ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DYSPORT®

Composizione:

Principio attivo: tossina di Clostridium botulinum tipo A complesso emoagglutinina

1 flaconcino contiene complesso tossina botulinica tipo A-emoagglutinina 300 UI oppure 500 UI;

Eccipienti: soluzione di albumina umana, lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

300 UI:

polvere liofilizzata bianca, senza impurità visibili. Dopo ricostituzione: soluzione incolore, limpida, priva di inclusioni meccaniche.

500 UI:

polvere liofilizzata bianca, senza impurità visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico. Codice ATC M03A X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il complesso tossina botulinica di tipo A-emagglutinina (Clostridium botulinum tossina di tipo A-complesso emagglutinina) blocca la trasmissione colinergica periferica nella giunzione neuromuscolare attraverso un'azione presinaptica a livello prossimale rispetto al sito di rilascio dell'acetilcolina. La tossina agisce sul terminale nervoso interferendo con i fenomeni dipendenti dal Ca2+ che portano al rilascio del mediatore. Non agisce sulla trasmissione colinergica postgangliare né sulla trasmissione simpatica postgangliare.

L'azione della tossina prevede una fase iniziale di legame, durante la quale la tossina si attacca rapidamente e saldamente alla membrana presinaptica. Successivamente avviene l'internalizzazione, durante la quale la tossina attraversa la membrana presinaptica senza indurre paralisi. Infine, la tossina blocca il rilascio di acetilcolina alterando il meccanismo dipendente dal Ca2+ della sua esocitosi, riducendo così il potenziale della placca motrice e causando paralisi.

Il recupero della trasmissione dell'impulso nervoso avviene gradualmente, con la formazione di nuovi terminali nervosi e il ripristino dei contatti con la placca motrice postsinaptica; nei modelli sperimentali animali questo processo richiede da 6 a 8 settimane.

Spasticità focale degli arti superiori negli adulti

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Dysport® nel trattamento della spasticità degli arti superiori sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 238 pazienti (159 dei quali hanno ricevuto Dysport® e 79 placebo), affetti da spasticità degli arti superiori, che avevano subito un ictus (90%) o un trauma cranico (10%) almeno 6 mesi prima dello studio. Al gruppo muscolare obiettivo primario (GMOP) appartenevano i flessori esterni delle dita (56%), nonché i flessori del gomito (28%) e del polso (16%).

La variabile primaria di efficacia era il tono del GMOP alla settimana 4, misurato secondo la scala modificata di Ashworth (Modified Ashworth Scale - MAS), una scala a 5 punti da 0 (nessun aumento del tono muscolare) a 4 (gli arti interessati sono rigidi in posizione di flessione o estensione), mentre la prima variabile secondaria era la valutazione globale del medico (Physician Global Assessment - PGA) della risposta al trattamento (una scala a 9 punti da –4 [peggioramento marcato] attraverso 0 [nessun cambiamento] a +4 [miglioramento marcato]).

Tabella 1

Principali risultati raggiunti alla settimana 4 e alla settimana 12

Indici	4ª settimana			12ª settimana
	Placebo (N = 79)	Dysport® (500 U) (N = 80)	Dysport® (1000 U) (N = 79)	Placebo (N = 79)	Dysport® (500 U) (N = 80)	Dysport® (1000 U) (N = 79)
Variazione media del tono muscolare del GMFC secondo la scala MAS rispetto al valore basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n = 75	-0,7** n = 76	-0,8** n = 76
Variazione media della risposta al trattamento secondo la scala PGA (metodo dei minimi quadrati)	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n = 75	0,5 n = 76	1,0* n = 76
Variazione media del tono del flessore del polso secondo la scala MAS rispetto al valore basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,3 n = 54	-1,4** n = 57	-1,6** n = 58	-0,3 n = 52	-0,7* n = 54	-0,9* n = 56
Variazione media del tono del flessore delle dita secondo la scala MAS rispetto al valore basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,3 n = 70	-0,9* n = 66	-1,2** n = 73	-0,1 n = 67	-0,4* n = 62	-0,6* n = 70
Variazione media del tono del flessore del gomito secondo la scala MAS rispetto al valore basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,3 n = 56	-1,0* n = 61	-1,2** n = 48	-0,3 n = 53	-0,7* n = 58	-0,8* n = 46
Variazione media del tono dell'estensore della spalla secondo la scala MAS rispetto al valore basale(1)	-0,4 n = 12	-0,6 n = 7	-0,7 n = 6	0,0 n = 12	-0,9 n = 7	0,0 n = 6
* p < 0,05; ** p < 0,0001; MQ – metodo dei minimi quadrati. (1) Non sono stati effettuati test statistici a causa della bassa frequenza di eventi nei gruppi trattati con il medicinale e con placebo, poiché i dati disponibili sui pazienti trattati per i muscoli della spalla sono limitati.

Per la valutazione dell'effetto del trattamento sui disturbi funzionali (funzione passiva) è stata utilizzata la principale area di trattamento (Principal Target of treatment (PTT)) con valutazione dell'incapacità [Disability Assessment Scale [DAS]]. Sebbene alcuni miglioramenti nella variazione media rispetto ai valori basali alla settimana 4 nei gruppi trattati con Dysport® non abbiano raggiunto significatività statistica rispetto ai gruppi placebo, la percentuale di pazienti con effetto terapeutico secondo la scala DAS (cioè pazienti con un miglioramento di almeno un punto della scala) per il raggiungimento della PTT è risultata significativamente più alta alla dose di 1000 UI, come indicato nella Tabella 2.

Tabella 2

Gruppo di trattamento	4 settimana % di pazienti che hanno risposto alla terapia	12 settimana % di pazienti che hanno risposto alla terapia
Dysport® 500 U	50,0 n = 80 p = 0,13	41,3 n = 76 p = 0,11
Dysport® 1000 U	62,0 n = 78 p = 0,0018	55,7 n = 76 p = 0,0004
Placebo	39,2 n = 79	32,9 n = 75
* Le aree incluse nel DAS comprendono la capacità di eseguire pratiche igieniche, vestirsi autonomamente, nonché la posizione degli arti a riposo e l'intensità del dolore.

Inoltre, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della spasticità (grado e angolo) valutati secondo la scala di Tardieu riguardo all'ampiezza dei movimenti attivi delle dita, del polso o del gomito e alla facilità di applicazione delle ortesi ai pazienti, in particolare con la dose di 1000 UI. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun effetto del trattamento sulla funzione attiva valutata secondo la scala modificata di Frenchay (Modified Frenchay Score), né sulla qualità della vita secondo i questionari EQ5D o SF-36.

Spasticità focale degli arti inferiori che interessa l'articolazione della caviglia

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Dysport® nel trattamento della spasticità degli arti inferiori sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 385 pazienti (255 dei quali trattati con Dysport® e 130 con placebo), affetti da spasticità degli arti inferiori in seguito a ictus o trauma cranico, principalmente con interessamento spastico degli arti inferiori a livello dell'articolazione della caviglia. L'efficacia di Dysport® è stata valutata per due dosi: Dysport® 1000 UI (n = 125) e Dysport® 1500 UI (n = 128), rispetto al placebo (n = 128). Il gruppo muscolare primario di riferimento comprendeva il complesso gastrocnemio-solenoide (GSC). Il punto finale primario di efficacia è stato la frequenza di risposta dell'articolazione della caviglia con ginocchio esteso, misurata secondo la scala modificata di Ashworth (MAS) alla quarta settimana.

Le dosi di Dysport® sono state distribuite tra il complesso muscolare gastrocnemio e soleo (GSC) e almeno un muscolo distale o prossimale dell'arto inferiore, in base all'indicazione clinica.

Il punto finale primario di efficacia – la frequenza di risposta dell'articolazione della caviglia con ginocchio esteso (coinvolgendo tutti i plantar flexors), misurata secondo la scala modificata di Ashworth (MAS) – ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo con la dose di 1500 UI, mentre la frequenza di risposta dell'articolazione della caviglia con ginocchio flesso (coinvolgendo tutti i plantar flexors, eccetto il gastrocnemio), misurata secondo la scala modificata di Ashworth (MAS), ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo sia con la dose di 1000 UI che con quella di 1500 UI.

Tabella 3

Indici	Settimana 4			Settimana 12
	Placebo (N = 128)	Dysport® (1000 U) (N = 125)	Dysport® (1500 U) (N = 128)	Placebo (N = 128)	Dysport® (1000 U) (N = 125)	Dysport® (1500 U) (N = 128)
Variazione media del punteggio nella scala MAS (ginocchio esteso) rispetto al basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Variazione media del punteggio nella scala MAS (ginocchio flesso) rispetto al basale (metodo dei minimi quadrati)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
* p < 0,05; ** p < 0,0001; LS – metodo dei minimi quadrati

Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della spasticità valutati con la scala di Tardieu (TS) dalla settimana 4 alla settimana 20 nel gruppo trattato con Dysport® alla dose di 1500 U e dalle settimane 4 alla 12 nel gruppo trattato con Dysport® alla dose di 1000 U. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative a favore della dose più elevata di Dysport® rispetto all'angolo di flessione alle settimane 1 e 16. I risultati di un'analisi retrospettiva effettuata a causa della non conformità dei dati PGA hanno mostrato che il trattamento con Dysport® in entrambe le dosi era associato anche a un miglioramento clinico statisticamente significativo misurato con la scala di valutazione globale del medico (PGA).

La variabile primaria di efficacia era il miglioramento della flessione della caviglia alla settimana 4 dopo l'iniezione della dose più alta di Dysport®. Ulteriori endpoint, come riduzione del dolore, uso di farmaci analgesici e qualità della vita, non hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi.

I risultati di uno studio aperto coinvolgente 345 pazienti hanno determinato la necessità clinica di un trattamento ripetuto con Dysport® alle dosi di 1000 U o 1500 U. I risultati dello studio a lungo termine hanno confermato l'effetto prolungato del trattamento della spasticità degli arti inferiori con iniezioni ripetute. I miglioramenti nei parametri di efficacia (MAS, PGA e TS) osservati alla settimana 4 del trattamento con Dysport® in regime doppio cieco sono stati mantenuti con trattamenti ripetuti.

