Ashwortha (Modified Ashworth Scale – MAS), 5-stopniową skalą od 0 (brak zwiększenia napięcia mięśniowego) do 4 (dotknięte kończyny są sztywne w pozycji zgięcia lub wyprostu), a pierwszym wtórnym punktem końcowym była ocena lekarza (Physician Global Assessment – PGA) odpowiedzi na leczenie (9-stopniowa skala od –4 [znaczne pogorszenie] przez 0 [bez zmian] do +4 [znaczna poprawa]).

Tabela 1

Główne wyniki osiągnięte w 4. i 12. tygodniu

Do oceny wpływu leczenia na zaburzenia funkcjonalne (funkcja pasywna) wykorzystano główny cel terapii (Principal Target of treatment – PTT) wraz z oceną niepełnosprawności [Skala Oceny Niepełnosprawności (Disability Assessment Scale – DAS)]. Pomimo że niektóre poprawy średniej zmiany względem wartości wyjściowych w 4. tygodniu w grupach otrzymujących Disport® nie osiągnęły istotności statystycznej w porównaniu z grupami placebo, frakcja pacjentów z efektem terapeutycznym według skali DAS (tj. pacjentów, u których doszło do poprawy co najmniej o jedną kategorię skali) w osiągnięciu PTT była istotnie wyższa przy dawce 1000 J, jak wskazano w tabeli 2.

Tabela 2

Ponadto obserwowano istotne statystycznie poprawy w zakresie spastyczności (stopień i kąt) według skali Tardieu w odniesieniu do zakresu aktywnych ruchów palców, nadgarstka lub łokcia oraz łatwości zakładania szyn pacjentom, szczególnie przy dawce 1000 J. Jednak nie wykazano wpływu leczenia na czynność aktywną ocenianą według zmodyfikowanej skali Frenchay ani na jakość życia według kwestionariuszy EQ5D lub SF-36.

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych wpływająca na staw skokowy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Disport® w leczeniu spastyczności kończyn dolnych oceniano w przebiegu randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania, w którym wzięło udział 385 pacjentów (255 z nich otrzymywało Disport®, a 130 – placebo) ze spastycznością kończyn dolnych po udarze mózgu lub urazowym uszkodzeniu mózgu, przede wszystkim ze spastycznością kończyn dolnych z zaangażowaniem stawu skokowego. Skuteczność leku Disport® oceniano dla dwóch dawek: Disport® 1000 J (n = 125), Disport® 1500 J (n = 128) w porównaniu z placebo (n = 128). Do pierwotnej grupy mięśni docelowych należały mięśnie gastrocnemius-soleus (GSC). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była częstość odpowiedzi stawu skokowego przy wyprostowanym kolanie, mierzona według zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS) w 4. tygodniu.

Dawki leku Disport® były rozdzielane między kompleks mięśni gastrocnemius i soleus (GSC) oraz co najmniej jeden mięsień dystalny lub proksymalny kończyny dolnej zgodnie z wskazaniem klinicznym.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności – częstość odpowiedzi stawu skokowego przy wyprostowanym kolanie (z udziałem wszystkich plantar flexors), mierzona według zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS) – wykazała istotną statystycznie poprawę przy dawce 1500 J, natomiast częstość odpowiedzi stawu skokowego przy zgiętym kolanie (z udziałem wszystkich plantar flexors, z wyjątkiem mięśnia gastrocnemius), mierzona według zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS), wykazała istotną statystycznie poprawę zarówno przy dawce 1000 J, jak i 1500 J.

Tabela 3

Obserwowano istotne statystycznie poprawy w zakresie spastyczności w ocenie według skali Tardieu (TS) od 4. do 20. tygodnia w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 1500 J i od 4. do 12. tygodnia w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 1000 J. Ponadto obserwowano istotne statystycznie różnice dotyczące kąta fleksji w 1. i 16. tygodniu na korzyść wyższej dawki leku Disport®. Wyniki analizy retrospektywnej, przeprowadzonej z powodu niestandardowości danych PGA, wykazały, że stosowanie leku Disport® w obu dawkach wiązało się również z istotnymi klinicznie poprawami mierzonymi według skali ogólnej oceny lekarza (PGA).

Główną zmienną skuteczności była poprawa w zakresie zgięcia nogi w stawie skokowym w 4. tygodniu po podaniu wyższej dawki leku Disport®. Dodatkowe punkty końcowe, takie jak zmniejszenie bólu, stosowanie środków przeciwbólowych oraz jakość życia, nie wykazały istotnych statystycznie popraw.

Na podstawie otwartego badania z udziałem 345 pacjentów ustalono kliniczną potrzebę powtarzania leczenia lekiem Disport® w dawkach 1000 J lub 1500 J. Wyniki długoterminowego badania potwierdziły przedłużony efekt leczenia spastyczności kończyn dolnych przy stosowaniu powtarzanych iniekcji. Poprawy wyników skuteczności (MAS, PGA i TS) od 4. tygodnia leczenia lekiem Disport® w warunkach podwójnego ślepego badania utrzymywały się po ponownym podaniu.

Obserwowano poprawy w zakresie prędkości chodu na 10 m (komfortowa i maksymalna, z obuwiem i bez obuwia), które nasilały się w kolejnych cyklach leczenia. Nie obserwowano istotnych popraw w zakresie zmniejszenia bólu według skali SPIN, stosowania środków wspomagających ani jakości życia.

Blefarospazm

W trakcie badania klinicznego badano trzy dawki leku Disport® w jednym cyklu leczenia.

Skuteczność oceniano jako medianę różnicy między wartościami procentu normalnej aktywności (Percentage of Normal Activity – PNA) (wyprowadzonymi ze skali stanów funkcjonalnych pacjentów z blefarospazmem) w każdej grupie leczenia a placebo. Obserwowano zależne od dawki polepszenie stanu pacjentów z blefarospazmem wraz ze wzrostem dawki leku Disport®; wyniki we wszystkich grupach leczonych były lepsze niż w grupie placebo.

Tabela 4

[a] Wartość p > 0,001

W grupach terapeutycznych otrzymujących 40 J, 80 J i 120 J leku Disport®, mediany zmian wartości PNA w stosunku do poziomu wyjściowego były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu z odpowiednimi medianami w grupie placebo w 4., 8. i 12. tygodniu.

Istotna statystycznie różnica w porównaniu z grupą placebo obserwowana była również w grupach leczonych, które otrzymywały 80 J i 120 J leku Disport®, w 16. tygodniu, co wskazuje na dłuższy czas działania przy dawkach 80 J i 120 J.

Częstość występowania niepożądanych zdarzeń towarzyszących leczeniu (Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs)), w szczególności ptosis, była wyższa w grupach leczonych otrzymujących Disport®, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, oraz zależała od dawki, ponieważ obserwowano wyższą częstość przy wyższych dawkach leku Disport® (patrz tabela 5).

Tabela 5

Deformacja equinus spowodowana ogniskową sztywnością u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat

Przeprowadzono podwójnie ślepe, kontrolowane placebo wieloośrodkowe badanie (badanie Y-55-52120-141) z udziałem dzieci z porażeniem mózgowym i dynamiczną deformacją equinus spowodowaną ogniskową sztywnością. Ogółem 235 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub nie otrzymywali leczenia toksyną botulinową typu A, z wynikiem 2 punktów lub więcej w zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS), otrzymali toksynę botulinową typu A w dawce 15 J/kg, wstrzykniętą do jednej kończyny dolnej, lub placebo. 41% pacjentów otrzymało leczenie obu kończyn, w wyniku czego Disport® został podany w dawce 20 J/kg lub 30 J/kg. Pierwotnym punktem oceny skuteczności była zmiana wyniku MAS dla mięśni zginaczy stawu skokowego względem wartości wyjściowych w 4. tygodniu. Wtórne punkty oceny skuteczności to zmiana średniej oceny reakcji na leczenie według skali ogólnej oceny lekarza (Physician Global Assessment (PGA)) oraz skali osiągnięcia celów (Goal Attainment Scaling (GAS)) w 4. tygodniu. Obserwacja pacjentów po leczeniu trwała co najmniej 12 tygodni, a maksymalnie 28 tygodni. Po zakończeniu badania pacjentom zaproponowano udział w otwartym badaniu (badanie Y-55-52120-147).

