Diflazone®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Diflazon® (Diflazon®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio;

Cápsula: dióxido de titanio (E 171), colorante patentado azul V (E 131), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas con cuerpo y tapón de color azul claro, rellenas con un polvo de blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazol y tetrazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg/día durante 28 días no afectó los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no mostró un efecto clínicamente relevante sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata muestra sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que Candida krusei y Candida auris son resistentes al fluconazol.

La concentración inhibitoria mínima (CIM) y el umbral epidemiológico (ECOFF) del fluconazol para Candida guilliermondii son más altos que para Candida albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En general, en las especies sensibles de Candida, el mecanismo de resistencia más frecuente implica alteraciones en las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, sobreproducción enzimática, mecanismos de expulsión del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se ha informado sobre superinfecciones por otras especies de Candida distintas de Candida albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (Candida glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei, Candida auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no han sido completamente elucidados para algunas especies de Candida con resistencia intrínseca (Candida krusei) o para especies emergentes (Candida auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST))

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (documento EUCAST sobre la justificación del fluconazol (2020) - versión 2; Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos, antifúngicos, tablas de puntos de corte para la interpretación de la CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;
R = resistente;
α – puntos de corte no especie-específicos, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependientes de la distribución de especies por concentración inhibitoria mínima, evaluados únicamente para microorganismos para los que no existe un punto de corte específico;

• no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico;
  * = Todas las Candida glabrata pertenecen a la categoría I. La CMI frente a Candida glabrata debe interpretarse como resistente si supera los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) permite evitar la clasificación errónea de cepas «I» como cepas «S». I – Sensible, con la condición de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con la condición de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que el efecto del agente se incrementa mediante ajustes en el régimen de dosificación o mediante concentraciones elevadas en el sitio de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración en estado de equilibrio del 90 % al segundo día del tratamiento, cuando se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Asimismo, el fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada inalterada en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El T½ prolongado del fármaco en plasma permite su administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana para otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el T½ aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia

En un estudio farmacocinético con participación de diez mujeres lactantes que suspendieron temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos, se evaluaron las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la plasmática materna. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis mucocutáneo.

Pediatría

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de entre 9 meses y 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el T½ medio del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un T½ más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de entre 11 días y 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750–1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El T½ medio fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El AUC (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El T½ medio fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado inalterado en orina (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los de voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflazon® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada.
• Balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con Diflazon® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción demostraron que la ingesta de alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó la semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y de CYP3A4. Además, el fluconazol es un potente inhibidor de CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4 al administrarse concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones de medicamentos deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga semivida.

Abrocitinib

El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, se debe ajustar la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso del abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento del doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados con inmunidad disminuida dio como resultado: un efecto antifúngico aditivo leve en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y de la semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis oral de 0,25 mg provocó un aumento del AUC y de la semivida en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, la dosis de estas últimas debe reducirse y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su nivel y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina y felodipina) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de las reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9, como fluvastatina (que reduce el metabolismo del estatin en el hígado), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatina quinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Posiblemente sea necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa según la información sobre el uso de estatinas.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse esta combinación, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) durante el período de administración del inhibidor y asegurar un control clínico estricto.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador transmembranario de la fibrosis quística, aumenta la exposición al ivacaftor en 3 veces y a la hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según la información sobre el uso de ivacaftor (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su administración concomitante. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib se limita a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del medicamento.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de gran parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar un monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidone. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidone. Si no puede evitarse la administración concomitante, se debe reducir la dosis de lurasidone según lo indicado en la información sobre el uso de lurasidone.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con la administración de solo flurbiprofeno. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con la administración de solo ibuprofeno racémico.

Aunque no se realizaron estudios específicos, el fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: se notificó un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos, deben considerarse los síntomas de efecto tóxico de rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga la semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea con la administración concomitante de fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe establecerse vigilancia en pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % en el AUC; 80 % en el Cmax) con la administración concomitante de tolvaptán, sustrato de CYP3A4, y fluconazol, inhibidor moderado de CYP3A4, con riesgo de aumento significativo de reacciones adversas, especialmente diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según la información sobre la prescripción de tolvaptán, y debe vigilarse cuidadosamente al paciente por cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se realizaron estudios específicos, el fluconazol probablemente, mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se notificó que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento del Cmax y del AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y un 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe realizarse observación por aparición de efectos adversos relacionados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol a las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermafitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Diflazon® no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutánea-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal relacionada con el tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de desarrollo de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se relacionó con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes en los que se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol alarga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Diflazon®. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes.