Sono stati osservati miglioramenti nei parametri di velocità di camminata su 10 metri (velocità comoda e massima, con o senza calzature), che aumentavano con cicli successivi di trattamento. Non sono stati osservati miglioramenti significativi riguardo alla riduzione del dolore secondo la scala SPIN della fobia sociale, all'uso di dispositivi ausiliari o alla qualità della vita.

Blefarospasmo

Sono state valutate tre dosi del medicinale Dysport® durante un ciclo di trattamento in uno studio clinico.

L'efficacia è stata misurata come mediana della differenza tra i valori della percentuale di attività normale (Percentage of Normal Activity, PNA), derivata dalla scala degli stati funzionali nei pazienti con blefarospasmo, nei gruppi di trattamento e nel gruppo placebo. È stato evidente un miglioramento dose-dipendente nei pazienti con blefarospasmo con l'aumento della dose di Dysport®; i risultati in tutti i gruppi trattati sono risultati superiori rispetto al gruppo placebo.

Tabella 4

Differenza tra la mediana delle variazioni dei valori PNA rispetto al basale nel gruppo attivo e la mediana delle variazioni dei valori PNA rispetto al basale nel gruppo placebo Visita	Dysport® 40 UI (N = 30)	Dysport® 80 UI (N = 31)	Dysport® 120 UI (N = 31)
Settimana 4	31,2 %	41,3 %	48,5 %
Settimana 8	36,0 %	48,3 %	55,0 %
Settimana 12	36,0 %	36,3 %	50 %
Settimana 16	10,5 %[a]	24,2 %	31,3 %

[a] Valore di p > 0,001

Nei gruppi terapeutici che avevano ricevuto 40 U, 80 U e 120 U del medicinale Dysport®, le mediane delle variazioni rispetto ai valori basali del PNA sono risultate statisticamente significativamente superiori rispetto alle corrispondenti mediane del gruppo placebo alle settimane 4, 8 e 12.

Una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo è stata osservata anche nei gruppi di trattamento che avevano ricevuto 80 U e 120 U del medicinale Dysport® alla settimana 16, indicando una maggiore durata dell'effetto alle dosi di 80 U e 120 U.

La frequenza degli eventi avversi concomitanti emersi durante il trattamento (Treatment Emergent Adverse Events (TEAE)), in particolare il ptosi, è risultata più elevata nei gruppi di trattamento che avevano ricevuto Dysport® rispetto al gruppo placebo ed era dose-dipendente, poiché si è osservata una frequenza maggiore alle dosi più elevate del medicinale Dysport® (vedere tabella 5).

Tabella 5

TEAEs	Indice	Placebo (N = 26)	Dysport® 40 U (N = 31)	Dysport® 80 U (N = 31)	Dysport® 120 U (N = 31)
Pazienti con TEAEs concomitanti	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Pazienti con TEAEs oculari concomitanti	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

Deformità equino dinamica del piede dovuta a spasticità focale in bambini affetti da paralisi cerebrale, a partire dai 2 anni di età

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio Y-55-52120-141) su bambini affetti da paralisi cerebrale con deformità equino dinamica del piede dovuta a spasticità focale. Complessivamente, 235 pazienti, precedentemente trattati o non trattati con tossina botulinica di tipo A, con un punteggio di almeno 2 punti secondo la scala modificata di Ashworth (MAS), hanno ricevuto tossina botulinica di tipo A alla dose di 15 UI/kg, iniettata in un arto inferiore, oppure placebo. Il 41% dei pazienti ha ricevuto il trattamento su entrambi gli arti, motivo per cui Dysport® è stato somministrato alla dose di 20 UI/kg o 30 UI/kg. Il criterio primario di efficacia è stato il cambiamento rispetto al basale nel punteggio MAS per i flessori della caviglia alla quarta settimana. I criteri secondari di efficacia sono stati il cambiamento nel punteggio medio della valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) sulla risposta al trattamento e nella scala di raggiungimento degli obiettivi (Goal Attainment Scaling, GAS) alla quarta settimana. Il follow-up dei pazienti dopo il trattamento è avvenuto per un periodo minimo di 12 settimane e massimo di 28 settimane. Al termine dello studio, ai pazienti è stata offerta la possibilità di partecipare a uno studio aperto (studio Y-55-52120-147).

Tabella 6

Variazione del punteggio MAS rispetto ai valori basali alla settimana 4 e alla settimana 12. Risultati PGA e GAS alla settimana 4 e alla settimana 12 (nella popolazione di tutti i pazienti randomizzati (ITT))

Parametri	Placebo (N = 77)	Dysport®
		10 U/kg/iniettato in un arto inferiore (N = 79)	15 U/kg/iniettato in un arto inferiore (N = 79)
Variazione media del punteggio del tono articolare alla caviglia secondo la scala MAS rispetto al basale (metodo MQ) Settimana 4 Settimana 12	-0,5 -0,5	-0,9** -0,8*	-1,0*** -1,0***
Variazione media della risposta al trattamento secondo la valutazione PGA (metodo MQ) Settimana 4 Settimana 12	0,7 0,4	1,5*** 0,8*	1,5*** 1,0**
Variazione media del punteggio GAS[a] (metodo MQ) Settimana 4 Settimana 12	46,2 45,6	51,5*** 52,5***	50,9** 50,5*
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 rispetto al placebo; MQ – metodo dei minimi quadrati [a] GAS valuta il progresso nel raggiungimento degli obiettivi scelti all'inizio tra un elenco di 12 categorie. I cinque obiettivi più comuni sono: miglioramento della deambulazione (70,2%), miglioramento dell'equilibrio (32,3%), riduzione della frequenza delle cadute (31,1%), riduzione degli episodi di perdita di equilibrio (19,6%) e aumento dell'endurance (17,0%).

Sono stati osservati miglioramenti della spasticità alla caviglia valutata secondo la scala di Tardieu. Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi del grado di spasticità (Y) rispetto al placebo nei gruppi trattati con Dysport® sia alla dose di 10 U/kg iniettata in un arto inferiore, sia alla dose di 15 U/kg iniettata in un arto inferiore alle settimane 4 e 12: l'angolo del clono (XV3) è risultato significativo nel gruppo trattato con Dysport® alla dose di 10 U/kg iniettata in un arto inferiore alla settimana 12, e nel gruppo trattato con Dysport® alla dose di 15 U/kg iniettata in un arto inferiore alle settimane 4 e 12.

Entrambi i gruppi trattati con Dysport® alle dosi di 10 U/kg e 15 U/kg iniettate in un arto inferiore hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al basale secondo la scala osservazionale della deambulazione (Observational Gait Scale (OGS)) alla settimana 4 rispetto al placebo; inoltre, una percentuale statisticamente superiore di pazienti ha risposto al trattamento secondo l'indice del contatto iniziale del piede nell'OGS alla settimana 4 e alla settimana 12.

Nel questionario di valutazione della qualità della vita dei bambini, i genitori hanno compilato il modulo di valutazione dello stato dei bambini affetti da paralisi cerebrale. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell'indice di affaticamento rispetto ai valori basali alla settimana 12 nei gruppi trattati con Dysport® alla dose di 10 U/kg iniettata in un arto inferiore e 15 U/kg iniettata in un arto inferiore, rispetto al placebo. Per gli altri moduli di valutazione non è stato osservato alcun miglioramento statisticamente significativo.

Al termine di questo studio, 216 pazienti sono entrati in uno studio aperto ampliato (Y-55-52120-147), nel quale hanno potuto ricevere trattamenti ripetuti in base alla necessità clinica. Il medicinale è stato iniettato sia nei muscoli distali (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior) che prossimali (muscoli posteriori della coscia e adduttori della coscia), comprese iniezioni multilivello. Secondo le valutazioni effettuate mediante MAS, PGA e GAS, l'efficacia è stata osservata durante i cicli ripetuti di trattamento fino a un periodo di 1 anno.

Spasticità focale degli arti superiori in bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Dysport® nel trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale sono state confrontate le dosi di 8 U/kg e 16 U/kg iniettate nei muscoli selezionati dell'arto superiore con una dose bassa di 2 U/kg nel gruppo di controllo (tabella 7). In totale, 210 pazienti, precedentemente non trattati o già trattati con tossina botulinica, affetti da spasticità degli arti superiori dovuta a paralisi cerebrale (valutata mediante la Scala di Ashworth Modificata (MAS) ≥ 2 nel gruppo muscolare principale target (PTMG)) sono stati inclusi nello studio per ricevere Dysport®.

Dopo il trattamento iniziale con Dysport®, possono essere somministrati fino a tre ulteriori cicli alle dosi pianificate di 8 U/kg o 16 U/kg, anche se l'investigatore può decidere di aumentare o ridurre la dose (ma non oltre 16 U/kg).

La dose totale di Dysport® è stata somministrata per via intramuscolare nei muscoli interessati dell'arto superiore, compresi il gruppo muscolare target principale (PTMG) – flessori del gomito o flessori del polso – e altri muscoli dell'arto superiore in base alla presentazione clinica. In ogni singolo sito di iniezione era consentita una quantità massima di 0,5 ml di Dysport® per muscolo.

Per una corretta localizzazione dei siti di iniezione si raccomanda l'uso di tecniche di guida, come elettromiografia, stimolazione elettrica o ecografia.

La variabile primaria di efficacia è stata definita come il cambiamento medio rispetto al basale del tono muscolare del PTMG alla settimana 6, valutato mediante la Scala di Ashworth Modificata (MAS).