Tabela 6

Zmiana wyników MAS względem wartości wyjściowych w 4. i 12. tygodniu. Wyniki PGA i GAS w 4. i 12. tygodniu (w populacji wszystkich randomizowanych pacjentów (ITT))

Obserwowano poprawę spastyczności w stawie skokowym w ocenie według skali Tardieu. Obserwowano istotne statystycznie poprawy stopnia spastyczności (Y) w porównaniu z placebo w grupach leczonych lekiem Disport® w dawce 10 J/ kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej oraz w dawce 15 J/kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej w tygodniu 4. oraz 12.: kąt klonusa (XV3) był istotny w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 10 J/kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej w tygodniu 12, a w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 15 J/kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej – w tygodniu 4. oraz 12.

Obie grupy leczone lekiem Disport® w dawkach 10 J/kg oraz 15 J/kg wstrzykiwane do jednej kończyny dolnej wykazały istotną poprawę w porównaniu z wartością wyjściową w skali obserwacyjnej chodu (Observational Gait Scale (OGS)) w tygodniu 4. w porównaniu z placebo; przy czym istotnie większa część pacjentów odpowiadała na leczenie w odniesieniu do parametru początkowego kontaktu stopy według OGS w tygodniu 4. oraz 12.

W kwestionariuszu oceny jakości życia dzieci rodzice wypełniali moduł oceny stanu dzieci z rozpoznaniem mózgowego porażenia. Obserwowano istotną statystycznie poprawę parametru zmęczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi w tygodniu 12. w grupach leczonych lekiem Disport® w dawce 10 J/kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej oraz w dawce 15 J/kg wstrzykiwanym do jednej kończyny dolnej w porównaniu z placebo. W odniesieniu do innych modułów oceny nie obserwowano istotnej statystycznie poprawy.

Po zakończeniu tego badania 216 pacjentów weszło do otwartego, przedłużonego badania (Y-55-52120-147), w którym mogli otrzymać powtarzane leczenie zgodnie z klinicznym potrzebami. Lek wstrzykiwano zarówno do mięśni dystalnych (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), jak i do mięśni proksymalnych (mięśnie tylniej powierzchni uda oraz aduktorów uda), w tym z zastosowaniem wielopoziomowych wstrzykiwań. Według ocen MAS, PGA oraz GAS skuteczność utrzymywała się przez kolejne cykle leczenia w okresie do 1 roku.

Spastyczność ogniskowa kończyn górnych u dzieci z mózgowym porażeniem z wiekiem od 2 lat

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Disport® w leczeniu spastyczności kończyn górnych u dzieci oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym porównywano dawki 8 J/kg oraz 16 J/kg w wybranych mięśniach kończyny górnej z niską dawką 2 J/kg w grupie kontrolnej (tabela 7). Ogółem 210 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali lub otrzymywali toksynę botulinową, ze spastycznością kończyn górnych z powodu mózgowego porażenia (ocena wg zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS) ≥ 2 w głównej grupie mięśni celu (PTMG)) zostało zakwalifikowanych do badania w celu otrzymania leku Disport®.

Po wstępnym cyklu leczenia lekiem Disport® można podać do trzech kolejnych cykli w zaplanowanych dawkach 8 J/kg lub 16 J/kg, choć badacz może podjąć decyzję o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki (ale nie więcej niż 16 J/kg).

Całkowitą dawkę leku Disport® podawano do wewnętrznych mięśni dotkniętych kończyny górnej, w tym grupę mięśni celu (PTMG) – mięśnie zginaczy łokcia lub zginaczy nadgarstka, a także inne mięśnie kończyny górnej w zależności od przebiegu choroby. Do każdego pojedynczego miejsca wstrzyknięcia dopuszczalne było podanie nie więcej niż 0,5 ml leku Disport® na mięsień.

W celu dokładnego określenia miejsc wstrzyknięć zaleca się stosowanie metod naprowadzania wstrzyknięć, takich jak elektromiografia, elektrostymulacja lub ultrasonografia.

Główną zmienną oceny skuteczności była średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową napięcia mięśniowego PTMG w tygodniu 6., ocenianego za pomocą Zmodyfikowanej Skali Ashwortha (MAS).

Tabela 7

Zmiana wyników MAS w tygodniach 6. i 16. w porównaniu z wartością wyjściową, PGA oraz GAS w tygodniach 6. i 16. – jeden cykl leczenia (populacja ITT)

Obserwowano zmniejszenie spastyczności PTMG według skali Tardieua. W grupach leczonych lekiem Disport® – 8 J/ kg oraz 16 J/kg – kąt chwytania (Xv3) PTMG był istotny zarówno w zginaczach łokcia, jak i w zginaczach nadgarstka. W tygodniu 16 w porównaniu z grupą leczoną lekiem Disport® w dawce 2 J/kg w tygodniu 6, kąt chwytania (Xv3) PTMG był istotny w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 16 J/kg. W porównaniu z wartością wyjściową, poziom spastyczności (Y) istotnie statystycznie zmniejszył się w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 16 J/kg w tygodniach 6 i 16 w porównaniu z grupą leczoną lekiem Disport® w dawce 2 J/kg. W zginaczach nadgarstka kąt chwytania (Xv3) PTMG był istotny w porównaniu z wartościami wyjściowymi kąta chwytania (Xv3) i poziomu spastyczności (Y) w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 16 J/kg w porównaniu z grupą leczoną lekiem Disport® w dawce 2 J/kg w tygodniu 6, ale nie w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 8 J/kg.

Rodzice pacjentów wypełniali specjalny moduł dotyczący jakości życia dziecka z mózgowym porażeniem. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie zmęczenia (p = 0,0443) w tygodniu 16 w porównaniu z poziomem wyjściowym w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 8 J/kg oraz poprawę ruchomości i równowagi (p = 0,0068) w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 16 J/kg w porównaniu z grupą leczoną lekiem Disport® w dawce 2 J/kg. Nie obserwowano innych istotnych statystycznie popraw wyników oceny według dodatkowych skal.

U większości pacjentów leczonych lekiem Disport® obserwowano dłuższą odpowiedź, a mianowicie 28 tygodni (62,3 % w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 8 J/kg oraz 61,4 % w grupie leczonej lekiem Disport® w dawce 16 J/kg), choć ponad 24 % pacjentów w obu grupach wymagało ponownego leczenia przed upływem 34 tygodni.

Umiarkowane i nasilone zmarszczki glabelarne oraz zmarszczki okołookie

W trakcie badań klinicznych toksyny botulinicznej typu A w leczeniu umiarkowanych i nasilonych zmarszczek glabelarnych oraz zmarszczek okołookowych w różnorodnych badaniach klinicznych wzięło udział ponad 4500 pacjentów, z czego około 3800 pacjentów otrzymało toksynę botuliniczną typu A.

Zmarszczki glabelarne

W badaniach klinicznych ogółem 2032 pacjentów z umiarkowanymi i nasilonymi zmarszczkami glabelarnymi otrzymało toksynę botuliniczną typu A w zalecanej dawce 50 J. Spośród nich 305 pacjentów otrzymało toksynę botuliniczną typu A w dawce 50 J w dwóch głównych podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach fazy III, a 1200 pacjentów otrzymało toksynę botuliniczną typu A w dawce 50 J powtórnie w długoterminowym, otwartym badaniu fazy III z wielokrotnym stosowaniem leku. Pozostali pacjenci zostali włączeni do badań pomocniczych oraz badań doboru optymalnej dawki.

Średni czas wystąpienia odpowiedzi na leczenie wynosił od 2 do 3 dni po wstrzyknięciu, przy czym maksymalny efekt obserwowano w 30. dniu. W obu podstawowych badaniach placebo-kontrolowanych fazy III wstrzyknięcia toksyny botulinicznej typu A wykazały istotne zmniejszenie nasilenia zmarszczek glabelarnych w okresie do 4 miesięcy. W jednym z dwóch podstawowych badań efekt ten był istotny również po 5 miesiącach.