Diflazon® debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que alarguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y alarga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe observarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, el uso de fluconazol debe interrumpirse.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado del enzima CYP2C9 y del enzima CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente Diflazon® y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otros tipos de Candida, además de Candida albicans. Estos son a menudo intrínsecamente resistentes (por ejemplo, Candida krusei y Candida auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (Candida glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa como consecuencia del fracaso del tratamiento con fluconazol. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, se recomienda esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de que se produzca el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos más prolongados, se puede considerar el uso de anticoncepción en mujeres en edad fértil durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Según datos de estudios observacionales, existe un riesgo aumentado de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de grupo, la exposición al fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) con la administración oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) con dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con recién nacidos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (400–800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las anomalías congénitas en recién nacidos incluyen displasia de la oreja, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radiohumeral.

No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y estos casos.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Período de lactancia

El fluconazol penetra en la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia con el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre en el medicamento Diflazon® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad materna subyacente para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

El fluconazol no afecta la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manipular otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Diflazon® sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manipular otras máquinas.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento Diflazon® (véase la sección «Reacciones adversas»). Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni manipular otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se utiliza la dosis habitual para adultos.

Pacientes con alteración de la función renal

El fluconazol se elimina principalmente por orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol tras una administración única.

Pacientes con alteración de la función hepática

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información disponible sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible actualmente se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Existen informes sobre sobredosis de fluconazol que han provocado alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, debe administrarse un tratamiento sintomático de soporte. Si fuera necesario, se debe realizar un lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente un 50 % el nivel de fluconazol en el plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) en relación con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes informadas (>1/10) son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parastesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del tubo digestivo

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares

Frecuentes: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Pacientes pediátricos

La frecuencia y naturaleza de las reacciones adversas y las alteraciones en los resultados de los análisis de laboratorio observadas durante los estudios clínicos en niños son comparables a las observadas en adultos.

Si se presentan efectos adversos graves, el tratamiento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

1 cápsula en blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

Diflazon®

(Diflazon®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio;

Cápsula: dióxido de titanio (E 171), colorante patentado azul V (E 131), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 50 mg: cápsulas con cuerpo de color blanco y tapón de color azul claro, rellenas con polvo de color blanco a casi blanco;

Cápsulas de 100 mg: cápsulas con cuerpo de color blanco y tapón de color azul, rellenas con polvo de color blanco a casi blanco;

Cápsulas de 150 mg: cápsulas con cuerpo y tapón de color azul claro, rellenas con polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazol y tetrazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, que es una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los diversos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afectó los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo Candida albicans, Candida parapsilosis y Candida tropicalis). Candida glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que Candida krusei y Candida auris son resistentes al fluconazol.

La concentración inhibitoria mínima (CIM) y el valor umbral epidemiológico (ECOFF) del fluconazol para Candida guilliermondii son superiores a los de Candida albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el área bajo la curva (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque insuficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En general, en las especies sensibles de Candida, el mecanismo de resistencia más frecuente implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, sobreproducción de la enzima, mecanismos de expulsión del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se ha informado sobre superinfecciones por otras especies de Candida, distintas de Candida albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (Candida glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei, Candida auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no han sido completamente elucidados en algunas especies de Candida con resistencia intrínseca (Candida krusei) o en especies nuevas (Candida auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST))

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (documento EUCAST sobre la justificación del fluconazol (2020) - versión 2; Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos, agentes antifúngicos, tablas de puntos de corte para la interpretación de la CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución específica de la concentración inhibitoria mínima por especie, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. Estos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;
R = resistente;
α – puntos de corte no especie-específicos, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependientes de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, investigados únicamente para microorganismos para los que no existen puntos de corte específicos;

• no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que esta especie no es objetivo del tratamiento farmacológico;
  * = Todos los Candida glabrata pertenecen a la categoría I. La CMI frente a Candida glabrata debe interpretarse como resistente si supera 16 mg/l. La categoría sensible (≤ 0,001 mg/l) permite evitar la clasificación errónea de cepas «I» como cepas «S». I – Sensible, con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que el efecto del agente se incrementa mediante la modificación del régimen de dosificación o de su concentración en el sitio de la infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos de fluconazol alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima plasmática se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al 90 % el segundo día de tratamiento, cuando se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua del organismo. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 μg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se mantenía en 5,8 μg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 μg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún se mantenía en 7,1 μg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 μg/g en voluntarios sanos y de 1,8 μg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Asimismo, el fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera en orina sin cambios. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El T½ prolongado del fármaco en plasma permite su administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana para otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el T½ aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna se evaluaron durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol, en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus lactantes. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche, equivalente a 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas de edad) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis mucocutáneo.