Tabella 7

Cambiamento nei punteggi MAS alle settimane 6 e 16 rispetto al basale, PGA e GAS alle settimane 6 e 16 – un ciclo di trattamento (popolazione ITT)

Indice	Dysport® 2 U/I/kg (N = 69)	Dysport® 8 U/I/kg (N = 69)	Dysport® 16 U/I/kg (N = 70)
Variazione media del punteggio PTMG nella scala MAS rispetto al valore basale (metodo ANCOVA) Settimana 6 Settimana 16	-1,6 -0,9	-2,0* -1,2*	-2,3*** -1,5**
Variazione media del tono del flessore del polso nella scala MAS rispetto al valore basale (metodo ANCOVA) Settimana 6 Settimana 16	-1,4 -0,9	-1,6 -0,9	-1,7 -1,1
Variazione media del tono del flessore del gomito nella scala MAS rispetto al valore basale (metodo ANCOVA) Settimana 6 Settimana 16	-1,1 -0,6	-1,7** -0,9*	-1,9*** -1,1***
Variazione media del tono del flessore delle dita nella scala MAS rispetto al valore basale (metodo ANCOVA) Settimana 6 Settimana 16	-0,6 -0,8	-1,5** -1,1	-1,4* -1,4*
Variazione media del punteggio GAS Settimana 6 Settimana 16	1,8 1,8	2,0 1,7	2,0 1,9
Variazione media complessiva del punteggio GAS[a] Settimana 6 Settimana 16	1 1	6 54,2	6 53,7
ANCOVA – analisi della covarianza PTMG – flessori del gomito o flessori del polso La variazione media nella scala MAS e il punteggio medio del medico (PGA) si basano su valori invertiti, mentre i valori p sono calcolati mediante analisi della varianza ANCOVA/ANOVA. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 rispetto al gruppo con dose di 2 U/I/kg. [a] Le quattro finalità più comuni erano obiettivi primari: «Afferrare», «Afferrare e trattenere», «Utilizzare l’arto come mano di supporto» e «Utilizzare l’arto colpito nell’attività quotidiana».

È stato osservato un riduzione della spasticità PTMG secondo la scala di Tardieu. Nella flessione del gomito, l'angolo di presa (Xv3) PTMG è risultato significativo in entrambi i gruppi di trattamento con Dysport® – 8 U/kg e 16 U/kg – e anche nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 16 U/kg alla settimana 16 rispetto al gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 2 U/kg alla settimana 6. Rispetto ai valori basali, il livello di spasticità (Y) è diminuito in modo statisticamente significativo nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 16 U/kg alle settimane 6 e 16 rispetto al gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 2 U/kg. Nella flessione del polso, l'angolo di presa (Xv3) PTMG è risultato significativo rispetto ai valori basali dell'angolo di presa (Xv3) e del livello di spasticità (Y) nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 16 U/kg rispetto al gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 2 U/kg alla settimana 6, ma non nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 8 U/kg.

I genitori dei pazienti hanno compilato un modulo specifico relativo alla qualità della vita del bambino con paralisi cerebrale. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della stanchezza (p = 0,0443) alla settimana 16 rispetto al livello iniziale nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 8 U/kg e un miglioramento della mobilità e dell'equilibrio (p = 0,0068) nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 16 U/kg rispetto al gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 2 U/kg. Altri miglioramenti statisticamente significativi secondo le valutazioni effettuate con scale aggiuntive non sono stati osservati.

Nella maggior parte dei pazienti trattati con Dysport® è stata osservata una risposta più prolungata, ovvero di 28 settimane (62,3% nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 8 U/kg e 61,4% nel gruppo di trattamento con Dysport® alla dose di 16 U/kg), anche se oltre il 24% dei pazienti in entrambi i gruppi ha richiesto un trattamento ripetuto entro la settimana 34.

Rughe glabellari e periorbitali laterali moderate e marcate

Durante gli studi clinici sul tossino botulinico di tipo A per il trattamento delle rughe glabellari e periorbitali laterali moderate e marcate, oltre 4500 pazienti sono stati inclusi in diversi studi clinici e circa 3800 pazienti hanno ricevuto tossino botulinico di tipo A.

Rughe glabellari

Negli studi clinici, complessivamente 2032 pazienti con rughe glabellari moderate e marcate hanno ricevuto tossino botulinico di tipo A alla dose raccomandata di 50 U. Di questi, 305 pazienti hanno ricevuto tossino botulinico di tipo A alla dose di 50 U in due studi principali di fase III in doppio cieco controllati con placebo e 1200 pazienti hanno ricevuto tossino botulinico di tipo A alla dose di 50 U ripetutamente in uno studio di fase III a lungo termine, aperto, con somministrazioni multiple del farmaco. I restanti pazienti sono stati inclusi in studi ausiliari e in studi di determinazione della dose ottimale.

Il tempo medio di insorgenza della risposta al trattamento è stato da 2 a 3 giorni dopo l'iniezione, con l'effetto massimo osservato al giorno 30. In entrambi gli studi principali di fase III controllati con placebo, le iniezioni di tossino botulinico di tipo A hanno mostrato una riduzione significativa dell'intensità delle rughe glabellari fino a 4 mesi. In uno dei due studi principali, tale effetto è risultato significativo anche dopo 5 mesi.

A 30 giorni dall'iniezione, la risposta al trattamento, valutata dagli sperimentatori, è stata osservata nel 90% (273 su 305) dei pazienti che avevano ricevuto tossino botulinico di tipo A (assenza o lieve presenza di rughe glabellari con massima contrazione) rispetto al 3% (4 su 153) dei pazienti del gruppo placebo. A 5 mesi dall'iniezione, il 17% (32 su 190) dei pazienti che avevano ricevuto tossino botulinico di tipo A hanno mostrato risposta al trattamento rispetto all'1% (1 su 92) dei pazienti che avevano ricevuto placebo durante lo studio. La percentuale di pazienti con massima contrazione che hanno risposto al trattamento a 30 giorni, valutata mediante autovalutazione, è stata dell'82% (251 su 305) nel gruppo del tossino botulinico di tipo A e del 6% (9 su 153) nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti che hanno mostrato un miglioramento di due punti con massima contrazione è stata del 77% (79 su 103) secondo la valutazione dello sperimentatore in uno degli studi principali di fase III.

Prima del trattamento, è stata valutata una sottopopolazione di 177 pazienti con rughe glabellari moderate o marcate a riposo. La valutazione da parte degli sperimentatori di questa popolazione a 30 giorni dal trattamento ha mostrato che il 71% (125 su 177) dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con tossino botulinico di tipo A hanno risposto al trattamento rispetto al 10% (8 su 78) dei pazienti che avevano ricevuto placebo.

Uno studio a lungo termine, aperto, con somministrazioni ripetute del farmaco ha mostrato che, nei cicli ripetuti di terapia, la mediana del tempo di insorgenza della risposta si è mantenuta a 3 giorni. La frequenza di risposta al trattamento con massima contrazione, determinata dallo sperimentatore al giorno 30, si è mantenuta nei cicli ripetuti di terapia (dall'80 al 91% in 5 cicli). La frequenza di risposta a riposo nei cicli ripetuti di trattamento corrisponde ai dati raccolti negli studi con dose singola: dal 56 al 74% dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con tossino botulinico di tipo A sono stati valutati dagli sperimentatori come pazienti con risposta al trattamento a 30 giorni dalla somministrazione del farmaco.

Rughe periorbitali laterali

Negli studi clinici in doppio cieco, 308 pazienti con rughe periorbitali laterali moderate e marcate con massimo sorriso hanno ricevuto la dose raccomandata di 30 U su ciascun lato. Di questi, 252 pazienti sono stati inclusi in uno studio di fase III in doppio cieco controllato con placebo e 56 pazienti in uno studio di fase II in doppio cieco per la determinazione della dose ottimale.

Nello studio di fase III, le iniezioni di tossino botulinico di tipo A hanno ridotto in modo significativo l'intensità delle rughe periorbitali laterali rispetto al placebo (p ≤ 0,001) alle settimane 4, 8 e 12 (valutate dagli sperimentatori con massimo sorriso). È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella valutazione delle rughe periorbitali laterali con il trattamento con tossino botulinico di tipo A rispetto al placebo (p ≤ 0,010) a favore del tossino botulinico di tipo A alle settimane 4, 8 e 12.

Il punto finale primario di valutazione dell'efficacia è stato stabilito alla settimana 4 dopo l'iniezione: la valutazione dello sperimentatore ha mostrato che il 47,2% (119 su 252) dei pazienti ha risposto al trattamento (assenza anche delle minime rughe periorbitali laterali con massimo sorriso) rispetto al 7,2% (6 su 83) dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

In un'analisi retrospettiva, il 75% dei pazienti (189 su 252) che avevano ricevuto il trattamento con tossino botulinico di tipo A ha mostrato un miglioramento di almeno un punto con massimo sorriso a 4 settimane dall'amministrazione del farmaco rispetto al 19% (16 su 83) dei pazienti che avevano ricevuto placebo.

In uno studio aperto di fase III hanno partecipato 315 pazienti, ai quali è stato trattato contemporaneamente sia le rughe periorbitali laterali che le rughe glabellari. Ai pazienti trattati con tossino botulinico di tipo A nello studio di fase III in doppio cieco controllato con placebo è stato somministrato in media 3 cicli di trattamento per le rughe periorbitali laterali. La mediana dell'intervallo tra le iniezioni per le rughe periorbitali laterali, stabilita dal protocollo, è stata compresa tra 85 e 108 giorni. I risultati hanno mostrato che l'efficacia si mantiene con le somministrazioni ripetute per un anno. I livelli di soddisfazione dei pazienti, valutati alle settimane 4, 16 e 52 dopo la prima iniezione di tossino botulinico di tipo A, indicano che 165 su 252 pazienti (65,5%) erano molto soddisfatti o soddisfatti dell'aspetto delle loro rughe periorbitali laterali.

Alla settimana 16, ovvero 4 settimane dopo la seconda iniezione di tossino botulinico di tipo A nei pazienti randomizzati al trattamento con questo farmaco o dopo la prima somministrazione di questo farmaco nei pazienti randomizzati al gruppo placebo, il numero di pazienti soddisfatti o molto soddisfatti del trattamento era di 233 su 262 (89,0%). Alla settimana 52, quando i soggetti potevano aver ricevuto fino a cinque cicli di trattamento con tossino botulinico di tipo A (uno dei quali alla settimana 48), la percentuale di pazienti molto soddisfatti era di 255 su 288 (84,7%).