30 dni po wstrzyknięciu odpowiedź na leczenie, według oceny badaczy, zaobserwowano u 90 % (273 z 305) pacjentów, którzy otrzymali toksynę botuliniczną typu A (brak zmarszczek lub obecność słabo wyrażonych zmarszczek glabelarnych przy maksymalnym marszczeniu brwi), w porównaniu z 3 % (4 z 153) pacjentów z grupy placebo. 5 miesięcy po wstrzyknięciu 17 % (32 z 190) pacjentów, którzy otrzymali toksynę botuliniczną typu A, wykazało odpowiedź na leczenie w porównaniu z 1 % (1 z 92) pacjentów, którzy otrzymali placebo w trakcie badania. Odsetek pacjentów z maksymalnym marszczeniem brwi, którzy odpowiedzieli na leczenie 30 dni po wstrzyknięciu według samooceny, wyniósł 82 % (251 z 305) w grupie toksyny botulinicznej typu A i 6 % (9 z 153) w grupie placebo. Odsetek pacjentów, którzy wykazali dwukrotną poprawę przy maksymalnym marszczeniu brwi, wyniósł 77 % (79 z 103) według oceny badacza w jednym z podstawowych badań fazy III.

Przed leczeniem oceniono podgrupę 177 pacjentów z umiarkowanymi lub nasilonymi zmarszczkami glabelarnymi w stanie spoczynku. Ocena tej populacji przez badaczy 30 dni po leczeniu wykazała, że 71 % (125 z 177) pacjentów, którzy otrzymali leczenie toksyną botuliniczną typu A, odpowiedziało na leczenie w porównaniu z 10 % (8 z 78) pacjentów, którzy otrzymali placebo.

Długoterminowe, otwarte badanie z wielokrotnym stosowaniem leku wykazało, że przy powtarzanych cyklach terapii zachowana jest mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi – 3 dni. Częstotliwość odpowiedzi na leczenie przy maksymalnym marszczeniu brwi, określana przez badacza w 30. dniu, była utrzymywana przy powtarzanych cyklach terapii (od 80 do 91 % w ciągu 5 cykli). Częstotliwość odpowiedzi w stanie spoczynku w trakcie powtarzanych cykli leczenia odpowiada danym zebranym w badaniach z jednorazową dawką: od 56 do 74 % pacjentów, którzy otrzymali leczenie toksyną botuliniczną typu A, zostało ocenionych przez badaczy jako pacjenci z odpowiedzią na leczenie 30 dni po podaniu leku.

Zmarszczki okołookie

W podwójnie ślepych badaniach klinicznych 308 pacjentów z umiarkowanymi i nasilonymi zmarszczkami okołookowymi przy maksymalnym uśmiechu otrzymało zalecaną dawkę 30 J po każdej stronie. W tym 252 pacjentów zostało włączonych do podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania fazy III, a 56 pacjentów do podwójnie ślepego badania fazy II doboru optymalnej dawki.

W badaniu fazy III wstrzyknięcia toksyny botulinicznej typu A istotnie zmniejszyły nasilenie zmarszczek okołookowych w porównaniu z placebo (p ≤ 0,001) w 4., 8. i 12. tygodniu (oceniane przez badaczy przy maksymalnym uśmiechu). Obserwowano istotną statystycznie poprawę w ocenie nasilenia zmarszczek okołookowych przy leczeniu toksyną botuliniczną typu A w porównaniu z placebo (p ≤ 0,010) na korzyść toksyny botulinicznej typu A w 4., 8. i 12. tygodniu.

Pierwotny punkt końcowy oceny skuteczności określono w 4. tygodniu po wstrzyknięciu: ocena badacza wykazała, że 47,2 % (119 z 252) pacjentów odpowiedziało na leczenie (brak nawet nieznacznych zmarszczek okołookowych przy maksymalnym uśmiechu) w porównaniu z 7,2 % (6 z 83) pacjentów, którzy otrzymali placebo.

W analizie retrospektywnej 75 % pacjentów (189 z 252), którzy otrzymali leczenie toksyną botuliniczną typu A, wykazali poprawę co najmniej o 1 punkt przy maksymalnym uśmiechu 4 tygodnie po podaniu leku w porównaniu z 19 % (16 z 83) pacjentów, którzy otrzymali placebo.

W otwartym badaniu fazy III wzięło udział 315 pacjentów, którym leczono jednocześnie zmarszczki okołookowe i zmarszczki glabelarne. Pacjentom, którzy byli leczeni toksyną botuliniczną typu A w podwójnym, placebo-kontrolowanym badaniu fazy III, przeprowadzono średnio 3 sesje leczenia zmarszczek okołookowych. Mediana odstępu między wstrzyknięciami przy zmarszczkach okołookowych określona przez protokół wynosiła od 85 do 108 dni. Wyniki wykazały, że skuteczność utrzymuje się przy powtarzanych wstrzyknięciach przez okres jednego roku. Poziomy satysfakcji pacjentów, które określano w 4., 16. i 52. tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu toksyny botulinicznej typu A, wskazują, że 165 z 252 pacjentów (65,5 %) było bardzo zadowolonych lub zadowolonych wyglądem swoich zmarszczek okołookowych.

W 16. tygodniu, 4 tygodnie po drugim wstrzyknięciu toksyny botulinicznej typu A pacjentom losowanych do leczenia tym lekiem lub po pierwszym zastosowaniu tego leku pacjentom losowanym do grupy placebo, liczba osób zadowolonych lub bardzo zadowolonych z leczenia wyniosła 233 z 262 (89,0 %). W 52. tygodniu, gdy uczestnicy mogli otrzymać do pięciu cykli leczenia toksyną botuliniczną typu A (w tym jeden w 48. tygodniu), odsetek bardzo zadowolonych pacjentów wyniósł 255 z 288 (84,7 %).

U żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał neutralizujących po powtarzanych cyklach leczenia toksyną botuliniczną typu A w ciągu 1 roku.

Hiperhidroza pach

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Disport® w leczeniu hiperhidrozy pach oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z udziałem 152 dorosłych z hiperhidrozą pach, której objawy trwały ponad rok; standardowa terapia u tych pacjentów okazała się nieskuteczna. Pacjentom do jednej pachy wstrzyknięto 200 J leku Disport®, a do drugiej – placebo. Dwa tygodnie później pacjenci otrzymali 100 J leku Disport® do pachy, do której wcześniej wstrzyknięto placebo. W pierwotnym punkcie końcowym, tj. dwa tygodnie po leczeniu lekiem Disport®, skuteczność mierzono jako PCF (funkcja proporcjonalnej zmiany pocenia się według analizy grawimetrycznej, mg/min) w porównaniu z wartością wyjściową. Wyniki przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

PCF – funkcja proporcjonalnej zmiany; SD – odchylenie standardowe; ED – jednostek; vs – w porównaniu z.

* Dwustronny test t Studenta Disport® 200 ED vs placebo: p < 0,0001.

Dwustronny test t Studenta Disport® 200 ED vs Disport® 100 ED: p = 0,0416.

W tym samym badaniu wartość absolutnej potliwości określono jako wtórną punkt końcowy: po zastosowaniu leku Disport® w dawce 200 ED wartość absolutnej potliwości zmniejszyła się z 165 ± 112 mg/min do 24 ± 27 mg/min po 2 tygodniach od iniekcji, a 86,2% pacjentów osiągnęło wartość absolutnej potliwości poniżej 50 mg/min. Po zastosowaniu leku Disport® w dawce 100 ED wartość absolutnej potliwości zmniejszyła się z 143 ± 111 mg/min do 31 ± 48 mg/min po 2 tygodniach od iniekcji, a 83,4% pacjentów osiągnęło wartość absolutnej potliwości poniżej 50 mg/min. W grupie placebo wartość absolutnej potliwości zmniejszyła się z 173 ± 131 mg/min do 143 ± 111 mg/min po 2 tygodniach od iniekcji, przy czym wartość absolutnej potliwości poniżej 50 mg/min zaobserwowano u 3,9% pacjentów.

Skuteczność obserwowano przez okres do 48 tygodni. Podczas kolejnych iniekcji w trakcie dalszego otwartego badania stwierdzono podobne zmniejszenie wydzielania potu, choć niektóre dane wskazują, że przy kolejnych cyklach leczenia efekt może trwać dłużej.

Farmakokinetyka.