Pediatría

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios con administración única, 2 estudios con administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 μg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el T½ medio del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un T½ más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa a niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media del niño al recibir la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750 a 1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El T½ medio fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El AUC (μg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron concomitantemente diuréticos. La Cmáx fue de 1,54 μg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 μg*h/ml. El T½ medio fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx ni sobre el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los observados en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflazon® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• coccidiodomicosis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando la terapia local no es adecuada;
• balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Diflazon® está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El tratamiento con Diflazon® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antibacteriana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos está contraindicada

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción han demostrado que la ingesta de alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó la semivida (T½) del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y de CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9 y CYP3A4 al administrarse conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su prolongado período de semivida.

Abrocitinib

El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición al componente activo del abrocitinib en un 155 %. Al administrarse concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis del abrocitinib según las instrucciones de uso del abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina. Al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina, se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos concomitantemente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiacepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar concomitantemente fluconazol y triazolam, se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam.

Si un paciente que está recibiendo tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiacepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar concomitantemente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar concomitantemente celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9, como fluvastatina (lo que reduce el metabolismo del estatino en el hígado), aumenta el riesgo (dependiente de la dosis) de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatina quinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Posiblemente sea necesaria la reducción de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa según la información sobre el uso de estatinas.

Ibrutinib. Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse esta combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) durante el período de administración del inhibidor y asegurar un control clínico riguroso.

Ivacaftor (por separado o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, aumenta la exposición al ivacaftor en 3 veces y a la hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Debe reducirse la dosis de ivacaftor (por separado o en combinación) según la información sobre el uso de ivacaftor (por separado o en combinación).

Olaparib: los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar concomitantemente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona. Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en la información sobre el uso de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Al administrar concomitantemente metadona y fluconazol, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): al administrar concomitantemente con fluconazol, el Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes tras la administración de solo flurbiprofeno. De manera similar, al administrar concomitantemente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de solo ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Al administrar concomitantemente estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona concomitantemente durante un período prolongado para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras suspender fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar concomitantemente fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de sulfonilurea: al administrar concomitantemente, el fluconazol prolonga la semivida (T½) de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrarse concomitantemente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % en el AUC; 80 % en el Cmax) al administrar concomitantemente tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, con riesgo de aumento significativo de reacciones adversas, especialmente diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según la información sobre la prescripción de tolvaptán, y debe vigilarse cuidadosamente al paciente por cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos del sexo masculino provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol hasta en un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación por la aparición de efectos adversos relacionados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La semivida (T½) de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética del otro al administrarse oralmente en dosis únicas de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar Diflazon® para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal relacionada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol alarga el intervalo QT mediante la inhibición del canal potásico rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Diflazon®. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y cardiopatía progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Diflazon® debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que alarguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y alarga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe observarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usen concomitantemente Diflazon® y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usen concomitantemente terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida distintas de Candida albicans. Estas especies son a menudo intrínsecamente resistentes (por ejemplo, Candida krusei y Candida auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (Candida glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa como consecuencia de la falta de respuesta al fluconazol. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, se recomienda esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de concebir (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos más prolongados, se puede considerar el uso de métodos anticonceptivos en mujeres en edad fértil durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Según datos de estudios observacionales, existe un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional, la exposición a fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) con una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) con dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos de madres que no recibieron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (400–800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las anomalías congénitas en recién nacidos incluyen displasia del pabellón auricular, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis humero-radial.

No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y estos casos.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Período de lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia con el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Diflazon® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad de base de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

El fluconazol no afecta la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Diflazon® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento Diflazon® (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen tales síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria de fluconazol depende de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de las infecciones que requieren administración múltiple del medicamento debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

El medicamento se administra por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser adecuado administrar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasivas

La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez cultivos de sangre negativos y desaparecer los signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg/día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o el grado de inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez a la semana durante 6 meses.

Dermatofitosis

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez a la semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca una uña sana en el lugar de la uña infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000 células/mm³.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase más abajo).

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis de fluconazol en caso de administración única. En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal que requieran administración múltiple del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, dependiendo de la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática

Fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. Diflazon® se administra una vez al día.

La dosificación en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 5 a 11 años de edad

Candidiasis de las membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis por criptococo: dosis del medicamento de 6-12 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis por criptococo en niños con alto riesgo de presentarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3-12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños de 12 años de edad

Según el peso corporal y el desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la de adultos o la de niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día en niños produce una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis

Existen informes de sobredosis de fluconazol que provocaron alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y, si es necesario, lavado gástrico.

Fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) en relación con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (>1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Alteraciones psiquiátricas

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluida dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

En niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y desviaciones de los resultados de análisis de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Si se presentan efectos adversos graves, el tratamiento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 50 mg: 7 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Cápsulas de 100 mg: 7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Cápsulas de 150 mg: 2 ó 4 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.