In nessun paziente sono state rilevate anticorpi neutralizzanti dopo cicli ripetuti di trattamento con tossino botulinico di tipo A per un anno.

Iperidrosi ascellare

L'efficacia e la sicurezza di Dysport® nel trattamento dell'iperidrosi ascellare sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto 152 adulti con iperidrosi ascellare i cui sintomi erano presenti da oltre un anno e per i quali la terapia standard si era rivelata inefficace. Ai pazienti è stata iniettata una dose di 200 U di Dysport® in un'ascella e placebo nell'altra. Dopo 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 100 U di Dysport® nell'ascella in cui precedentemente era stato iniettato il placebo. Il punto finale primario, ovvero due settimane dopo il trattamento con Dysport®, prevedeva la misurazione dell'efficacia come PCF (funzione di variazione proporzionale della sudorazione mediante analisi gravimetrica, mg/min) rispetto ai valori basali. I risultati sono riportati nella Tabella 8.

Tabella 8

PCF sudorazione a 2 settimane dall'iniezione	Dysport® 200 U (N = 152)	Dysport® 100 U (N = 151)	Placebo (N = 152)
Riduzione media (DS)	-0,814 (0,239)*#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% di riduzione	81,4	76,9	5,1
Riduzione mediana [intervallo dei valori]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,110 [-0,917; 3,079]

PCF – funzione di variazione proporzionale; SD – deviazione standard; U – unità; vs – confrontato con.

* Test t bilaterale Dysport® 200 U vs placebo: p < 0,0001.

Test t bilaterale Dysport® 200 U vs Dysport® 100 U: p = 0,0416.

In questo stesso studio, la misura della sudorazione assoluta è stata definita come endpoint secondario: dopo somministrazione del farmaco Dysport® alla dose di 200 U, la sudorazione assoluta è diminuita da 165 ± 112 mg/min a 24 ± 27 mg/min dopo 2 settimane dall'iniezione, e l'86,2% dei pazienti ha raggiunto un valore di sudorazione assoluta inferiore a 50 mg/min. Dopo somministrazione del farmaco Dysport® alla dose di 100 U, la sudorazione assoluta è diminuita da 143 ± 111 mg/min a 31 ± 48 mg/min dopo 2 settimane dall'iniezione, e l'83,4% dei pazienti ha raggiunto un valore di sudorazione assoluta inferiore a 50 mg/min. Nel gruppo placebo, la sudorazione assoluta è diminuita da 173 ± 131 mg/min a 143 ± 111 mg/min dopo 2 settimane dall'iniezione, con solo il 3,9% dei pazienti che ha raggiunto un valore di sudorazione assoluta inferiore a 50 mg/min.

L'efficacia è stata osservata fino a 48 settimane. Durante ulteriori iniezioni effettuate nel corso di uno studio aperto aggiuntivo, si è osservata una riduzione analoga della sudorazione, anche se alcuni dati suggeriscono che con i cicli di trattamento successivi l'effetto potrebbe durare più a lungo.

Farmacocinetica.

Gli studi di farmacocinetica sulla tossina botulinica negli animali sono problematici a causa della sua elevata tossicità, delle basse dosi utilizzate, dell'elevato peso molecolare del composto e delle difficoltà nell'introdurre un'etichetta radioattiva in grado di garantire un'attività specifica sufficiente della tossina. Studi condotti con tossina marcati radioattivamente con I125 hanno dimostrato che il legame con il recettore è specifico e saturabile, e che l'elevata densità dei recettori per la tossina contribuisce ad aumentarne la tossicità. Lo studio della dose e del tempo di latenza della risposta in modelli animali ha mostrato che, dopo somministrazione di basse dosi, il tempo di latenza della risposta era di 2-3 giorni, mentre il picco dell'effetto si verificava dopo 5-6 giorni dall'iniezione. La durata dell'effetto, determinata in base ai cambiamenti nel focus oculare e alla paralisi muscolare, variava da 2 settimane a 8 mesi. Risultati analoghi, relativi ai processi di legame, internalizzazione e modifiche a livello della sinapsi neuromuscolare, sono osservati anche nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dysport® è indicato per il trattamento sintomatico della spasticità focale:

• degli arti superiori negli adulti;
• degli arti inferiori negli adulti con interessamento dell’articolazione tibiotarsica dopo ictus o trauma cranico;
• della deformità equina dinamica del piede nei bambini a partire dai 2 anni di età affetti da paralisi cerebrale, trattati in strutture mediche specializzate;
• degli arti superiori nei bambini a partire dai 2 anni di età affetti da paralisi cerebrale.

Dysport® è indicato per il trattamento sintomatico negli adulti di:

• torcicollo spastico;
• blefarospasmo;
• emispasmo facciale;
• iperidrosi primaria grave delle ascelle, non responsiva ai trattamenti topici con antitraspiranti e antisudorali.

Dysport® è indicato per il miglioramento temporaneo di forma moderata o marcata:

• delle rughe glabellari (rughe verticali tra le sopracciglia) durante massima contrazione di accigliamento e/o
• delle rughe periorbitali laterali («zampe di gallina») durante massima espressione del sorriso

negli adulti fino a 65 anni di età, quando la marcata evidenza di queste rughe esercita un forte impatto psicologico sul paziente.

Controindicazioni.

Dysport® è controindicato:

• in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o agli eccipienti del medicinale;
• in presenza di infezione nei siti di iniezione;
• in caso di miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton o sclerosi laterale amiotrofica.

Misure di sicurezza particolari.

Precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C in una struttura medica dove vengono effettuate le iniezioni. Il medicinale non deve essere conservato dal paziente.

Misure di sicurezza specifiche per la manipolazione del medicinale non utilizzato e dei rifiuti

Immediatamente dopo l’iniezione, tutti i residui di Dysport® presenti nel flaconcino o nella siringa devono essere inattivati con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio (contenente l’1% di cloro attivo).

Qualsiasi fuoriuscita di Dysport® deve essere raccolta con un panno assorbente inumidito con soluzione diluita di ipoclorito di sodio.

Eventuali scarti di medicinale non utilizzato o materiali ausiliari venuti a contatto con il medicinale devono essere smaltiti in conformità con le norme standard della pratica ospedaliera.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dall’uso concomitante di medicinali che influenzano direttamente o indirettamente la funzione neuromuscolare (ad esempio aminoglicosidi, inibitori non depolarizzanti di tipo curariforme, miorilassanti). Tali medicinali devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con tossina botulinica, a causa del rischio potenziale di effetti indesiderati.

Caratteristiche di impiego.

Sono state segnalate reazioni avverse (vedere la sezione «Effetti indesiderati») dovute alla diffusione dell'azione della tossina al di là del sito di iniezione, che in alcuni casi hanno causato disfagia, polmonite e/o grave astenia, molto raramente portando al decesso. Nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche del medicinale può svilupparsi una marcata debolezza muscolare. Il rischio di tali reazioni avverse può essere ridotto utilizzando la dose minima efficace e non superando mai le dosi massime raccomandate.

Dysport® deve essere utilizzato con cautela e sotto stretta supervisione medica nei pazienti con manifestazioni sottocliniche o cliniche di disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave). Tali pazienti possono presentare una maggiore sensibilità ai farmaci di tipo Dysport®, che possono causare una marcata debolezza muscolare anche con dosi terapeutiche. I pazienti con disturbi neurologici concomitanti appartengono al gruppo a rischio aumentato per questa reazione avversa.

Negli adulti, specialmente negli anziani, con spasticità degli arti inferiori, il trattamento con tossina botulinica di tipo A deve essere effettuato con particolare cautela, poiché esiste un rischio aumentato di cadute. Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti con spasticità degli arti inferiori, si sono verificate cadute nel 6,3% dei pazienti trattati con Dysport® rispetto al 3,7% dei pazienti nel gruppo placebo.

È stata segnalata secchezza oculare con l'uso della tossina botulinica di tipo A per il trattamento delle rughe glabellari, delle rughe periorbitali laterali, del blefarospasmo e dello spasmo emifacciale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di tossine botuliniche, compresa la tossina botulinica di tipo A, può causare riduzione della secrezione lacrimale, diminuzione del numero di battiti delle palpebre e danni alla cornea.

Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dopo il trattamento con tossina botulinica di tipo A o B, talvolta associati a disfagia, patologie polmonari (inclusi dispnea, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, ecc.) e/o grave astenia nei pazienti. Il rischio di queste reazioni avverse è aumentato nei pazienti con disturbi che causano alterazioni della trasmissione neuromuscolare, difficoltà di deglutizione o respiratorie. Questo medicinale deve essere utilizzato in tali pazienti solo sotto la supervisione di uno specialista e solo quando il beneficio atteso supera il rischio.

I pazienti che in precedenza hanno manifestato difficoltà di deglutizione o respiratorie devono essere trattati con Dysport® con particolare cautela, poiché i disturbi della deglutizione o della respirazione possono aggravarsi a causa della diffusione dell'azione della tossina ai muscoli coinvolti. Raramente si è verificata aspirazione, che rappresenta un rischio nel trattamento di pazienti con disturbi cronici della funzione respiratoria.

Non devono essere superate le dosi e la frequenza di somministrazione raccomandate per Dysport® (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti e i loro caregiver devono essere informati della necessità di ricorrere immediatamente all'assistenza medica in caso di insorgenza di difficoltà di deglutizione, alterazioni del linguaggio o disturbi della funzione respiratoria.

La tossina botulinica di tipo A non deve essere utilizzata nei pazienti con contrattura stabile.

Come per tutte le iniezioni intramuscolari, la tossina botulinica di tipo A deve essere somministrata con cautela ai pazienti con tempo di sanguinamento prolungato, infezione o infiammazione nel sito previsto per l'iniezione, e solo in caso di effettiva necessità.