Badania farmakokinetyki toksyny botulinicznej u zwierząt są trudne ze względu na jej wysoką toksyczność, niskie dawki stosowane klinicznie, dużą masę cząsteczkową związku oraz trudności w oznakowaniu radioaktywnym, które zapewniłoby wystarczającą aktywność właściwą toksyny. Badania z wykorzystaniem toksyny oznakowanej radioaktywnie jodem I125 wykazały, że wiązanie się z receptorem jest specyficzne i nasycalne, a wysoka gęstość receptorów toksyny sprzyja zwiększeniu jej toksyczności. Badania zależności dawki i czasu opóźnienia reakcji w badaniach na zwierzętach wykazały, że przy zastosowaniu niskich dawek czas opóźnienia reakcji wynosił 2–3 dni, a szczyt efektu obserwowano po 5–6 dniach od iniekcji. Czas trwania działania, określany na podstawie zmian w skupieniu oczu i paraliżu mięśniowym, wahał się od 2 tygodni do 8 miesięcy. Podobne wyniki dotyczące procesów wiązania, internalizacji i zmian w synapsie nerwowo-mięśniowej obserwuje się u ludzi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Disport® wskazany jest do leczenia objawowego ogniskowej spastyczności:

• kończyn górnych u dorosłych;
• kończyn dolnych u dorosłych z uszkodzeniem stawu skokowego po przebytym udarze mózgu lub urazie głowy;
• dynamicznej deformacji stopy equinus u dzieci od 2. roku życia z porażeniem mózgowym, leczenie prowadzi się w specjalistycznych ośrodkach medycznych;
• kończyn górnych u dzieci z porażeniem mózgowym od 2. roku życia.

Disport® wskazany jest do leczenia objawowego u dorosłych:

• spastycznego kręwego;
• blefarospazmu;
• hemifacjalnego spazmu;
• ciężkiego stopnia pierwotnego nadpotliwości pach u dorosłych, która nie odpowiada na stosowanie miejscowych środków antyprężnych i antyhydrotycznych.

Disport® wskazany jest do tymczasowego poprawienia umiarkowanych lub nasilonych zmarszczek:

• zmarszczek międzysupraczowych (pionowych zmarszczek między brwiami) przy maksymalnym marszczeniu brwi oraz/lub
• zmarszczek bocznych okolic oczu („gęsich łapek”) przy maksymalnym uśmiechu

u dorosłych do 65. roku życia, gdy wyraźne nasilenie tych zmarszczek wywiera silny wpływ psychiczny na pacjenta.

Przeciwwskazania.

Disport® jest przeciwwskazany:

• w przypadku znanej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych;
• w obecności infekcji w miejscach wstrzykiwania leku;
• w przypadku ciężkiej miastenii, zespołu Lamberta–Eatona lub stwardnienia zanikowego bocznego.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia dotyczące przechowywania

Lek należy przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w placówce medycznej, gdzie wykonywane są zastrzyki. Leku nie należy przechowywać u pacjenta.

Specjalne środki ostrożności dotyczące niezużytego leku i odpadów

Natychmiast po wykonaniu zastrzyku wszystkie pozostałości leku Disport®, które mogą znajdować się w fiolce lub strzykawce, należy zainaktywować rozcieńczonym roztworem hipochlorynu sodu (zawierającym 1 % aktywnego chloru).

Rozlane Disport® należy zebrać za pomocą chłonnej ściereczki zwilżonej rozcieńczonym roztworem hipochlorynu sodu.

Wszelkie pozostałości niezużytego leku lub materiały pomocnicze, które miały kontakt z lekiem, należy zutylizować zgodnie z zasadami praktyki szpitalnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Działanie toksyny botulinicznej może być nasilane podczas jednoczesnego stosowania leków bezpośrednio lub pośrednio wpływających na funkcję nerwowo-mięśniową (takich jak aminoglikozydy, leki kurarepodobne o działaniu nierepolaryzującym, miorelaksanta). Takie leki należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych toksyną botuliniczną ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanych działań.

Szczególne środki ostrożności.

Zgłaszano działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”), spowodowane rozprzestrzenieniem się działania toksyny poza miejsce wstrzyknięcia, co w niektórych przypadkach prowadziło do dysfagii, zapalenia płuc i/lub znacznego osłabienia, bardzo rzadko kończącego się śmiercią. U pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne leku może wystąpić wyraźna słabość mięśni. Ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych może być zmniejszone poprzez stosowanie minimalnej skutecznej dawki oraz unikanie przekraczania maksymalnych dawek zalecanych.

Disport® należy stosować z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem medycznym u pacjentów z objawami podklinicznymi lub klinicznymi zaburzeń przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (np. z ciężką miastenią). Takie osoby mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na leki typu Disport®, co może powodować nasilone osłabienie mięśni nawet przy podawaniu dawek terapeutycznych. Pacjenci z współistniejącymi zaburzeniami neurologicznymi należą do grupy zwiększonych ryzykiem wystąpienia tego działania niepożądanego.

Dorosłych pacjentów, szczególnie osoby starsze, z sztywnością kończyn dolnych należy leczyć toksyną botulinową typu A z szczególną ostrożnością, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko upadków. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z sztywnością kończyn dolnych przypadki upadków stwierdzono u 6,3% pacjentów leczonych lekiem Disport® w porównaniu do 3,7% pacjentów w grupie placebo.

Zgłaszano suchość oczu po stosowaniu toksyny botulinowej typu A w leczeniu zmarszczek glabelarnych, zmarszczek okołoodbytowych, blefarospazmu i hemifacjalnego spazmu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie toksyn botulinowych, w tym toksyny botulinowej typu A, może prowadzić do obniżenia wydzielania łez, zmniejszenia mrugania oraz uszkodzenia rogówki.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne po leczeniu toksyną botulinową typu A lub B, czasem związane z dysfagią, chorobą płucną (w tym dusznością, niewydolnością oddechową, zatrzymaniem oddechu itp.) i/lub znaczną osłabieniem u pacjentów. Ryzyko tych działań niepożądanych jest zwiększone u pacjentów z chorobami prowadzącymi do zaburzeń przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, trudnościami w połykaniu lub oddychaniu. Lek ten należy stosować tym pacjentom tylko pod nadzorem specjalisty i wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa ryzyko.

Pacjentów, u których wcześniej występowały trudności z połykaniem lub oddychaniem, należy leczyć lekiem Disport® z szczególną ostrożnością, ponieważ zaburzenia połykania lub oddychania mogą się nasilać wskutek rozprzestrzenienia się działania toksyny na odpowiednie mięśnie. Rzadko występuje aspiracja, co stanowi ryzyko podczas leczenia pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami funkcji układu oddechowego.

Nie należy przekraczać zalecanych dawek i częstotliwości stosowania leku Disport® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia trudności z połykaniem, zaburzeń mowy lub funkcji układu oddechowego.

Toksyny botulinowej typu A nie należy stosować u pacjentów, u których rozwinęła się stała kontraktura.

Podobnie jak w przypadku iniekcji do mięśni, toksynę botulinową typu A należy stosować u pacjentów z wydłużonym czasem krwawienia, infekcją lub stanem zapalnym w miejscu planowanego wstrzyknięcia tylko w przypadku nagłej potrzeby.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu toksyny botulinowej typu A, jeśli mięsień docelowy wykazuje nadmierną słabość lub zanik.

Disport® z jednego fiolki należy stosować tylko do leczenia jednego pacjenta podczas jednej procedury. Należy zachować szczególne środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), inaktywacji oraz utylizacji niewykorzystanego przygotowanego roztworu (patrz sekcja „Szczególne środki bezpieczeństwa”).

Zgłaszano rzadkie przypadki powstawania przeciwciał przeciwko lekowi Disport® u pacjentów leczonych tym lekiem. Klinicznie obecność przeciwciał neutralizujących można podejrzewać przy znacznym pogorszeniu się stanu po leczeniu i/lub konieczności stałego zwiększania dawki.

Podczas leczenia zmarszczek glabelarnych ważne jest przeprowadzenie badania anatomicznego twarzy pacjenta przed zastosowaniem leku. Należy zwrócić uwagę na asymetrię twarzy, ptosis, nadmierny dermatohalazyj, blizny oraz wszelkie zmiany wynikające z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych.

