Difluzol®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DIFLUZOL® (DIFLUZOL®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene fluconazol, en cálculo sobre sustancia al 100 %, 150 mg;

Sustancias auxiliares: estearato de calcio, carboximetilalmidón sódico (tipo A);

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, azul patentado V (E131), amarillo de quinoleína (E 104), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño № 1, cuerpo de color turquesa, tapón de color verde.

Contenido de las cápsulas: polvo de color blanco o casi blanco, inodoro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico (ECOFF) según EUCAST para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que para C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, de la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra concentraciones inhibitorias mínimas elevadas frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de eflujo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones, deben emplearse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte EUCAST (Comité Europeo para el Estudio de la Sensibilidad a los Antimicrobianos).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para el Estudio de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a puntos de corte no específicos para especie, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

-- no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico del medicamento;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para prevenir la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o de su concentración en el sitio de la infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos de fluconazol alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. La concentración de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. La concentración de equilibrio del 90 % se alcanza el segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga doble de la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol a los 12 días de tratamiento fue de 73 μg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 μg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 μg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 μg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 μg/g en voluntarios sanos y de 1,8 μg/g en pacientes con afecciones ungueales; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterado en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semieliminación del fármaco en plasma permite su administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana para otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de Diflucan se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento del candidiasis de membranas mucosas.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de administración única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 μg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semieliminación del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (750-1100 g). Se completó el protocolo del estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (μg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 μg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 μg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Difluzol® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia tópica no es adecuada.
• Balanitis por candidiasis, cuando la terapia tópica no es adecuada.

El tratamiento con el medicamento Difluzol® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: Debido a casos de arritmias cardíacas graves, provocadas por la prolongación del intervalo QTc, en pacientes que recibieron simultáneamente antifúngicos azólicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración combinada de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: La administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: La administración combinada de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede causar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración combinada de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentedadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento en plasma de las concentraciones de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 al administrarse concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su prolongado período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Apremilast: El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de apremilast en un 155 %. Al administrarse concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de apremilast según las instrucciones para uso médico de apremilast.

Alfentanilo: Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento del doble en el AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados con inmunidad disminuida dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en la infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en la infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: Como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron concomitantemente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble en el tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandiona. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo en la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrársele terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: La administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse dicha combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: El fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda realizar monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidón: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidón en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidón, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidón.

Metadona: El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE): Con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con los AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINE.

Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir el desarrollo de insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: El fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: En un estudio de interacción de fármacos controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, se administra concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo un aumento marcado del diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones para uso médico y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: Aunque no se han realizado estudios correspondientes, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas en el sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas en el SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento del Cmax y del AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: El fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % con su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: En un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermafitosis. Según los resultados del estudio de fluconazol en el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que sean metabolizados por el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente su estado, y en caso de aparición de erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de concebir (ver sección «Farmacocinética»).

En tratamientos prolongados, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en dosis acumuladas ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol > 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con la no exposición al fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

Se han descrito casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas y/o tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas del medicamento. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, la necesidad clínica de la madre de recibir el medicamento y los posibles efectos adversos del medicamento o de la enfermedad materna sobre el niño.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Difluzol® sobre la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria.

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento Difluzol®. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento se administra por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se utiliza la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando el medicamento se administra en dosis única.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños. La información disponible actualmente se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han recibido informes de sobredosis con fluconazol; en tales casos se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, debe administrarse un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico. El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; un diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % la concentración plasmática de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema hematológico y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).

Del sistema músculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 150 mg, 1 cápsula por blíster, 1 o 2 blísteres por envase; 2 cápsulas por blíster, 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación.

Sin receta médica – cápsulas de 150 mg, 1 cápsula.

Con receta médica – cápsulas de 150 mg, 2 cápsulas.

Fabricante.

PJSC «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Saksaganskogo, 139, 01032, Kiev, Ucrania.