Si deve procedere con cautela nell'uso della tossina botulinica di tipo A se il muscolo bersaglio mostra una debolezza eccessiva o atrofia.

Il contenuto di un singolo flaconcino di Dysport® deve essere utilizzato per il trattamento di un solo paziente durante una singola procedura. Devono essere adottate particolari precauzioni nella preparazione e somministrazione del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché nell'inattivazione e smaltimento della soluzione preparata non utilizzata (vedere la sezione «Misure precauzionali di sicurezza»).

Sono stati segnalati rari casi di formazione di anticorpi contro Dysport® in pazienti sottoposti a trattamento con questo medicinale. Clinicamente, la presenza di anticorpi neutralizzanti può essere sospettata in caso di riduzione significativa dell'efficacia terapeutica e/o necessità di aumentare costantemente la dose.

Nel trattamento delle rughe glabellari è importante esaminare l'anatomia del viso del paziente prima dell'applicazione del medicinale. Si deve prestare attenzione ad asimmetrie facciali, ptosi, eccessivo dermatocalasismo, cicatrici e qualsiasi alterazione dovuta a precedenti interventi chirurgici.

Le iniezioni nei pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni allergiche a farmaci contenenti tossina botulinica di tipo A devono essere effettuate solo dopo un'attenta valutazione del caso. Il rischio di reazione allergica deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio del trattamento.

Pazienti pediatrici

Dysport® può essere utilizzato nei bambini con spasticità associata a paralisi cerebrale solo a partire dai 2 anni di età. Nei rapporti post-marketing sono stati molto raramente segnalati possibili casi di diffusione dell'effetto della tossina in pazienti pediatrici con malattie concomitanti, prevalentemente in pazienti con paralisi cerebrale. In tali casi, di solito, è stata utilizzata una dose superiore a quella raccomandata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati ricevuti rari rapporti spontanei di decessi, talvolta associati a polmonite da aspirazione, in bambini con forma grave di paralisi cerebrale, dopo somministrazione di tossina botulinica, inclusa l'applicazione al di fuori delle indicazioni approvate (ad esempio nell'area del collo). Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nel trattamento di bambini con forme gravi di disturbi neurologici, con disfagia, o bambini che hanno recentemente sofferto di polmonite da aspirazione o malattie polmonari. Il trattamento di pazienti debilitati deve essere effettuato solo quando dimostrato che i benefici superano i rischi.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del complesso tossina botulinica di tipo A-emagglutinina in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva con l'uso di alte dosi che esercitano un effetto tossico sull'organismo materno.

Dysport® può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera qualsiasi potenziale rischio per il feto. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il complesso tossina botulinica di tipo A-emagglutinina sia escreto nel latte materno. L'escrezione del complesso tossina botulinica di tipo A-emagglutinina nel latte materno non è stata studiata negli animali. Non è raccomandato l'uso del complesso tossina botulinica di tipo A-emagglutinina durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Esiste un potenziale rischio di debolezza muscolare o disturbi visivi che potrebbero temporaneamente limitare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le unità del medicinale Dysport® sono specifiche per questo prodotto e non possono essere confrontate con le unità di altri medicinali contenenti tossina botulinica.

Preparazione prima dell’infusione. Il trattamento con Dysport® deve essere effettuato esclusivamente da personale specializzato adeguatamente formato.

Per le misure di sicurezza specifiche nella manipolazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati dal medicinale, si rimanda alla sezione «Misure di sicurezza particolari».

La parte centrale della chiusura in gomma del flaconcino deve essere disinfettata con alcol immediatamente prima della perforazione. Si raccomanda di utilizzare un ago sterile calibro 23 o 25.

Ogni flaconcino è destinato ad un solo uso.

Per ciascuna indicazione, le concentrazioni necessarie sono specifiche (tabelle 9, 10).

Tabella 9

Concentrazione ottenuta (UI/ml)	Volume del solvente* (ml) per flaconcino contenente 300 UI
500 200 100	0,6 ml 1,5 ml 3 ml

* Soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezione (senza conservanti).

Tabella 10

Concentrazione ottenuta (UI/ml)	Volume del solvente* (ml) per flacone contenente 500 UI
500 200 100	1 ml 2,5 ml 5 ml

* Soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezione (senza conservanti).

Nella spasticità associata alla paralisi cerebrale nei bambini, il dosaggio è determinato in UI per kg di peso corporeo; pertanto, per ottenere il volume necessario per l'iniezione, può essere richiesta un'ulteriore diluizione della soluzione.

Spasticità focale negli adulti

Arti superiori

Dosaggio

Il dosaggio durante le sedute di trattamento iniziali e successive deve essere adattato al singolo paziente, tenendo conto delle dimensioni, del numero e della localizzazione dei muscoli coinvolti, del grado di gravità della spasticità, della presenza di debolezza muscolare locale, della risposta del paziente ai precedenti trattamenti e/o delle reazioni avverse all'uso di Dysport® in anamnesi. Negli studi clinici, le dosi di 500 UI e 1000 UI sono state distribuite tra i muscoli selezionati durante una singola seduta di trattamento, come indicato nella tabella 11 riportata di seguito.

In generale, non più di 1 ml del medicinale deve essere iniettato in ciascun singolo sito di iniezione.

La dose totale non deve superare 1000 UI in una singola seduta di trattamento.

Tabella 11

Muscoli in cui viene effettuata l'iniezione	Dose raccomandata del medicinale Dysport®
Flexor carpi radialis (FCR)	100–200 UI
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100–200 UI
Flexor digitorum profundus (FDP)	100–200 UI
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100–200 UI
Flexor Pollicis Longus	100–200 UI
Adductor Pollicis	25–50 UI
Brachialis	200–400 UI
Brachioradialis	100–200 UI
Biceps brachii (BB)	200–400 UI
Pronator Teres	100–200 UI
Triceps Brachii (testa lunga)	150–300 UI
Pectoralis Major	150–300 UI
Subscapularis	150–300 UI
Latissimus Dorsi	150–300 UI

Nonostante il sito di iniezione possa essere determinato direttamente mediante palpazione, si raccomanda l'impiego di metodi di guida per l'iniezione, come l'elettromiografia, la stimolazione elettrica o l'ecografia, al fine di identificare i siti di iniezione.

Un miglioramento clinico può essere atteso già dalla settimana successiva all'iniezione e durare fino a 20 settimane. Le iniezioni possono essere ripetute all'incirca ogni 12-16 settimane o secondo necessità per mantenere l'effetto terapeutico, ma non più frequentemente di una volta ogni 12 settimane. Il grado e il modello di spasticità muscolare al momento della reiniezione potrebbero richiedere un aggiustamento della dose del medicinale Dysport® e dei muscoli da iniettare.

Spasticità degli arti inferiori con coinvolgimento dell'articolazione tibiotarsica

Dosaggio

Negli studi clinici, dosi comprese tra 1000 UI e 1500 UI sono state distribuite tra muscoli singoli (tabella 12).

Il dosaggio preciso e il numero di siti di iniezione devono essere determinati individualmente per ogni paziente, in base alle dimensioni, al numero e alla localizzazione dei muscoli coinvolti nel processo patologico, alla gravità della spasticità, alla presenza di debolezza muscolare e alla risposta del paziente ai trattamenti precedenti. Tuttavia, la dose totale non deve superare 1500 UI.

In generale, non più di 1 ml di soluzione deve essere iniettato in ciascun singolo sito di iniezione.

Tabella 12

Muscoli	Dose raccomandata di Dysport® (UI)	Numero di punti di iniezione in un singolo muscolo
Muscolo principale bersaglio
Soleus	300–550 UI	2–4
Gastrocnemio: Capo mediale Capo laterale
	100–450 UI	1–3
	100–450 UI	1–3
Muscoli distali
Tibialis posterior	100–250 UI	1–3
Flexor digitorum longus	50–200 UI	1–2
Flexor digitorum brevis	50–200 UI	1–2
Flexor hallucis longus	50–200 UI	1–2
Flexor hallucis brevis	50–100 UI	1–2

Durante un’iniezione ripetuta, può rendersi necessario modificare la dose di Dysport® in base al grado e al quadro di spasticità dei muscoli da iniettare.

Sebbene il sito esatto dell’iniezione possa essere determinato mediante palpazione, si raccomanda l’utilizzo di tecniche guida per l’iniezione, come l’elettromiografia, la stimolazione elettrica o l’ecografia, per identificare i siti di iniezione.

Il trattamento ripetuto con Dysport® può generalmente essere effettuato non più frequentemente di ogni 12-16 settimane o secondo necessità, in base alla ricomparsa dei sintomi clinici, ma non prima di 12 settimane dall’iniezione precedente.

Arti superiori e inferiori

Se necessario, nel caso in cui vengano trattati sia l’arto superiore che quello inferiore durante la stessa seduta terapeutica, la dose di Dysport® da somministrare in ciascun arto deve essere determinata individualmente per ogni paziente; tuttavia, la dose totale non deve superare 1500 UI.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L’esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella risposta tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani. Tuttavia, si raccomanda un’attenta sorveglianza nei pazienti anziani al fine di valutare la tollerabilità di Dysport®, considerata la maggiore frequenza di patologie concomitanti e terapie con altri medicinali.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento della spasticità focale degli arti superiori e inferiori negli adulti, Dysport® viene ricostituito con soluzione di sodio cloruro 0,9%, ottenendo una soluzione contenente 100 UI/ml, 200 UI/ml o 500 UI/ml di questo medicinale (vedi tabelle 9 e 10). Dysport® viene somministrato mediante iniezione intramuscolare nei muscoli indicati in precedenza.

Spasticità focale nei bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni

Le dosi massime totali di Dysport® per seduta di trattamento e gli intervalli minimi tra sedute ripetute sono riportati nella tabella 13.