Iniekcje pacjentom, u których wcześniej obserwowano reakcje alergiczne na leki zawierające toksynę botulinową typu A, należy wykonywać tylko po dokładnym rozważeniu tej kwestii. Należy ocenić ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej w porównaniu z korzyścią z leczenia.

Pacjenci pediatryczni

Disport® można stosować u dzieci z sztywnością związaną z porażeniem mózgowym od 2. roku życia. W doniesieniach po rejestracji bardzo rzadko zgłaszano możliwe rozprzestrzenienie się działania toksyny u pacjentów pediatrycznych z chorobami współistniejącymi, głównie u pacjentów z porażeniem mózgowym. Zazwyczaj w takich przypadkach stosowano dawkę przekraczającą zalecaną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Otrzymano rzadkie, spontaniczne doniesienia o przypadkach śmiertelnych, czasem związanych z wystąpieniem zapalenia płuc aspiracyjnego u dzieci z ciężką formą porażenia mózgowego po zastosowaniu toksyny botulinowej, w tym zastosowania niezgodnego z wskazaniami (np. w okolicy szyi). Lek należy stosować z szczególną ostrożnością w leczeniu dzieci z ciężkimi formami zaburzeń neurologicznych, z dysfagią, a także dzieci, które niedawno chorowały na zapalenie płuc aspiracyjne lub miały choroby płuc. Leczenie osłabionych pacjentów należy prowadzić wyłącznie wtedy, gdy wykaże się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków należy dokładnie zapisywać nazwę i numer serii produktu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania kompleksu toksyny botulinowej typu A z hemaglutyniną u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną po podaniu wysokich dawek, które wywierały toksyczny wpływ na organizm matki.

Disport® można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Lek należy ostrożnie przepisywać kobietom w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kompleks toksyny botulinowej typu A z hemaglutyniną wydostaje się do mleka matki. Wydzielanie kompleksu toksyny botulinowej typu A z hemaglutyniną do mleka matki nie było badane na zwierzętach. Nie zaleca się stosowania kompleksu toksyny botulinowej typu A z hemaglutyniną w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia słabości mięśni lub zaburzeń wzroku, które mogą tymczasowo ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Jednostki leku Disport® są specyficzne dla tego konkretnego środka leczniczego i nie mogą być porównywane z jednostkami innych środków zawierających toksynę botuliniczną.

Przygotowanie do wstrzyknięcia. Leczenie lekiem Disport® mogą przeprowadzać wyłącznie specjaliści, którzy przeszli odpowiednie szkolenie.

Szczegółowe środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z niewykorzystanym lekiem lub odpadami pochodzącego od leku oraz jego utylizacji znajdują się w rozdziale „Szczególne środki ostrożności”.

Środkową część gumowego korka fiolki należy przetrzeć alkoholem bezpośrednio przed nakłuciem. Należy użyć sterylnej igły o rozmiarze 23 lub 25.

Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Dla każdego wskazania terapeutycznego wymagane są specyficzne stężenia (tabela 9, 10).

Tabela 9

* 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (bez środków konserwujących).

Tabela 10

* 0,9 % roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań (bez konserwantów).

W przypadku spastyczności związanej z porażeniem mózgowym u dzieci dawkowanie określa się w j.m. na kg masy ciała, w związku z czym może być wymagane dodatkowe rozcieńczenie roztworu w celu uzyskania objętości niezbędnej do wstrzyknięcia.

Spastyczność ogniskowa u dorosłych

Górne kończyny

Dawkowanie

Dawkowanie w trakcie wstępnego oraz kolejnych zabiegów leczenia należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wielkość, liczbę i lokalizację zaangażowanych mięśni, stopień nasilenia spastyczności, obecność lokalnej osłabienia mięśni, odpowiedź pacjenta na wcześniejsze leczenie oraz/lub występowanie działań niepożądanych po zastosowaniu leku Disport® w wywiadzie. W trakcie badań klinicznych dawki 500 j.m. i 1000 j.m. podzielono między wybrane mięśnie w ramach pojedynczego zabiegu leczenia, jak pokazano w poniższej tabeli 11.

Ogólnie do każdego pojedynczego miejsca wstrzyknięcia nie należy podawać więcej niż 1 ml leku.

Całkowita dawka nie powinna przekraczać 1000 j.m. w ramach pojedynczego zabiegu leczenia.

Tabela 11

Mimo że miejsce wstrzyknięcia można określić bezpośrednio przez palpację, zaleca się stosowanie metod kierowania wstrzyknięć, takich jak elektromiografia, elektrostymulacja lub ultrasonografia.

Poprawę kliniczną można oczekiwać już po tygodniu od wstrzyknięcia i może ona utrzymywać się do 20 tygodni. Wstrzyknięcia można powtarzać około raz na 12–16 tygodni lub w razie potrzeby w celu utrzymania efektu, ale nie częściej niż raz na 12 tygodni. Stopień i obraz spastyczności mięśni w momencie powtórnego wstrzyknięcia mogą wymagać zmiany dawki leku Disport® oraz mięśni, do których wykonuje się wstrzyknięcia.

Spastyczność kończyn dolnych z zaangażowaniem stawu skokowego

Dozowanie

W trakcie badań klinicznych dawki od 1000 J do 1500 J podzielono między poszczególne mięśnie (tabela 12).

Dokładne dozowanie oraz liczba miejsc wstrzyknięć powinny być dobierane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od wielkości, liczby i lokalizacji mięśni zaangażowanych w proces patologiczny, nasilenia spastyczności, obecności osłabienia mięśni oraz odpowiedzi pacjenta na wcześniejsze leczenie. Jednak całkowita dawka nie powinna przekraczać 1500 J.

Ogólnie do każdego pojedynczego miejsca wstrzyknięcia nie należy wprowadzać więcej niż 1 ml roztworu.

Tabela 12

Podczas powtarzania wstrzyknięć może być konieczna zmiana dawki leku Disport® w zależności od stopnia i obrazu spastyczności mięśni poddawanych iniekcji.

Chociaż miejsce wstrzyknięcia można określić przez palpację, zaleca się stosowanie metod kierowania iniekcji, takich jak elektromiografia, elektrostymulacja lub ultrasonografia, w celu określenia miejsc wstrzyknięć.

Powtarzanie leczenia lekiem Disport® można zazwyczaj przeprowadzać nie częściej niż co 12–16 tygodni lub w razie potrzeby, biorąc pod uwagę powrót objawów klinicznych, ale nie wcześniej niż po upływie 12 tygodni od poprzedniego wstrzyknięcia.

Górne i dolne kończyny

W razie potrzeby leczenia górnych i dolnych kończyn w trakcie jednej sesji terapeutycznej dawkę leku Disport® wprowadzaną do każdej kończyny należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, jednak całkowita dawka nie powinna przekraczać 1500 J.

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcjach pacjentów starszych w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Należy jednak monitorować pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia pod kątem ich tolerancji leku Disport® ze względu na większą częstość chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu spastyczności ogniskowej kończyn górnych i dolnych u dorosłych lek Disport® odtwarza się za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu w celu uzyskania roztworu zawierającego 100 J na 1 ml, 200 J na 1 ml lub 500 J na 1 ml tego leku (patrz tabele 9, 10). Lek Disport® wstrzykuje się w sposób wewnątrzmięśniowy do mięśni wymienionych powyżej.

Spastyczność ogniskowa u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat

Maksymalne całkowite dawki leku Disport® na sesję leczenia oraz minimalne odstępy czasu do powtórnej sesji podano w tabeli 13.

Tabela 13

* W zależności od tego, która z dawek jest mniejsza.

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania wskazane poniżej.

Dynamiczna deformacja equinus spowodowana ogniskową sztywnością w wyniku porażenia mózgowego u dzieci od 2. roku życia

Dawkowanie

Dawkowanie w trakcie pierwszego i kolejnych zabiegów leczenia należy dostosować indywidualnie, uwzględniając rozmiar, liczbę i lokalizację zaangażowanych mięśni, stopień nasilenia sztywności, obecność lokalnego osłabienia mięśni, odpowiedź pacjenta na poprzednie leczenie oraz/lub reakcje niepożądane po zastosowaniu toksyn botulinowych w wywiadzie. Na początku leczenia zaleca się zastosowanie niższej dawki początkowej.

