Difazon®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Difazon® (Diflazon®)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 kapsułka zawiera flukenazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobiÄ™ kukurydzianÄ…, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: tlenek tytanu (E 171), barwnik patentowy niebieski V (E 131), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki.

Główne cechy fizykochemiczne: kapsułki o świetnie niebieskim korpusie i czapce, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Flukenazol to lek przeciwpłochowiczy z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowicze flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływało na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowicze wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, podczas gdy Candida krusei oraz Candida auris są odporne na flukenazol.

Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) dla flukenazolu w odniesieniu do Candida guilliermondii są wyższe niż dla Candida albicans.

Flukenazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą (AUC) a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwpłochowicze. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest mutacja docelowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być również spowodowana zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmem wypompowywania leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano suprainfekcje innymi gatunkami Candida niż Candida albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (Candida glabrata) lub opornością na flukenazol (np. Candida krusei, Candida auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwpłochowicznej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione dla niektórych gatunków Candida o naturalnej oporności (Candida krusei) ani dla nowych gatunków (Candida auris).

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST))

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do drobnoustrojów z rodzaju Candida (dokument EUCAST uzasadniający flukenazol (2020) – wersja 2; Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Przeciwbakteryjne, leki przeciwgrzybicze, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były w większym stopniu określone na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w zakresie minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego, badane wyłącznie dla mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* = Wszystkie Candida glabrata należą do kategorii I. Wartość MIC dla Candida glabrata należy interpretować jako oporność, jeśli przekracza 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) pozwala uniknąć błędnej klasyfikacji szczepów „I” jako szczepów „S”. I – Wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększeniu działania leku poprzez modyfikację dawkowania lub stężenia w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stacjonarne osiągane jest w 90% już drugiego dnia leczenia, jeśli pierwszego dnia podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w skórze, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po dawce 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu 7. dnia leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania (T½) flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi T½ leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany przez hemodializę i w mniejszym stopniu przez dializę dołęgową. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu jednorazowej dawki 150 mg flukenazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje noworodki piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dawkę dzienną flukenazolu otrzymywaną przez noworodka z mleka matki (przyjmując średnie spożycie mleka 150 ml/kg/dobę), obliczoną na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni T½ flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy T½ we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Wskaźnik ten odpowiada okresowi półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresu ciąży wynoszącego około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni T½ wynosił 74 godziny (44–185) pierwszego dnia, następnie zmniejszył się do 53 godziny (30–131) 7. dnia i do 47 (27–68) 13. dnia. AUC (μg*godz/ml) wynosiła 271 (173–385) pierwszego dnia, wzrosła do 490 (292–734) 7. dnia, następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) 13. dnia. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) pierwszego dnia, wzrastała do 1184 (510–2130) 7. dnia i do 1328 (1040–1680) 13. dnia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni T½ – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Difazon® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz punkt „Farmakodynamika”):

• ostre bakteryjne zapalenie pochwy spowodowane Candida, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia,
• balanitis kandydoidalna, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie Difazonem® może być rozpoczęte przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio dostosować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwdrgawkowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cysaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny) (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków

Cysapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cysaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cysaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cysaprydy jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozidu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozidu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozidu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozidu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i następujących leków

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga ostrożności

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki

• Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, cytydyny, środków przeciwwymiotnych lub napromieniania całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu po doustnym podaniu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia T½ flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentowanych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Abrocytynib

Flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją stosowania abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii łącznej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwotok, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, krwiomocz, melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie na skutek hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy warfarynowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim czasie działania, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonego flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (np. nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrosły odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak atorwastatyna i simwastatyna, lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak flawastatyna (zmniejszają metabolizm statyn w wątrobie), zwiększa ryzyko wystąpienia (zależne od dawki) miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania statyn.

Ibrutynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększyć ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) na czas stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną.