Tabella 13

Estremità	Dose massima totale per sessione di trattamento con Dysport®	Intervallo minimo prima di una nuova sessione
Un’emilombarticolare inferiore Entrambe le emilombarticolari inferiori	15 UI/kg o 1000 UI* 30 UI/kg o 1000 UI*	Non meno di 12 settimane
Un’emilombarticolare superiore Entrambe le emilombarticolari superiori	16 UI/kg o 640 UI* 21 UI/kg o 840 UI*	Non meno di 16 settimane
Emilombarticolari superiori e inferiori contemporaneamente	30 UI/kg o 1000 UI*	Non meno di 12 – 16 settimane

* A seconda della dose inferiore.

Per informazioni dettagliate sul dosaggio e sulla modalità di somministrazione per l'indicazione, vedere di seguito.

Deformità equina dinamica causata da spasticità focale dovuta a paralisi cerebrale, in bambini a partire dai due anni di età

Dosaggio

Il dosaggio durante le sedute di trattamento iniziali e successive deve essere adattato individualmente in base alle dimensioni, quantità e localizzazione dei muscoli coinvolti, al grado di gravità della spasticità, alla presenza di debolezza muscolare locale, alla risposta del paziente ai trattamenti precedenti e/o alle reazioni avverse in anamnesi con tossine botuliniche. All'inizio del trattamento è consigliabile utilizzare una dose iniziale più bassa.

La dose totale massima del medicinale Dysport® somministrata durante una singola seduta di trattamento non deve superare 15 U/I/kg se iniettata in un singolo arto inferiore o 30 U/I/kg se iniettata in entrambi gli arti inferiori. Inoltre, la dose totale di Dysport® somministrata in una singola seduta di trattamento non deve superare 1000 U o 30 U/I/kg, a seconda di quale delle due quantità sia inferiore. La dose totale somministrata deve essere suddivisa tra i muscoli spastici degli arti inferiori interessati. Se possibile, la dose iniettata in un singolo muscolo deve essere distribuita in più punti di iniezione.

In generale, non più di 0,5 ml del medicinale Dysport® devono essere iniettati in ciascun singolo sito di iniezione. Le dosi raccomandate sono riportate nella tabella 14.

Tabella 14

Muscoli	Dosaggio raccomandato del medicinale Dysport® per iniezione in un muscolo di una gamba (UI/kg di peso corporeo)	Numero di siti di iniezione in un singolo muscolo
Gastrocnemio	Da 5 a 15 UI/kg	Fino a 4
Soleo	Da 4 a 6 UI/kg	Fino a 2
Tibiale posteriore	Da 3 a 5 UI/kg	Fino a 2
Dosaggio totale	Fino a 15 UI/kg per un arto inferiore oppure 30 UI/kg*, se somministrato in entrambi gli arti inferiori, ma non più di 1000 UI. Nota. Nel trattamento contemporaneo degli arti superiori e inferiori, il dosaggio totale non deve superare 30 UI/kg o 1000 UI*.

* A seconda della dose più bassa tra le due.

Nonostante il sito di iniezione possa essere determinato mediante palpazione, si raccomanda l'uso di metodi di guida per l'iniezione, come l'elettromiografia, la stimolazione elettrica o l'ecografia.

Il trattamento ripetuto con Dysport® deve essere effettuato quando l'effetto del precedente trattamento si è ridotto, ma non più frequentemente di una volta ogni 12 settimane. In uno studio clinico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento ripetuto dopo 16-22 settimane, tuttavia in alcuni pazienti la durata della risposta è stata più lunga, fino a 28 settimane. A seconda del grado e del quadro della spasticità al momento della successiva iniezione, potrebbe essere necessario modificare il dosaggio di Dysport® e i muscoli da iniettare.

Un miglioramento clinico può essere atteso entro 2 settimane dall'iniezione.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento della spasticità nei bambini con paralisi cerebrale, Dysport® viene ricostituito con soluzione di sodio cloruro 0,9% per ottenere una soluzione per somministrazione intramuscolare, come descritto in precedenza (vedere anche tabelle 9 e 10).

Spasticità focale degli arti superiori in bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni

Dosaggio

Il dosaggio durante i cicli iniziali e successivi di trattamento deve essere adattato individualmente in base alle dimensioni, al numero e alla localizzazione dei muscoli coinvolti, al grado di gravità della spasticità, alla presenza di debolezza muscolare locale, alla risposta del paziente ai precedenti trattamenti e/o alle reazioni avverse registrate in anamnesi con Dysport®. È consigliabile iniziare il trattamento con una dose iniziale più bassa.

La dose totale massima di Dysport® per sessione di trattamento non deve superare 16 U/kg o 640 U in totale quando somministrata in un singolo arto superiore, a seconda della dose più bassa tra le due. Nel caso di somministrazione bilaterale durante la stessa sessione, la dose totale massima non deve superare 21 U/kg o 840 U in totale, a seconda della dose più bassa tra le due. La dose totale viene distribuita tra i muscoli spastici interessati degli arti superiori. In generale, non più di 0,5 ml di Dysport® devono essere iniettati in ciascun singolo sito di iniezione. I dosaggi raccomandati sono riportati nella tabella 15.

Tabella 15

Muscoli	Dosaggio raccomandato di Dysport® per iniezione in un muscolo di una mano (UI/kg di peso corporeo)	Numero di punti di iniezione in un singolo muscolo
Brachialis	Da 3 a 6 UI/kg	Fino a 2
Brachioradialis	Da 1,5 a 3 UI/kg	1
Biceps brachii	Da 3 a 6 UI/kg	Fino a 2
Pronator teres	Da 1 a 2 UI/kg	1
Pronator quadratus	Da 0,5 a 1 UI/kg	1
Flexor carpi radialis	Da 2 a 4 UI/kg	Fino a 2
Flexor carpi ulnaris	Da 1,5 a 3 UI/kg	1
Flexor digitorum profundus	Da 1 a 2 UI/kg	1
Flexor digitorum superficialis	Da 1,5 a 3 UI/kg	Fino a 4
Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis	Da 0,5 a 1 UI/kg	1
Adductor pollicis	Da 0,5 a 1 UI/kg	1
Pectoralis Major	Da 2,5 a 5 UI/kg	Fino a 2
Dosaggio totale	Fino a 16 UI/kg o 640 UI* in totale per una singola mano (non più di 21 UI/kg o 840 UI* se iniettato in entrambe le mani) Nota. Per il trattamento contemporaneo degli arti superiori e inferiori, la dose totale non deve superare 30 UI/kg o 1000 UI*.

* A seconda di quale delle due dosi sia inferiore.

Sebbene il sito esatto dell'iniezione possa essere determinato mediante palpazione, si raccomanda l'uso di tecniche di guida per l'iniezione, come l'elettromiografia, l'elettrostimolazione o l'ecografia, per identificare con precisione i siti di iniezione.

Un ulteriore trattamento con Dysport® deve essere somministrato quando l'effetto dell'iniezione precedente è diminuito, ma non prima di 16 settimane. Nello studio clinico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento ripetuto dopo 16-28 settimane; in alcuni pazienti la durata della risposta è stata più lunga, pari a 34 settimane o oltre. A seconda del grado e del modello della spasticità muscolare al momento della successiva iniezione, potrebbe essere necessario modificare la dose di Dysport® e i muscoli da iniettare.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini con paralisi cerebrale, Dysport® viene diluito con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per successiva somministrazione intramuscolare, come descritto in precedenza (vedere anche tabelle 9, 10).

Spasticità focale degli arti superiori e inferiori nei bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni

Dosaggio

Se necessario, nel caso in cui vengano trattati contemporaneamente arti superiori e inferiori nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, la dose di Dysport® da somministrare a ciascun arto deve essere determinata individualmente per ogni paziente, in conformità con le raccomandazioni di dosaggio sopra riportate. La dose totale durante una sessione di trattamento degli arti superiori e inferiori non deve superare 30 UI/kg o 1000 UI totali, a seconda di quale delle due dosi sia inferiore.

Un ulteriore trattamento in questo caso può essere effettuato non prima di 12-16 settimane dopo il precedente. Il momento ottimale viene scelto in base all'andamento individuale della malattia e alla risposta al trattamento.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento della spasticità focale degli arti superiori e inferiori nei bambini con paralisi cerebrale, la preparazione della soluzione e la modalità di somministrazione sono quelle descritte nelle sezioni relative alla spasticità focale degli arti superiori e alla spasticità focale degli arti inferiori nei bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni.

Torticollis spastico

Dosaggio

Le dosi di farmaco raccomandate per il trattamento del torcicollo vengono somministrate agli adulti indipendentemente dall'età, a condizione che il peso corporeo del paziente sia normale e che i muscoli del collo siano adeguatamente sviluppati. La dose del farmaco può essere ridotta in caso di significativa riduzione del peso corporeo del paziente o nei pazienti anziani con ridotta massa muscolare.

La dose iniziale raccomandata per il trattamento del torcicollo spastico è di 500 UI per paziente, somministrata in frazioni nei 2 o 3 muscoli del collo più attivi.

• Per il trattamento del torcicollo rotatorio (torticollis rotazionale), 500 UI vengono somministrate come segue: 350 UI nel muscolo splenio del capo (m. splenius capitis) omolaterale alla direzione di rotazione del mento/testa e 150 UI nel muscolo sternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus) controlaterale alla direzione di rotazione.

• Nel caso di laterocollis, 500 UI vengono somministrate come segue: 350 UI nel muscolo splenio del capo (m. splenius capitis) omolateralmente e 150 UI nel muscolo sternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus) omolateralmente. Nei casi associati all'elevazione della spalla, il muscolo trapezio omolaterale (m. trapezius) o il muscolo elevatore della scapola (m. levator scapulae) potrebbero richiedere trattamento in caso di evidente ipertrofia muscolare o in base ai risultati dell'elettromiografia (EMG). Se il farmaco deve essere somministrato in 3 muscoli, le 500 UI vengono distribuite come segue: 300 UI nel muscolo splenio del capo (m. splenius capitis), 100 UI nel muscolo sternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus) e 100 UI nel terzo muscolo.