Maksymalna całkowita dawka leku Disport® podana w trakcie jednego zabiegu leczenia nie powinna przekraczać 15 J/każdy kg masy ciała przy wstrzyknięciu do jednej kończyny dolnej lub 30 J/każdy kg przy wstrzyknięciu do obu kończyn dolnych. Ponadto całkowita dawka leku Disport® podana w trakcie jednego zabiegu leczenia nie powinna przekraczać 1000 J lub 30 J/kg, w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza. Całkowitą dawkę należy podzielić między dotknięte sztywnością mięśnie kończyny(-ów) dolnej(-ych). Jeśli to możliwe, dawkę wstrzykniętą do jednego mięśnia należy rozłożyć między kilka punktów wstrzykiwań.

Ogólnie do każdego pojedynczego miejsca iniekcji należy wstrzyknąć nie więcej niż 0,5 ml leku Disport®. Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14

* W zależności od tego, która z dawek jest mniejsza.

Mimo że miejsce wstrzyknięcia można określić przez osłuchiwanie, zaleca się stosowanie metod wspomagających wstrzykiwanie, takich jak elektromiografia, elektrostymulacja lub ultrasonografia, w celu określenia dokładnych miejsc wstrzyknięć.

Powtórne leczenie preparatem Disport® należy przepisać w przypadku osłabienia efektu poprzedniego wstrzyknięcia, ale nie częściej niż raz na 12 tygodni. W badaniu klinicznym większość pacjentów otrzymywała powtórne leczenie po 16–22 tygodniach, jednak u niektórych pacjentów odpowiedź trwała dłużej – do 28 tygodni. W zależności od stopnia i obrazu mięśniowej sztywności w momencie powtórnego wstrzyknięcia może być konieczna zmiana dawki preparatu Disport® oraz mięśni, do których wstrzykuje się lek.

Poprawę kliniczną można spodziewać się w ciągu 2 tygodni po wstrzyknięciu.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu spastyczności u dzieci z porażeniem mózgowym preparat Disport® odtwarza się za pomocą 0,9% roztworu chlorku sodu w celu uzyskania roztworu do wstrzykiwań domięśniowych, jak opisano powyżej (patrz także tabele 9, 10).

Spastyczność ogniskowa kończyn górnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat

Dawkowanie

Dawkowanie w trakcie pierwszego i kolejnych cykli leczenia należy dostosować indywidualnie do pacjenta, uwzględniając rozmiar, liczbę i lokalizację zaangażowanych mięśni, stopień nasilenia spastyczności, obecność lokalnej słabości mięśniowej, odpowiedź pacjenta na poprzednie leczenie oraz/lub wcześniejsze reakcje niepożądane po stosowaniu preparatu Disport®. Leczenie należy rozpocząć od niższej dawki początkowej.

Maksymalna całkowita dawka preparatu Disport® podczas jednej sesji leczenia nie powinna przekraczać 16 J/ kg lub łącznie 640 J, w zależności od tego, która z tych dawek jest mniejsza, przy wstrzyknięciu do jednej kończyny górnej. W przypadku dwustronnego wstrzyknięcia podczas jednej sesji leczenia maksymalna całkowita dawka nie powinna przekraczać 21 J/kg lub łącznie 840 J, w zależności od tego, która z tych dawek jest mniejsza. Całkowitą dawkę rozdziela się między dotknięte spastycznością mięśnie kończyny(-ów) górnej(-ich). Ogólnie do każdego pojedynczego miejsca wstrzyknięcia należy wstrzyknąć nie więcej niż 0,5 ml preparatu Disport®. Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 15.

Tabela 15

* W zależności od tego, która dawka jest mniejsza.

Mimo że miejsce wstrzyknięcia można określić przez osłuchiwanie, zaleca się stosowanie metod prowadzenia wstrzyknięć, takich jak elektromiografia, elektrostymulacja lub ultrasonografia, w celu dokładnego określenia miejsc wstrzyknięć.

Powtórną terapię lekiem Disport® należy przepisać w przypadku osłabienia efektu poprzedniego wstrzyknięcia, ale nie wcześniej niż po 16 tygodniach. W badaniach klinicznych większość pacjentów otrzymywała kolejne wstrzyknięcia po 16–28 tygodniach; u niektórych pacjentów odpowiedź trwała dłużej – 34 tygodnie lub więcej. W zależności od stopnia i obrazu spastyczności mięśni w momencie ponownego wstrzyknięcia może być konieczna zmiana dawki leku Disport® oraz mięśni, do których wstrzykuje się lek.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu spastyczności kończyn górnych u dzieci z porażeniem mózgowym lek Disport® rozpuszcza się w 0,9 % roztworze chlorku sodu do dalszego wstrzykiwania do mięśni, jak opisano powyżej (patrz także tabele 9, 10).

Spastyczność ogniskowa kończyn górnych i dolnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego leczenia spastyczności kończyn górnych i dolnych u dzieci od 2. roku życia dawkę leku Disport® wprowadzaną do każdej kończyny należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta zgodnie z zaleceniami dawkowania podanymi powyżej. Całkowita dawka podczas jednej sesji leczenia kończyn górnych i dolnych jednocześnie nie powinna przekraczać 30 J/ kg lub 1000 J łącznie, w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza.

Powtórną sesję leczenia w tym przypadku można przeprowadzić nie wcześniej niż po 12–16 tygodniach od poprzedniej. Optymalny czas należy dobrać indywidualnie, biorąc pod uwagę przebieg choroby i odpowiedź na leczenie.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu spastyczności ogniskowej kończyn górnych i dolnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat przygotowanie roztworu i sposób stosowania są takie same, jak opisano w sekcjach dotyczących spastyczności ogniskowej kończyn górnych oraz spastyczności ogniskowej kończyn dolnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat.

Spastyczna krzywica szyjna

Dawkowanie

Dawki leku zalecane w leczeniu krzywicy szyjnej stosuje się u dorosłych niezależnie od wieku, pod warunkiem że masa ciała pacjentów jest w normie, a mięśnie szyi są odpowiednio rozwinięte. Dawkę leku można zmniejszyć u pacjentów z istotnym obniżeniem masy ciała lub u starszych pacjentów z obniżoną masą mięśniową ciała.

Początkowa zalecana dawka w leczeniu spastycznej krzywicy szyjnej wynosi 500 J dla jednego pacjenta, którą wstrzykuje się częściowo do 2 lub 3 najbardziej aktywnych mięśni szyi.

• W leczeniu krzywicy rotacyjnej (rotational torticollis) 500 J wstrzykuje się w następujący sposób: 350 J wstrzykuje się do mięśnia półtłuszcza głowy (m. splenius capitis) po stronie ipsylateralnej kierunku obrotu brody/głowy i 150 J – do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego (m. sternocleidomastoideus) po stronie kontralateralnej kierunku obrotu.
• W przypadku krzywicy bocznej (laterocollis) 500 J wstrzykuje się w następujący sposób: 350 J wstrzykuje się

ipsylateralnie do mięśnia półtłuszcza głowy (m. splenius capitis) i 150 J – ipsylateralnie do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego (m. sternocleidomastoideus). W przypadkach związanych z podnoszeniem barku, mięsień trapezowy ipsylateralny (m. trapezius) lub mięsień podnoszący łopatkę (m. levator scapulae) mogą również wymagać leczenia w przypadku widocznej hipertrofii mięśni lub na podstawie wyników elektromiografii (EMG). Jeśli lek należy wstrzyknąć do 3 mięśni, 500 J rozdziela się w następujący sposób: 300 J wstrzykuje się do mięśnia półtłuszcza głowy (m. splenius capitis), 100 J – do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego (m. sternocleidomastoideus) i 100 J – do trzeciego mięśnia.

• W przypadku krzywicy tylnej (retrocollis) dawkę 500 J rozdziela się w następujący sposób: po 250 J wstrzykuje się do każdego mięśnia półtłuszcza głowy (m. splenius capitis). Wstrzyknięcia dwustronne do mięśni półtłuszcza mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia osłabienia mięśni szyi.
• Leczenie innych form krzywicy szyjnej bezpośrednio wiąże się z wiedzą specjalisty oraz danymi EMG, które pomagają zidentyfikować i wyleczyć najbardziej aktywne mięśnie. EMG należy stosować do diagnozowania wszystkich złożonych form krzywicy szyjnej, w przypadku powtórnego wstrzykiwania po nieudanych wstrzyknięciach w przypadkach niepowikłanych oraz w przypadku wstrzykiwania leku do głębokich mięśni lub u pacjentów z nadmierną masą ciała, u których mięśnie szyi nie są wykrywalne podczas osłuchiwania.

