Difluzol®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Difluzol® (DIFLUZOL®)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 kapsułka zawiera flukenazolu, w przeliczeniu na substancję 100 % – 150 mg;

substancje pomocnicze: stearynian wapnia, natriumkarboksymetylotlenek skrobi (typ A);

skład powłoki kapsułki: żelatyna, barwnik patentowy niebieski V (E131), barwnik chinolinowy żółty (E 104), dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, korpus turkusowy, pokrywka zielona.

Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały, bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłochowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanego przez cytochrom P450, co stanowi nieodłączny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na stężenie testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu w odniesieniu do C. guilliermondii są wyższe niż w odniesieniu do C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji spowodowanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej satysfakcjonujące.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami efliksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisano suprainfekcje Candida spp. spowodowane przez inne gatunki niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida (dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku punkty odniesienia, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w zakresie minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, które najczęściej są związane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;
R = oporny;

a punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalane są głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, jeśli przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększeniu ekspozycji na lek poprzez dostosowanie dawkowania lub zwiększenie stężenia leku w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym podawaniu raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już w drugim dniu leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Osiągane są wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi zmianami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotańska transformacja.

Flukenazol ulega jedynie nieznacznej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Flukenazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe podawanie leku w leczeniu kandydozy pochwy oraz podawanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy do腹nej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Karmienie piersią.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg leku Diflucan oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoje noworodki. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez noworodka z mleka matki (przyjmując średnią konsumpcję mleka jako 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Wynik ten jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Difluzol® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• Ostre bakteryjne zapalenie pochwy grzybicze, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.
• Grzybicze zapalenie jąder, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Difluzol® może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po uzyskaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwdrożdżycowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają interwał QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryda: zgłaszano przypadki reakcji niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę w połączeniu z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cytydydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampycyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampycynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 µg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i z obniżoną odpornością wykazało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników tych badań jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indanedyonowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring w kierunku wystąpienia reakcji niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, zgodnie z instrukcją do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9 raza. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli tej kombinacji nie można uniknąć, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tarkolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Tarkolimus: flukenazol może zwiększać stężenia tarkolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu tarkolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym tarkolimusu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone stężenia tarkolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tarkolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tarkolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie reakcji niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon, w celu zapobieżenia rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczycy. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej nasilone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonilomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste sprawdzanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonilomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy monitorować objawy toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek reakcji niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy zioła lawendy: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów zioła lawendy w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły reakcje niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UNC) w formie pseudotumoru mózgu; efekt ten zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony UNC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia efektów niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy doustnym podaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować wystąpienie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna: w otwartym randomizowanym badaniu trójstronnym krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególności stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, skuteczność flukenazolu nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy lokalizowanej w innych miejscach (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ nerek. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisano w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj wywołana przez flukenazol hepatotoksyczność jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynnościowych wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna astenia, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma współistniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i flukenazolu nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji skórnych egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawiają się wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/ustrojową infekcją grzybiczą pojawiają się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym podaniu należy odczekać okres wyeliminowania flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kobietom w wieku rozrodczym poddawanym długotrwałym cyklom leczenia należy rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzywo poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wyniósł 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukenazolu i/lub stosowaniem azoli miejscowych.

W doniesieniach opisano przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez okres 3 miesięcy lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-ramienna. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrożonych dla życia.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka oraz kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku, a także potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Difluzol® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Difluzol®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Przy braku objawów zaburzeń czynności nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych w leczeniu tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek.

Flukonazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy pojedynczym stosowaniu leku nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w punkcie „Niepożądane działania”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; obserwowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające, a w razie potrzeby przepłukać żołądek. Flukonazol wydzielany jest w znacznym stopniu z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkość hemodializy trwającej 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie leczenia lekiem Fluconazolum zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie stężenia bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematywna pustulka, odspajające się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgie.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedomaganie, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter niepożądanych działań oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych niepożądanych działań zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 150 mg, 1 kapsułka w blistrze, 1 lub 2 blisterki w opakowaniu; 2 kapsułki w blistrze, 1 blister w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji.

Bez recepty – kapsułki 150 mg, 1 kapsułka.

Na receptę – kapsułki 150 mg, 2 kapsułki.

Producent.

Spółka Akcyjna „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.