• Nel caso di retrocollis, la dose di 500 UI viene distribuita somministrando 250 UI in ciascun muscolo splenio del capo (m. splenius capitis). Le iniezioni bilaterali nei muscoli splenici possono aumentare il rischio di debolezza muscolare del collo.

• Il trattamento di altre forme di torcicollo è direttamente legato all'esperienza dello specialista e ai dati EMG, che aiutano a identificare e trattare i muscoli più attivi. L'EMG deve essere utilizzata per diagnosticare tutte le forme complesse di torcicollo, in caso di ripetute somministrazioni dopo iniezioni non riuscite nei casi non complessi e per la somministrazione del farmaco in muscoli profondi o in pazienti con obesità, i cui muscoli del collo non sono identificabili alla palpazione.

Nelle successive somministrazioni, la dose del farmaco può essere aggiustata in base all'effetto clinico e tenendo conto degli effetti collaterali.

Si raccomanda di utilizzare dosi comprese tra 250 UI e 1000 UI, anche se dosi più elevate possono aumentare la frequenza di reazioni avverse, in particolare causando disfagia.

La dose massima non deve superare 1000 UI.

L'insorgenza dell'effetto clinico nel trattamento del torcicollo è attesa entro 1 settimana dall'iniezione. Le iniezioni possono essere ripetute circa ogni 16 settimane o secondo necessità per mantenere l'effetto, ma non più frequentemente di una volta ogni 12 settimane.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell'uso di Dysport® nei bambini per il trattamento del torcicollo spastico non sono state dimostrate.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento del torcicollo spastico, nel flaconcino contenente Dysport® viene aggiunta soluzione di sodio cloruro 0,9 % per ottenere una soluzione con concentrazione di 500 UI di farmaco in 1 ml (vedere tabelle 9, 10).

Dysport® viene somministrato per via intramuscolare secondo lo schema sopra descritto.

Blefarospasmo ed emispasmo emifacciale

Dosaggio

In uno studio clinico volto a determinare la dose ottimale di Dysport® per il trattamento del blefarospasmo essenziale benigno, la dose di 40 UI per occhio si è dimostrata significativamente efficace. Con dosi di 80 UI e 120 UI per occhio, l'effetto è stato più duraturo. Tuttavia, la frequenza di reazioni avverse locali, in particolare il ptosi, era dose-dipendente. Per il trattamento del blefarospasmo e dell'emispasmo emifacciale, la dose massima non deve superare 120 UI per occhio.

Deve essere effettuata un'iniezione di 10 UI (0,05 ml) mediale e 10 UI (0,05 ml) laterale al giunzione tra la parte preseptale e orbitale nei punti superiori (3 e 4) e inferiori (5 e 6) del muscolo orbicolare di ciascun occhio (vedere Fig. 1). Per ridurre il rischio di ptosi, si devono evitare iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore (m. levator palpebrae superioris).

Fig. 1

Per le iniezioni nella palpebra superiore, l'ago deve essere orientato lateralmente rispetto al centro, per evitare l'iniezione nel muscolo elevatore della palpebra. Nella Fig. 1 sono indicati i siti di iniezione. Il sollievo dei sintomi è atteso entro 2-4 giorni, con l'effetto massimo entro 2 settimane. Le iniezioni devono essere ripetute circa ogni 12 settimane o secondo necessità per prevenire la ricomparsa dei sintomi, ma non prima di 12 settimane.

Nel caso di ripetuta somministrazione del farmaco, se l'effetto del trattamento iniziale è insufficiente, la dose per ciascun occhio può essere aumentata a 60 UI: 10 UI (0,05 ml) mediali e 20 UI (0,1 ml) laterali – oppure a 80 UI: 20 UI (0,1 ml) mediali e 20 UI (0,1 ml) laterali – oppure a 120 UI: 20 UI (0,1 ml) mediali e 40 UI (0,2 ml) laterali, sia in alto che in basso per ciascun occhio, secondo lo schema descritto sopra. Possono essere effettuate anche iniezioni aggiuntive nel muscolo frontale sopra il sopracciglio (1 e 2, Fig. 1), se gli spasmi in queste aree causano peggioramento della vista.

Nel caso di blefarospasmo unilaterale, le iniezioni devono essere limitate all'area dell'occhio colpito. I pazienti con emispasmo emifacciale devono essere trattati nello stesso modo dei pazienti con blefarospasmo unilaterale. Le dosi raccomandate vengono somministrate agli adulti indipendentemente dall'età, compresi i pazienti anziani.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell'uso di Dysport® nei bambini per il trattamento del blefarospasmo e dell'emispasmo emifacciale non sono state dimostrate.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento del blefarospasmo e dell'emispasmo emifacciale, nel flaconcino contenente Dysport® viene aggiunta soluzione di sodio cloruro 0,9 % per ottenere una soluzione con concentrazione di 200 UI di farmaco in 1 ml (vedere tabelle 9, 10).

Dysport® viene somministrato per via intradermica medialmente e lateralmente al giunzione tra la parte preseptale e orbitale nei punti superiori e inferiori del muscolo orbicolare degli occhi, come descritto sopra.

Iperidrosi ascellare

Dosaggio

La dose iniziale raccomandata è di 100 UI per ascella. Se l'effetto desiderato non è stato raggiunto, la dose delle successive iniezioni può essere aumentata fino a 200 UI per ascella. La dose massima non deve superare 200 UI per singola ascella.

Il sito di iniezione deve essere precedentemente determinato mediante il test dello iodio-ammido. Entrambe le ascelle devono essere pulite e disinfettate. Vengono quindi effettuate iniezioni intradermiche in dieci punti, con 10 UI ciascuna, per un totale di 100 UI per ascella. L'effetto massimo si osserva alla seconda settimana dopo l'iniezione. Di solito, la dose raccomandata assicura un adeguato inibizione della sudorazione che dura circa 48 settimane. Il momento della successiva somministrazione del farmaco deve essere determinato individualmente per ogni paziente in base alla necessità clinica. L'intervallo tra le iniezioni deve essere di almeno 12 settimane. Alcuni dati indicano la presenza di un effetto cumulativo con dosi ripetute; pertanto, il timing della somministrazione del farmaco deve essere determinato su base individuale.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell'uso di Dysport® nei bambini per il trattamento dell'iperidrosi ascellare non sono state dimostrate.

Preparazione della soluzione e modalità di somministrazione

Per il trattamento dell'iperidrosi ascellare, nel flaconcino contenente Dysport® viene aggiunta soluzione di sodio cloruro 0,9 % per ottenere una soluzione con concentrazione di 200 UI di Dysport® in 1 ml (vedere tabella 9, 10). Per il trattamento dell'iperidrosi ascellare, Dysport® viene somministrato per via intradermica, come descritto sopra.

Rughe glabellari moderate e marcate e/o rughe periorbitali laterali

Dosaggio

L'intervallo tra le somministrazioni del farmaco dipende dalla risposta individuale del paziente alla somministrazione ripetuta. Le iniezioni ripetute di tossina botulinica di tipo A non devono essere effettuate più frequentemente di una volta ogni 3 mesi.

Rimuovere qualsiasi trucco e disinfettare la pelle con un antisettico locale.

Le iniezioni intramuscolari devono essere effettuate utilizzando un ago sterile da 29 o 30 gauge.

I siti raccomandati per le iniezioni per le rughe glabellari e periorbitali laterali sono mostrati in Fig. 2.

Fig. 2

Siti di iniezione per le rughe glabellari

Siti di iniezione per le rughe periorbitali laterali

Rughe glabellari

La dose raccomandata è di 50 UI (0,25 ml della soluzione preparata) di tossina botulinica di tipo A, distribuita in 5 siti di iniezione; 10 UI (0,05 ml della soluzione preparata) vengono somministrate per via intramuscolare perpendicolarmente alla pelle in ciascuno dei 5 siti: 2 iniezioni nel muscolo corrugatore (m. corrugator) di ciascun lato e una nel muscolo procerus (m. procerus) vicino all'angolo naso-frontale, come mostrato in Fig. 2.

Gli orientamenti anatomici sono più facilmente identificabili mediante ispezione e palpazione quando il paziente corruga al massimo le sopracciglia. Prima dell'iniezione, premere con il pollice o l'indice il punto sotto l'arcata orbitaria per prevenire ematomi.

Durante l'iniezione, l'ago deve essere orientato verso l'alto e medialmente. Per prevenire il ptosi, si devono evitare iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore, specialmente nei pazienti con casi più complessi di sindrome depressoria delle sopracciglia (m. depressor supercilii). Le iniezioni nel muscolo corrugatore (m. corrugator supercilii) devono essere effettuate nella parte centrale del muscolo, almeno 1 cm sopra l'arcata orbitaria.

Studi clinici hanno dimostrato che l'effetto del trattamento dura fino a 4 mesi dopo l'iniezione. In alcuni pazienti, l'effetto è durato fino a 5 mesi (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Rughe periorbitali laterali

La dose raccomandata è di 30 UI (60 UI se somministrate bilateralmente, 0,30 ml della soluzione ricostituita) di tossina botulinica di tipo A, somministrata per via intramuscolare in ciascuno dei 3 siti: 10 UI (0,05 ml della soluzione ricostituita) per sito.

Durante l'iniezione, l'ago deve essere orientato ad un angolo di 20-30° rispetto alla superficie cutanea. Tutte le iniezioni devono essere effettuate nella parte esterna del muscolo orbicolare dell'occhio (m. orbicularis oculi) e sufficientemente lontano dal margine osseo dell'orbita (circa 1-2 cm), come mostrato in Fig. 2.

Gli orientamenti anatomici sono più facilmente identificabili mediante ispezione e palpazione quando il paziente sorride al massimo. Per prevenire l'insorgenza di un sorriso asimmetrico, si devono evitare iniezioni nei muscoli zigomatico maggiore e zigomatico minore (m. zygomaticus major e m. zygomaticus minor).