W kolejnych wstrzyknięciach dawkę leku można dostosować w zależności od efektu klinicznego i z uwzględnieniem działań niepożądanych.

Zaleca się stosowanie dawek w zakresie od 250 J do 1000 J, choć wyższe dawki mogą zwiększyć liczbę działań niepożądanych, w tym spowodować wystąpienie zaburzeń połykania.

Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 1000 J.

Oczekiwany efekt kliniczny w leczeniu krzywicy szyjnej pojawia się w ciągu 1 tygodnia po wstrzyknięciu. Wstrzyknięcia można powtarzać mniej więcej co 16 tygodni lub w razie potrzeby w celu utrzymania efektu, ale nie częściej niż co 12 tygodni.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Disport® u dzieci w leczeniu spastycznej krzywicy szyjnej nie zostały potwierdzone.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu spastycznej krzywicy szyjnej do fiolki zawierającej Disport® wprowadza się 0,9 % roztwór chlorku sodu w celu uzyskania roztworu o stężeniu 500 J leku w 1 ml (patrz tabele 9, 10).

Disport® wstrzykuje się do mięśni zgodnie z powyższym schematem.

Blefarospazm i hemifacjalny spazm

Dawkowanie

W badaniu klinicznym mającym na celu ustalenie optymalnej dawki leku Disport® w leczeniu łagodnego, podstawowego blefarospazmu stwierdzono znaczną skuteczność dawki 40 J na każde oko. Przy zastosowaniu dawek 80 J i 120 J na oko efekt był dłuższy. Jednak częstość miejscowych działań niepożądanych, w szczególności ptosisu, zależała od dawki. W leczeniu blefarospazmu i hemifacjalnego spazmu maksymalna dawka nie powinna przekraczać 120 J na każde oko.

Wstrzyknięcie 10 J (0,05 ml) do części przyśrodkowej i 10 J (0,05 ml) do części bocznej należy wykonać w połączeniu między częścią przeszeptalną a orbitalną w punktach 3 i 4 (góra) oraz 5 i 6 (dół) mięśni okrężnych każdego oka (patrz rys. 1). Aby zmniejszyć ryzyko ptosisu, należy unikać wstrzykiwań w pobliżu mięśnia podnoszącego powiekę górną (m. levator palpebrae superioris).

Rys. 1

W przypadku wstrzykiwań do powieki górnej igłę należy skierować na zewnątrz od środka, aby uniknąć wstrzyknięcia do mięśnia podnoszącego powiekę. Na rys. 1 pokazano miejsca wstrzykiwań. Utrata objawów powinna nastąpić w ciągu 2–4 dni, maksymalny efekt – w ciągu 2 tygodni. Wstrzyknięcia należy powtarzać mniej więcej co 12 tygodni lub w razie potrzeby w celu zapobiegania nawrotowi objawów, ale nie wcześniej niż po 12 tygodniach.

W przypadku ponownego stosowania leku, jeśli efekt pierwotnego leczenia jest niewystarczający, dawkę na każde oko należy zwiększyć do 60 J: po 10 J (0,05 ml) do części przyśrodkowej i po 20 J (0,1 ml) do części bocznej – lub do 80 J: po 20 J (0,1 ml) do części przyśrodkowej i po 20 J (0,1 ml) do części bocznej – lub do 120 J: po 20 J (0,1 ml) do części przyśrodkowej i po 40 J (0,2 ml) do części bocznej u góry i u dołu każdego oka zgodnie z powyższym schematem. Można również wykonywać dodatkowe wstrzyknięcia do mięśnia czołowego nad brwią (1 i 2, rys. 1), jeśli skurcze w tych miejscach powodują pogorszenie wzroku.

W przypadku jednostronnego blefarospazmu wstrzyknięcia powinny być ograniczone do obszaru dotkniętego oka. Pacjentów z hemifacjalnym spazmem należy leczyć w ten sam sposób, co pacjentów z jednostronnym blefarospazmem. Zalecane dawki stosuje się u dorosłych niezależnie od wieku, w tym u starszych pacjentów.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Disport® u dzieci w leczeniu blefarospazmu i hemifacjalnego spazmu nie zostały potwierdzone.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu blefarospazmu i hemifacjalnego spazmu do fiolki zawierającej Disport® wprowadza się 0,9 % roztwór chlorku sodu w celu uzyskania roztworu o stężeniu 200 J leku w 1 ml (patrz tabele 9, 10).

Disport® wstrzykuje się podskórnie do części przyśrodkowej i bocznej w połączeniu między częścią przeszeptalną a orbitalną w punktach górnych i dolnych mięśni okrężnych oczu, jak opisano powyżej.

Hiperhidroza pach

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 100 J na każdą pachę. Jeśli pożądanego efektu nie osiągnięto, dawka kolejnych wstrzyknięć może wynosić do 200 J na pachę. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 200 J na jedną pachę.

Miejsce wstrzyknięcia należy uprzednio określić za pomocą testu jodowo-skrobiowego. Oba pachy należy oczyścić i zdezynfekować. Następnie wykonuje się wstrzyknięcia podskórne w dziesięć punktów po 10 J każdy, czyli 100 J do każdej pachy. Maksymalny efekt obserwuje się w drugim tygodniu po wstrzyknięciu. Zazwyczaj zalecana dawka zapewnia wystarczające przygnębienie wydzielania potu, które trwa około 48 tygodni. Czas kolejnego wstrzyknięcia leku określa się indywidualnie dla każdego pacjenta, zgodnie z potrzebą kliniczną. Odstęp między wstrzyknięciami powinien wynosić co najmniej 12 tygodni. Niektóre dane wskazują na możliwość wystąpienia efektu kumulacyjnego przy wielokrotnym stosowaniu dawek, dlatego ramy czasowe stosowania leku należy określać indywidualnie.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Disport® u dzieci w leczeniu hiperhidrozy pach nie zostały potwierdzone.

Przygotowanie roztworu i sposób stosowania

W leczeniu hiperhidrozy pach do fiolki zawierającej Disport® wprowadza się 0,9 % roztwór chlorku sodu w celu uzyskania roztworu o stężeniu 200 J leku Disport® w 1 ml (patrz tabela 9, 10). W leczeniu hiperhidrozy pach Disport® wstrzykuje się podskórnie, jak opisano powyżej.

Umiarkowane i nasilone zmarszczki glabelarne i/lub boczne zmarszczki okołoczłonkowe

Dawkowanie

Odstęp między wstrzyknięciami leku zależy od indywidualnej reakcji pacjenta na powtarzane wstrzyknięcia. Powtarzane wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A nie powinny być wykonywane częściej niż co 3 miesiące.

Oczyść skórę z wszelkiego makijażu i zdezynfekuj skórę środkiem antyseptycznym.

Wstrzyknięcia do mięśni należy wykonywać, stosując sterylną igłę o kalibrze 29 lub 30.

Zalecane punkty wstrzykiwań przy zmarszczkach glabelarnych i bocznych zmarszczkach okołoczłonkowych pokazano na rys. 2.

Rys. 2

Punkty wstrzykiwań przy zmarszczkach glabelarnych

Punkty wstrzykiwań przy bocznych zmarszczkach okołoczłonkowych

Zmarszczki glabelarne

Zalecana dawka wynosi 50 J (0,25 ml przygotowanego roztworu) toksyny botulinowej typu A, którą rozdziela się między 5 miejsc wstrzyknięć; po 10 J (0,05 ml przygotowanego roztworu) wstrzykuje się do mięśni pod kątem prostym do skóry w każdym z 5 miejsc: 2 wstrzyknięcia do każdego mięśnia marsowego (m. corrugator) i jedno do mięśnia procerus przy kącie brwiowo-nosowym, jak pokazano na rys. 2.

Orientyry anatomiczne łatwiej zidentyfikować podczas badania i osłuchiwania, jeśli pacjent maksymalnie marszczy brwi. Przed wstrzyknięciem należy przycisnąć kciukiem lub palcem wskazującym punkt pod wyrostkiem nadoczodołowym, aby zapobiec krwawieniu w tym obszarze.

