Diflazone®

ISTRUZIONI PER L’USO DEL MEDICINALE Diflazone® (Diflazone®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, magnesio stearato;

capsula: biossido di titanio (E 171), colorante patent blue V (E 131), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule con corpo e cappuccio di colore azzurro chiaro, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo e del tetrazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non ha influenzato i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre Candida krusei e Candida auris sono resistenti al fluconazolo.

La concentrazione inibitoria minima (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per Candida guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di Candida albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, sovraproduzione enzimatica, meccanismi di espulsione del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da altri ceppi di Candida diversi da Candida albicans, spesso caratterizzati da sensibilità ridotta (Candida glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, Candida krusei, Candida auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti per alcuni ceppi di Candida con resistenza intrinseca (Candida krusei) o per nuovi ceppi (Candida auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST))

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento EUCAST sulla giustificazione del fluconazolo (2020) - versione 2; Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici, agenti antifungini, tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione della MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla MIC, e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, studiati solo per microrganismi per i quali non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato lo studio della sensibilità, poiché questo tipo non è l'obiettivo della terapia farmacologica;

* = Tutti i Candida glabrata appartengono alla categoria I. L'MIC contro Candida glabrata deve essere interpretata come resistente se supera i 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) permette di evitare una classificazione errata dei ceppi "I" come ceppi "S". I – Sensibile, a condizione di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile a condizione di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco mediante adeguamento del regime posologico o della sua concentrazione nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili per somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90%, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se alla prima dose viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra efficacemente in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti affetti da meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Si raggiungono concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un moderato inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (T½) del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata inalterata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'lungo T½ plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il T½ aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato riscontrato a una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidiasi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il T½ medio del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un T½ plasmatico più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questi pazienti era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso del fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il T½ medio era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al settimo giorno e a 47 ore (27–68) al tredicesimo giorno. L'AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al settimo giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al tredicesimo giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al settimo giorno e a 1328 (1040–1680) al tredicesimo giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dall'assunzione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il T½ medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma inalterata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questi pazienti erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflazone® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»):

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata.
• Balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata.

La terapia con Diflazone® può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antimicotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata tra fluconazolo e i seguenti medicinali

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni» ).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non si è osservato prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando somministrato contemporaneamente. L’associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni» ). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario effettuare un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo: l’associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, causare morte improvvisa. L’associazione di questi medicinali è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L’associazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, causare morte improvvisa. Si deve evitare l’associazione di questi medicinali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o l’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della T½ del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali associazioni devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione, a causa del suo lungo emivita.

Abrocitinib

Il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando si somministra contemporaneamente all’fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antimicotici azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha causato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e dell’emivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e dell’emivita rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungazione degli effetti del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia a base di benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con 12 volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’associazione di fluconazolo con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9, come fluvastatina (che riduce il metabolismo della statina nel fegato), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, è necessario monitorare attentamente il paziente per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’assunzione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe essere necessario ridurre la dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in base alle informazioni sul foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale associazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per il periodo di somministrazione dell’inibitore e deve essere garantito un rigoroso controllo clinico.

Ivacaftor (singolarmente o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica). La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolarmente o in combinazione) in base alle informazioni sul foglio illustrativo di ivacaftor (singolarmente o in combinazione).

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale associazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle informazioni sul foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC del flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico per effetti indesiderati e manifestazioni tossiche legate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo la sospensione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, durante l’assunzione di prednisone. La sospensione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo la sospensione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si deve considerare la possibilità di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga l’emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, deve essere istituito un monitoraggio per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tomivosan. L’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% in termini di AUC; 80% in termini di Cmax) con la somministrazione concomitante di tolvaptan, substrato del CYP3A4, e fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti indesiderati, specialmente diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base alle informazioni sul foglio illustrativo di tolvaptan, e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per eventuali effetti indesiderati legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati riportati effetti indesiderati a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani maschi ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Con la somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve effettuare un monitoraggio per effetti indesiderati legati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. L’emivita della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali, si deve effettuare un monitoraggio per effetti indesiderati legati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto dell’azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivi orali combinati. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi su fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflazone® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto non esistono raccomandazioni riguardo al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto non esistono raccomandazioni riguardo al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e lo stesso potrebbe verificarsi con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso di fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso di Diflazone®. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflazone® deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati casi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Diflazone® e medicinali con un margine terapeutico stretto metabolizzati dal CYP2C19 e dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono terfenadina e fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida diversi da Candida albicans, spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio Candida krusei e Candida auris) o con sensibilità ridotta al fluconazolo (Candida glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina, a causa dell'insuccesso del trattamento con fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza dei diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo la somministrazione di una dose singola, si raccomanda di attendere un periodo di eliminazione del fluconazolo di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei casi di trattamenti prolungati, si può considerare l'uso di metodi contraccettivi per le donne in età fertile durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Secondo uno studio osservazionale, esiste un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a quelle che non hanno ricevuto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di gruppo di grandi dimensioni, l'esposizione orale a fluconazolo nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (95% IC: 1,05–1,58) con 150 mg di fluconazolo per via orale e di 1,98 (95% IC: 1,23–3,17) con dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il I trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno ricevuto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (400–800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le anomalie congenite nei neonati comprendono displasia del padiglione auricolare, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi omero-ulnare.