Informazioni generali

Se il trattamento si rivela inefficace o se l'effetto diminuisce con iniezioni ripetute, si devono considerare modalità alternative di trattamento. In assenza di effetto dopo la prima somministrazione del farmaco, si possono adottare le seguenti misure:

• analisi delle cause dell'inefficacia, ad esempio iniezioni nei muscoli errati, tecnica di iniezione inadeguata, formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;
• rivalutazione della necessità del trattamento con tossina botulinica di tipo A.

Studi clinici hanno dimostrato che l'effetto del trattamento delle rughe glabellari dura fino a 24 mesi dopo l'iniezione e fino a 8 cicli ripetuti di trattamento, mentre per le rughe periorbitali laterali dura fino a 12 mesi e fino a 5 cicli ripetuti di trattamento.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell'uso della tossina botulinica di tipo A per il trattamento di rughe glabellari moderate e marcate o di rughe periorbitali laterali in soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.

Modalità di somministrazione

Per il trattamento di rughe glabellari e periorbitali laterali moderate e marcate, Dysport® viene ricostituito con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per ottenere una soluzione contenente 200 UI di tossina botulinica di tipo A in 1 ml (vedere tabella 9, 10).

Dysport® viene somministrato mediante iniezione intramuscolare, come descritto sopra.

Bambini.

Le informazioni sull'uso di Dysport® nei bambini sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per ciascuna indicazione e nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Dysport® è indicato per il trattamento sintomatico della spasticità focale degli arti superiori nei bambini con paralisi cerebrale di età pari o superiore a 2 anni e della deformità dinamica dell'equino causata da spasticità focale nei bambini di età pari o superiore a 2 anni con paralisi cerebrale (esclusivamente in centri specializzati con personale adeguatamente formato).

Sovradosaggio.

L'uso di dosi elevate del farmaco può causare paralisi nervo-muscolare distante e profonda. Il sovradosaggio può aumentare il rischio di diffusione del neurotossina nella circolazione sistemica, causando complicazioni associate a sintomi di intossicazione botulinica orale (ad esempio disfagia e disfonia). In caso di paralisi dei muscoli respiratori, è necessaria la ventilazione artificiale. Si raccomanda una terapia di supporto generale. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare. Se necessario, deve essere iniziato un trattamento sintomatico.

I sintomi di sovradosaggio potrebbero non manifestarsi immediatamente dopo l'iniezione. In caso di iniezione accidentale o ingestione orale, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione medica per diverse settimane a causa della possibile insorgenza di sintomi di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare.

Effetti indesiderati

Sono state riportate reazioni avverse dovute alla diffusione dell'azione della tossina al di là del sito di iniezione (aumento della debolezza muscolare, disfagia, aspirazione/ polmonite da aspirazione, dolore muscolo-scheletrico, rigidità muscolo-scheletrica, in casi molto rari esito fatale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»)). Sono state inoltre riportate reazioni di ipersensibilità nel periodo post-commercializzazione.

La frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo dopo somministrazione singola del medicinale è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000); frequenza non nota.

Nei pazienti sottoposti a trattamento per diverse indicazioni, compresi blefarospasmo, spasmo emifacciale, torcicollo, spasticità conseguente a paralisi cerebrale o ictus/trauma cranico, iperidrosi ascellare, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (vedere tabella 16).

Tabella 16

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema nervoso	Raro	Amiotrofia neuralgica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Prurito
	Raro	Eruzione cutanea
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Comune	Astenia, affaticamento, sintomi simil-influenzali, reazioni in sede di iniezione (dolore, ecchimosi, prurito, edema)

Frequenza delle reazioni avverse specifiche per ogni indicazione

Sono state registrate reazioni avverse associate a indicazioni specifiche (vedere tabelle 17–26).

Spasticità focale degli arti superiori negli adulti

Tabella 17

Classe di sistema degli organi	Frequenza	Reazione avversa
Apparato gastrointestinale	Non comune	Disfagia*
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Comune	Debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti

* La frequenza di insorgenza della disfagia è stata determinata sulla base di dati aggregati di studi aperti. La disfagia non è stata osservata negli studi in doppio cieco sull'uso del medicinale per il trattamento della spasticità degli arti inferiori negli adulti.

Spasticità focale degli arti inferiori negli adulti

Tabella 18

Classe di sistema e organo	Frequenza	Reazione avversa
Patologie gastrointestinali	Comune	Disfagia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Debolezza muscolare, mialgia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Comune	Astenia, affaticamento, sintomi simil-influenzali, reazioni in sede di iniezione (dolore, formazione di ematomi, eruzioni cutanee, prurito)
Lesioni e avvelenamenti e complicazioni da procedure	Comune	Cadute

Déformazione equina dinamica del piede, causata da spasticità focale dovuta a paralisi cerebrale, nei bambini di età pari o superiore a 2 anni

Tabella 19

Classe di sistema e di organo	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Mialgia, debolezza muscolare
Disturbi renali e del sistema urinario	Frequente	Incontinenza urinaria
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Frequente	Malattia simil-influenzale, reazioni in sede di iniezione (dolore, arrossamento, formazione di ematomi, ecc.), alterazione della deambulazione, affaticamento
	Non frequente	Astenia
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Frequente	Cadute

Spasticità focale degli arti superiori nei bambini con paralisi cerebrale a partire dai 2 anni di età

Tabella 20

Classe di organi e sistemi	Frequenza	Reazione avversa al medicinale
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Debolezza muscolare, dolore agli arti
	Non frequente	Mialgia
Disturbi generali e condizioni inerenti il sito di somministrazione	Frequente	Sintomi simil-influenzali, astenia, affaticamento, formazione di ematomi nel sito di iniezione
	Non frequente	Eczema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzioni cutanee

Torticollis spasmodico

Tabella 21

Classe di sistema e organo	Frequenza	Reazione avversa
Dell'apparato nervoso	Frequente	Cefalea, capogiri, paralisi dei muscoli mimici
Dell'organo visivo	Frequente	Offuscamento della vista, riduzione dell'acuità visiva
	Non frequente	Diplopia, ptosi
Dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Frequente	Disfonia, dispnea
	Raro	Aspirazione
Dell'apparato gastrointestinale	Molto frequente	Disfagia, secchezza della bocca
	Non frequente	Nausea
Dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Debolezza muscolare
	Frequente	Dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore agli arti, rigidità muscoloscheletrica
	Non frequente	Atrofia muscolare, disturbo della funzione della mascella

L'insorgenza della disfagia è dose-dipendente e si verifica più frequentemente dopo l'iniezione nel muscolo sterno-cleido-mastoideo. È necessario seguire una dieta appropriata fino alla scomparsa dei sintomi. Di norma, questi effetti indesiderati scompaiono nell'arco da due a quattro settimane.

Blefarospasmo e spasmo emifaciale

Tabella 22

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Apparato nervoso	Comune	Paralisi dei muscoli mimici
	Non comune	Paralisi del VII nervo cranico
Organi della vista	Molto comune	Ptosi
	Comune	Diplopia, secchezza oculare, lacrimazione aumentata
	Raro	Oftalmoplegia
Pelle e tessuti sottocutanei	Comune	Edema palpebrale
	Raro	Entropion palpebrale

Gli effetti indesiderati possono verificarsi a seguito di iniezioni profonde o inadeguate del medicinale Dysport®, che possono temporaneamente paralizzare gruppi muscolari adiacenti.

Iperidrosi ascellare

Tabella 23

Classe di sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Sudorazione compensatoria

Rughe glabellari moderate ed evidenti

Tabella 24

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Dal sistema nervoso	Molto spesso	Cefalea
	Spesso	Paralisi temporanea del viso (a causa di paralisi temporanea dei muscoli del viso nelle aree prossimali delle iniezioni, prevalentemente caratterizza paralisi acuta)
	Non spesso	Vertigini
Dagli organi della vista	Spesso	Asthenopia, ptosi della palpebra, edema della palpebra, aumento della lacrimazione, secchezza degli occhi, crampi muscolari (contrazioni dei muscoli intorno agli occhi)
	Non spesso	Disturbi visivi, vista offuscata, diplopia
	Raramente	Disturbi del movimento oculare
Dalla cute e dai tessuti sottocutanei	Non spesso	Prurito, eruzione cutanea
	Raramente	Orticaria
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto spesso	Reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, edema, irritazione, eruzione cutanea, prurito, pararestesia, dolore, disagio, bruciore e formazione di ematomi)
Dal sistema immunitario	Non spesso	Ipersensibilità

Rughe periorbitali laterali moderate e marcate

Tabella 25

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Cefalea, paralisi temporanea del viso (a causa di paralisi temporanea dei muscoli facciali nelle aree prossimali al sito di iniezione)
Patologie dell'organo della vista	Frequente Raro	Ptosi palpebrale, edema palpebrale Secchezza oculare
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Frequente	Reazioni nel sito di iniezione (ad esempio ematoma, edema, prurito)

Periodo successivo alla registrazione

Tabella 26

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Immunologico	Sconosciuta	Ipersensibilità
Del sistema nervoso	Sconosciuta	Ipoestesia
Dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Sconosciuta	Atrofia muscolare

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Polvere (flaconcino non aperto)

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di preparazione della soluzione non esclude il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del periodo di validità durante l'uso e delle condizioni di conservazione prima dell'uso.

Confezione.

300 UI:

Polvere per soluzione iniettabile in flaconcino di vetro da 3 ml, chiuso con tappo di gomma, sigillato con capsula in alluminio e protetto da un tappo di sicurezza "flip-off"; 1 flaconcino di polvere in una scatola di cartone.

500 UI:

Polvere per soluzione iniettabile in flaconcino di vetro da 3 ml, chiuso con tappo di gomma, sigillato con capsula in alluminio e protetto da un tappo di sicurezza "flip-off"; 1 flaconcino di polvere in una scatola di cartone.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

IPSEN BIOPHARM LIMITED / IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede legale.

ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM / ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM.

Richiedente dell'autorizzazione.

IPSEN PHARMA / IPSEN PHARMA.

Indirizzo del richiedente.

65, quai Georges Gorse - 92100 Boulogne Billancourt, Francia / 65, quai Georges Gorse - 92100 Boulogne Billancourt, France.