Igłę podczas wstrzyknięcia należy skierować do góry i przyśrodkowo. Aby zapobiec ptosisowi, należy unikać wstrzykiwań w pobliżu mięśnia podnoszącego powiekę górną, szczególnie u pacjentów z bardziej złożonymi przypadkami zespołów depresorowych brwi (m. depressor supercilii). Wstrzyknięcia do mięśnia marsowego (m. corrugator supercilii) należy wykonywać w środkową część mięśnia, co najmniej 1 cm powyżej wyrostka nadoczodołowego.

Badania kliniczne wykazały, że efekt leczenia trwa do 4 miesięcy po wstrzyknięciu. U niektórych pacjentów efekt obserwowano do 5 miesięcy (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Boczne zmarszczki okołoczłonkowe

Zalecana dawka wynosi 30 J (60 J przy wstrzyknięciu z obu stron, 0,30 ml odnowionego roztworu) toksyny botulinowej typu A, którą wstrzykuje się do mięśni w każdej z 3 punktów: po 10 J (0,05 ml odnowionego roztworu).

Igłę podczas wstrzyknięcia należy skierować pod kątem 20–30° do powierzchni skóry. Wszystkie wstrzyknięcia należy wykonywać w zewnętrzną część mięśnia okrężnego oka (m. orbicularis oculi) i wystarczająco daleko od kostnego brzegu oczodołu (około 1–2 cm), jak pokazano na rys. 2.

Orientyry anatomiczne łatwiej zidentyfikować podczas badania i osłuchiwania, jeśli pacjent szeroko się uśmiecha. Aby zapobiec wystąpieniu asymetrycznego uśmiechu, należy unikać wstrzykiwań do mięśni policzkowych dużego i małego (m. zygomaticus major i m. zygomaticus minor).

Informacje ogólne

Jeśli leczenie okazało się nieskuteczne lub efekt osłabł przy powtarzanych wstrzyknięciach, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia. W przypadku braku efektu po pierwszym wstrzyknięciu leku można podjąć następujące działania:

• analiza przyczyn nieskuteczności, np. wstrzyknięcie do niewłaściwych mięśni, nieprawidłowa technika wstrzyknięcia, powstawanie przeciwciał neutralizujących toksyny;
• ponowne rozważenie potrzeby leczenia toksyną botulinową typu A.

Badania kliniczne wykazały, że efekt leczenia zmarszczek glabelarnych trwa do 24 miesięcy po wstrzyknięciu i do 8 powtarzalnych cykli leczenia, a w przypadku bocznych zmarszczek okołoczłonkowych – do 12 miesięcy i do 5 powtarzalnych cykli leczenia.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania toksyny botulinowej typu A w leczeniu umiarkowanych i nasilonych zmarszczek glabelarnych lub bocznych zmarszczek okołoczłonkowych u osób poniżej 18. roku życia nie zostały potwierdzone.

Sposób stosowania

W leczeniu umiarkowanych i nasilonych zmarszczek glabelarnych i bocznych zmarszczek okołoczłonkowych lek Disport® odnawia się za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu w celu uzyskania roztworu zawierającego 200 J toksyny botulinowej typu A w 1 ml (patrz tabela 9, 10).

Disport® wstrzykuje się drogą do mięśni, jak opisano powyżej.

Dzieci.

Informacje dotyczące stosowania leku Disport® u dzieci podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki” odpowiednio dla każdego wskazania, a także w sekcji „Szczególne wskazania”.

Disport® wskazany jest w leczeniu objawowym spastyczności ogniskowej kończyn górnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat oraz dynamicznej deformacji stopy typu equinus spowodowanej spastycznością ogniskową u dzieci w wieku od 2 lat z porażeniem mózgowym (wyłącznie w specjalistycznych placówkach medycznych z odpowiednio przeszkolonym personelu).

Przedawkowanie.

Stosowanie dużych dawek leku może spowodować odległy i głęboki paraliż nerwowo-mięśniowy. Przedawkowanie może zwiększyć ryzyko dostania się neurotoksyny do krążenia ogólnego, co może prowadzić do powikłań związanych z objawami zatrucia doustnego toksyną botulinową (np. dysfagia i dysfonia). W przypadku wystąpienia paraliżu mięśni oddechowych konieczna jest sztuczna wentylacja płuc. Zaleca się ogólną terapię wspomagającą. W przypadku przedawkowania pacjenta należy przebadać pod kątem objawów nadmiernej osłabłości mięśni lub paraliżu mięśni. W razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe.

Objawy przedawkowania mogą nie pojawić się natychmiast po wstrzyknięciu. W przypadku przypadkowego wstrzyknięcia lub przyjęcia doustnego pacjenta należy pozostawić pod obserwacją lekarską przez kilka tygodni ze względu na możliwość wystąpienia objawów nadmiernej osłabłości mięśni lub paraliżu mięśni.

Działania niepożądane.

Zgłaszano działania niepożądane spowodowane rozprzestrzenieniem się toksyny poza miejsce wstrzyknięcia (zwiększona osłabłość mięśni, dysfagia, aspiracja/ zapalenie płuc aspiracyjne, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, w bardzo rzadkich przypadkach – skutki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)). W okresie pogwarancyjnym zgłaszano również reakcje nadwrażliwości.

Częstość występowania działań niepożądanych podczas placebo-kontrolowanych badań po jednorazowym stosowaniu leku określono według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana.

U pacjentów leczonych z różnych wskazań, w tym z powodu blefarospazmu, hemifacjalnego spazmu, kręczu szyi, sztywności spastycznej spowodowanej porażeniem mózgowym lub udarem/traumatycznym uszkodzeniem mózgu, nadmiernego pocenia się pach, obserwowano następujące działania niepożądane (patrz tabela 16).

Tabela 16

Częstotliwość występowania specyficznych działań niepożądanych dla wskazania

Zarejestrowano działania niepożądane związane z poszczególnymi wskazaniami (patrz tabele 17–26).

Ogniskowe kurcze górnych kończyn u dorosłych

Tabela 17

* Częstotliwość występowania dysfagii ustalono na podstawie połączonych danych z badań otwartych. Dysfagia nie była obserwowana podczas podwójnie ślepych badań stosowania leku w celu leczenia spastyczności kończyn dolnych u dorosłych.

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych u dorosłych

Tabela 18

Przykurcz stopy spowodowany ogniskową sztywnością wynikającą z porażenia mózgowego u dzieci od 2. roku życia

Tabela 19

Dystonia ogniw górnych u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat

Tabela 20

Spastyczny krywitz

Tabela 21

Występowanie dysfagii zależy od dawki i najczęściej występuje po wstrzyknięciu do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego. Należy przestrzegać odpowiedniej diety aż do ustąpienia objawów. Zazwyczaj te działania niepożądane ustępują w okresie od dwóch do czterech tygodni.

Blefarospazm i hemifacjalny spazm

Tabela 22

Efekty uboczne mogą wystąpić w wyniku głębokich lub nieprawidłowo wykonanych wstrzyknięć leku Disport®, które prowadzą do tymczasowego porażenia przyległych grup mięśni.

Hiperhidroza pachwinowa

Tabela 23

Umiarkowane i wyraźne zmarszczki czołowe

Tabela 24

Umiarkowane i wyraźne zmarszczki okololiczne

Tabela 25

Okres po rejestracji

Tabela 26

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Proszek (nieotwierany fiolka)

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Przygotowany roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli sposób przygotowania roztworu nie wyklucza ryzyka zakażenia mikrobiologicznego, lek należy zastosować natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za termin ważności w trakcie użytkowania oraz warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

Opakowanie.

300 J:

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce o pojemności 3 ml, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym, zaciskową aluminiową pokrywką i osłoną „flip-off”; 1 fiolka z proszkiem w tekturowym pudełku.

500 J:

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce o pojemności 3 ml, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym, zaciskową aluminiową pokrywką i osłoną „flip-off”; 1 fiolka z proszkiem w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ash Road, Wrexham Industrial Estate, Wrexham LL13 9UF, Wielka Brytania.

Wnioskodawca.

IPSEN PHARMA.

Adres wnioskodawcy.

65, quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francja.