Iwakaftor (osobno lub w połączeniu z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie z iwakafotorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakafotoru 3-krotnie, a hydroksymetylowiwakafotoru (M1) – 1,9-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę iwakafotoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania iwakafotoru (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tachrolimus)

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy na skutek hamowania CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Tachrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia tachrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu na skutek hamowania metabolizmu tachrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym tachrolimusu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy tachrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę tachrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tachrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w informacjach dotyczących stosowania lurasidonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po odstawieniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że odstawienie flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po odstawieniu flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % na skutek hamowania metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i hamowania białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża T½ doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy prowadzić obserwację pod kątem objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrasta (200 % wg AUC; 80 % wg Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, z ryzykiem istotnego wzrostu działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania tolvaptanu oraz należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winca: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winca w osoczu (np. winchryny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano przypadki działań niepożądanych ze strony OUN w formie pseudotumoru mózgu u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol; ten efekt znikał po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym podaniu. T½ zydowudyny również był wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym z udziałem 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy jednoczesnym, jednorazowym doustnym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobnie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególności stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje przewagi nad griseofulwiną pod względem skuteczności, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Difazon® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie mikozy endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form mikozów endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ nerkowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonom w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano z podawaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowego tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Difazon®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Difazon® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój takich reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny naciekowy nekroza epidermy. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Pacjenci z zespołem AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/ustrojową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zespół rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C9 i enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Difazon® i leki o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowane przy udziale CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji innymi gatunkami Candida poza Candida albicans. Często są one naturalnie oporne (np. Candida krusei i Candida auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (Candida glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej w wyniku braku skuteczności flukenazolu. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po podaniu dawki jednorazowej zaleca się zachować okres eliminacji flukenazolu, który wynosi 1 tydzień (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia można rozważyć zastosowanie antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Dane z badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie otrzymywały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. W jednym dużym badaniu obserwacyjnym wpływ doustnego flukenazolu w I trymestrze był związany z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) przy doustnym przyjmowaniu 150 mg flukenazolu oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) przy dawkach powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie otrzymywały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków matek, które otrzymywały wysokie dawki (400–800 mg/dzień) flukenazolu w ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia koksydioidozy. Wady wrodzone u noworodków obejmują dysplazję małżowiny usznej, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformację kości udowej i synostozę stawu łokciowego.

Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a tymi przypadkami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do poziomu w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Difazon® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby współistniejącej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Difazon® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Difazon® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę standardową dla dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Flukenazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby korygowania dawki flukenazolu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w sekcji „Efekty niepożądane”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Istnieją doniesienia o przypadkach przedawkowania flukenazolu, które wywoływały halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię wspomagającą objawową i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukenazol w znacznym stopniu wydzielany jest z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu krwi o około 50%.

Działania niepożądane.

Zgłaszano o reakcji lekowej z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) w związku z leczeniem flukenazolem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej zgłaszane (>1/10) działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Niecześć: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Niecześć: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Niecześć: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niecześć: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów przedsionkowych

Niecześć: zawroty głowy.

Ze strony serca

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niecześć: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niecześć: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niecześć: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym ustalone zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja, odłupujące się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznane: reakcja lekowa z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Niecześć: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Niecześć: zwiększona zmęczalność, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w blistrze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Bez recepty.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Difazon®

(Diflazon®)

Skład:

substancja czynna: miconazol;

1 kapsułka zawiera miconazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, amylum maydis, silicesii diioxidum colloidalis anhydricum, natrii laurylsulfas, magnesium stearicum;

kapsułka: titanium dioxide (E 171), barwnik patentowy niebieski V (E 131), gelatina.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 50 mg: kapsułki z białym korpuskiem i jasnoniebieskim kapturem, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki 100 mg: kapsułki z białym korpuskiem i niebieskim kapturem, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki 150 mg: kapsułki z jasnoniebieskim korpuskiem i kapturem, zawierające proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Flukenazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybiczej ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływało na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badanie interakcji z antypiryną wykazało, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec gatunków Candida występujących najczęściej (w tym Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, podczas gdy Candida krusei oraz Candida auris są odporne na flukenazol.

Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) flukenazolu dla Candida guilliermondii są wyższe niż dla Candida albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą (AUC) a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną na leczenie kandydozy jamy ustnej, a w mniejszym stopniu – kandydazemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności jest modyfikacja celowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacją, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmem wypompowywania leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie innymi gatunkami Candida niż Candida albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (Candida glabrata) lub opornością na flukenazol (np. Candida krusei, Candida auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione dla niektórych gatunków Candida o wrodzonej oporności (Candida krusei) ani dla nowych gatunków (Candida auris).

Punkty odniesienia (zgodnie z rekomendacjami Europejskiego Komitetu ds. Badania wrażliwości na środki antybakteryjne (EUCAST))

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida (dokument EUCAST uzasadniający flukenazol (2020) – wersja 2; Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego, badane wyłącznie dla mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* = Wszystkie Candida glabrata należą do kategorii I. Wartość MIC wobec Candida glabrata należy interpretować jako oporność, jeśli przekracza 16 mg/l. Kategoria wrażliwych (≤ 0,001 mg/l) pozwala uniknąć błędnej klasyfikacji szczepów „I” jako szczepów „S”. I – Wrażliwy, pod warunkiem zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy pod warunkiem zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększeniu wpływu leku poprzez modyfikację schematu dawkowania lub zwiększenie jego stężenia w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe osiągane jest w 90% już drugiego dnia leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dobową.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 µg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 µg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 µg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 µg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 µg/g u zdrowych ochotników i 1,8 µg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Flukenazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania (T½) flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi T½ leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg flukenazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje noworodki piersią. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawki flukenazolu otrzymywane przez noworodka z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowią około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 µg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni T½ flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy T½ we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wskaźnik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży wynoszącym około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni T½ wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. AUC (µg*h/ml) wynosiła 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 µg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 µg*h/ml. Średni T½ wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Difazon® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i jamy ustnej oraz przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe nie daje skutku;
• bakteryt kandydowy, gdy leczenie miejscowe nie jest odpowiednie;
• bakteryt pochwy, ostry lub nawrotowy, gdy leczenie miejscowe nie jest odpowiednie;
• dermatomikozy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, różnorodny strup oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomikozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakterytu pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Difazon® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia podtrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię preparatem Difazon® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników należy odpowiednio dostosować terapię przeciwbakteryjną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków

Cyzapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cyzaprydę. Kontrolowane badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do wystąpienia paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i w konsekwencji do nagłej śmierci. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i w konsekwencji do nagłej śmierci. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki

• Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie posiłku, cyklopramidu, środków przeciwwymiotnych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu po jego doustnym podaniu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Abrocytynib

Flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją stosowania abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego oraz po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień z przewodu pokarmowego, krwiomoczu i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących antykoagulancy kumarynowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulantu.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi podczas leczenia flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do przytłumienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak atorwastatyna i simwastatyna, lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak fluwastatyna (zmniejszają metabolizm statyn w wątrobie), zwiększa ryzyko wystąpienia (zależne od dawki) miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z informacją dotyczącą stosowania statyn.

Ibrutynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu krwi i mogą zwiększyć ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg 1 raz na dobę (2 kapsułki) na okres stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną.

