Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIFLUZOL® (DIFLUZOL®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo, calcolato come sostanza al 100% 150 mg;

Eccipienti: stearato di calcio, sodio carbossimetilamido (tipo A);

Composizione della capsula: gelatina, blu patentato V (E131), giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina n. 1, corpo di colore turchese, cappuccio di colore verde.

Il contenuto delle capsule è un pódero bianco o quasi bianco, inodore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo presenta una selettività maggiore verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta alte concentrazioni inibitorie minime nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione enzimatica, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di percorsi compensatori.

Sono state riportate superinfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di queste infezioni, è necessario ricorrere ad agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di taglio EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli antimicrobici).

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di taglio per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per il fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of interpretive breakpoints for MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti di taglio sono stati suddivisi in punti non specifici per specie, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti specifici per specie, spesso associati a infezioni nell'uomo. Tali punti di taglio sono riportati di seguito.

S = sensibile;
R = resistente;
a punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni di tipo farmacocinetico/farmacodinamico e indipendenti dalla distribuzione delle specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;
-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;
* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare un’errata classificazione di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: il microrganismo rientra nella categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante modifica del regime di dosaggio o grazie alla concentrazione del farmaco nel sito d’infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e la concentrazione plasmatica del farmaco e la biodisponibilità sistemica superano il 90% della concentrazione plasmatica ottenuta dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo in saliva e nel muco sono simili alla concentrazione plasmatica del farmaco. Nei pazienti con meningite micotica, il livello di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo una dose giornaliera di 50 mg, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dal termine del trattamento. Dopo una dose settimanale di 150 mg, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcativa con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L’emivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce la concentrazione plasmatica di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan® in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte (0,39 mg/kg/giorno), corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata nei neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata nei lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Pediatria.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio in neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione nei pazienti di questo gruppo d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici effettuati su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si riduceva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di pazienti erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata.
• Balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Il trattamento con Diflucan® può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono assunti contemporaneamente. L'associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: l'associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l'associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l'assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si raccomanda di evitare l'associazione di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

L'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l'assunzione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

L'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all'irradiazione totale del corpo per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico del fluconazolo nei pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Apremilast: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione alla parte attiva dell'apremilast del 155%. Quando si somministra contemporaneamente con fluconazolo, la dose di apremilast deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo dell'apremilast.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con l'uso concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente dovuto all'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'uso concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di eliminazione del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di eliminazione del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'uso concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica agli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti avversi.

Celecoxib: con l'uso concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'uso concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l'uso concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio su volontari sani, è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: l'uso concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): l'uso concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembrana nel fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con l'uso concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e ciclosporina alla dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione ed effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l'assunzione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate significative modifiche della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per uso orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'uso concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l'uso concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l'uso concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'uso concomitante ripetuto di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e Cmin del 128%. Con l'uso concomitante di questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente dopo trapianto di fegato, in trattamento con prednisone, ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando ad un'accelerazione del metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con l'uso concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si deve considerare la possibilità di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con l'uso concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita di eliminazione dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. I pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni devono essere monitorati per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con l'uso concomitante di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, è somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti avversi, in particolare diurese marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per eventuali effetti avversi legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l'assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio di Cmax e AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Quando voriconazolo è somministrato dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta Cmax e AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. La semivita di eliminazione della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione di medicinali devono essere monitorati per effetti avversi legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi su fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e ciò potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione della terapia.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita una rigorosa sorveglianza per il possibile sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tale caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato dei CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida oltre a C. albicans. Spesso questi sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che è di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di un metodo contraccettivo per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno ricevuto azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includevano migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo nel primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto all'assenza di trattamento con fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano ricevuto alte dosi (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Alte dosi di fluconazolo e/o cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di somministrazione di alte dosi di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e gli effetti collaterali potenziali del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diflucan® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con Diflucan®. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dal consumo di cibo.

Adulti.

Il medicinale viene somministrato per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Nel caso di somministrazione singola del medicinale, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se si rende necessario somministrare il medicinale agli adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio da fluconazolo; sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico. Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in seguito al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiro, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non frequente: vertigine.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, edema angioneurotico, edema del viso, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari si raccomanda di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità ai requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Capsule da 150 mg, 1 capsula in blister, 1 o 2 blister nella confezione; 2 capsule in blister, 1 blister nella confezione.

Categoria di prescrizione.

Senza ricetta medica – capsule da 150 mg da 1 capsula.

Con ricetta medica – capsule da 150 mg da 2 capsule.

Produttore.

S.P. «Kievmedpreparat».

Sede del produttore e relativo indirizzo.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.