Ivakaftor (osobno lub w połączeniu z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie z ivakaftorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowy ivakaftor (M1) – 1,9-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę ivakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z informacją dotyczącą stosowania ivakaftoru (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus)

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/ dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym podaniu z powodu hamowania metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu wewnętrzne takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, zgodnie z informacją dotyczącą stosowania lurazydonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia wystąpienia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po odstawieniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że odstawienie flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania wystąpieniu niewydolności nadnerczy po odstawieniu flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie zostały zbadane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża T½ doustnych pochodnych sulfonamidowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu farmakokinetycznym z udziałem placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić opiekę w celu wykrycia oznak toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg 1 raz na dobę w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie zwiększa się (200% według AUC; 80% według Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, i flukenazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, z ryzykiem istotnego zwiększenia działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z informacją o przepisywaniu tolvaptanu oraz dokładnie obserwować stan pacjenta pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winnika: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winnika w osoczu krwi (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do wystąpienia efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy doustnym podaniu. T½ zidowudyny również był wydłużony o około 128% po podaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym doustnym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukenazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobnie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego.

Szczególności stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje przewagi nad griseofulwiną pod względem skuteczności, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Difazon® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonom, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązało się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy poddać dokładnej obserwacji pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważny wpływ na wątrobę (wyraźna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, są związane z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Difazon®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma współistniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Difazon® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami, które wydłużają interwał QTc i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 cytochromu P450, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji skórnych o charakterze eksfoliatywnym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować pacjentów, którzy jednocześnie stosują Difazon® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały zwiększenie częstości występowania infekcji innymi gatunkami Candida, oprócz Candida albicans. Często są one naturalnie oporne (np. Candida krusei i Candida auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (Candida glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, będącej konsekwencją porzucenia stosowania flukenazolu. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp i niedobór wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po podaniu dawki jednorazowej zaleca się odczekać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi 1 tydzień (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia można rozważyć zastosowanie antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Dane z badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie otrzymywały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. W jednym dużym badaniu obserwacyjnym wpływ doustnego flukenazolu w I trymestrze był związany z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) przy przyjęciu 150 mg flukenazolu doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) przy zastosowaniu dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie otrzymywały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków matek, które otrzymywały wysokie dawki (400–800 mg/dzień) flukenazolu w ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia kokszydiodiomikozy. Wady wrodzone u noworodków obejmowały dysplazję małżowiny usznej, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej i synostozę łokciowo-ramienną.

Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a tymi przypadkami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Difazon® oraz potencjalne działania niepożądane leku lub podstawowego schorzenia matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Difazon® na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Difazon® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dawkę dobową fluconazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażeń wymagających wielokrotnego przyjmowania leku powinno trwać aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności zakażenia grzybicowego. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu zakaźnego.

Lek stosuje się doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie wlewu (roztwór do wlewu). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od posiłku.

Dorośli

Kryptokokoza

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadowa to 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku zakażeń zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku to 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalne zapalenie skóry

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W przypadku niektórych form zakażenia, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Zakażenia inwazyjne kandydą

Dawka załadowa to 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka to 50 mg/dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka to 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju zakażenia lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka to 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka zakażeń kandydą u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia kandydą narządów płciowych

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza jąder: zalecana dawka to 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i profilaktyka nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka to 150 mg raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, kandydoza skóry: zalecana dawka to 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnobarwny: zalecana dawka to 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Grzybica grzybicza paznokci (onychomycosis): zalecana dawka to 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejsce zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Profilaktyka zakażeń kandydą u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000 komórek/mm³.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci starsi

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Przy jednorazowym stosowaniu nie ma potrzeby korygowania dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, wymagającym wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» oraz «Efekty niepożądane»).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Difazon® należy stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg 1 raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od około 5. roku życia (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu, które wywoływały halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) w związku z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego

Niec ofteno: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe

Niec ofteno: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Niec ofteno: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niec ofteno: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego

Niec ofteno: zawroty głowy.

Ze strony serca

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistoletowy obrót” (torsade de pointes), wydłużenie interwału QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niec ofteno: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niec ofteno: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niec ofteno: odmętnica lekowa (w tym odmętnica lekowa stała), pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzykowa egzantema (AGEP), odspajający odmętnica, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieznane: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Niec ofteno: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Niec ofteno: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kapsułki 100 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kapsułki 150 mg: po 2 lub po 4 kapsułki w blistrze; po 1 blistrze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.