Non è stata stabilita una relazione causale tra l'uso di fluconazolo e questi casi.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti a breve termine con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazioni ripetute di fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di assumere Diflazone® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base materna sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non influenza la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Diflazone® sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con Diflazone® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali sintomi, non si raccomanda di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina in forma invariata. In caso di somministrazione singola non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché le informazioni riguardo all'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Neonati e bambini

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale per il trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati». Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo che hanno provocato allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, effettuare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto con le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) in relazione al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (>1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto

Non frequente: vertigini.

Dal cuore

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Dal tratto gastrointestinale

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Non frequente: colangite, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Non noto: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in blister; 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio. Senza ricetta.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

FOGLIETTO ILLUSTRATIVO

per l'uso medico del medicinale

Diflazone®

(Diflazone®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di fluconazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, magnesio stearato;

capsula: diossido di titanio (E 171), colorante patentato blu V (E 131), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 50 mg: capsule con corpo di colore bianco e cappuccio di colore azzurro chiaro, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 100 mg: capsule con corpo di colore bianco e cappuccio di colore blu, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 150 mg: capsule con corpo e cappuccio di colore azzurro chiaro, contenenti polvere da bianca a quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo e del tetrazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non ha influenzato i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre Candida krusei e Candida auris sono resistenti al fluconazolo.

La concentrazione inibitoria minima (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per Candida guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di Candida albicans.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva (AUC) e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida presentano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, da un'aumentata produzione enzimatica, da meccanismi di espulsione del farmaco o dall'attivazione di percorsi compensatori.

È stato riportato il verificarsi di sovrainfezioni da altre specie di Candida diverse da Candida albicans, spesso caratterizzate da ridotta sensibilità (Candida glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, Candida krusei, Candida auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti per alcune specie di Candida con resistenza intrinseca (Candida krusei) o per nuove specie (Candida auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici, EUCAST)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento EUCAST sulla giustificazione del fluconazolo (2020) - versione 2; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, tables of MIC breakpoint interpretations, versione 10.0, valida dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie della concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di controllo non associati a un particolare tipo, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, studiati solo per microrganismi per i quali non esistono punti di controllo specifici;

• lo studio della sensibilità non è raccomandato poiché questo tipo non è l’obiettivo della terapia farmacologica;

* = Tutti i Candida glabrata appartengono alla categoria I. L’MIC contro Candida glabrata deve essere interpretata come resistente se supera i 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) permette di evitare una classificazione errata dei ceppi "I" come ceppi "S". I – Sensibile con condizioni di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile con condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’effetto del farmaco mediante l’adeguamento del regime posologico o della sua concentrazione nel sito d’infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e il livello plasmatico e la biodisponibilità sistemica superano il 90% del livello plasmatico ottenuto con somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90%, viene raggiunta dal secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo in saliva e nel catarro sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti affetti da meningite fungina, il livello di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (T½) del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata attraverso i reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo T½ plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il T½ aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidiasi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il T½ medio plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un T½ plasmatico più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione nei pazienti di questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il T½ medio era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al settimo giorno e a 47 ore (27–68) al tredicesimo giorno. L’AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al settimo giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al tredicesimo giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al settimo giorno e a 1328 (1040–1680) al tredicesimo giorno.

Pazienti anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il T½ medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un’influenza significativa sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflazone® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica del cavo orale (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatomicosi, comprese tinea pedis, micosi della pelle liscia, tinea cruris, pitiriasi versicolor e infezioni da Candida della pelle, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri medicinali non è indicato.

Prevenzione delle seguenti condizioni negli adulti:

• prevenzione della recidiva di meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• prevenzione della recidiva di candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• riduzione della frequenza di recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento con chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflazone® è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale infezione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il trattamento con Diflazone® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/die o superiori (secondo i risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali è controindicata

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni» ).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio con fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni» ). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un monitoraggio accurato dello stato del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione di pimozide o chinidina nel plasma può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, può portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a morte improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Galofantina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a morte improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del T½ del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario un monitoraggio accurato dello stato del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo emivita.

Abrocitinib

Il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione della parte attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando si somministra contemporaneamente all'abrocitinib, la dose di quest'ultimo deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso dell'abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amittriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amittriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con l'uso di altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha portato a un aumento significativo della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e dell'emivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. La somministrazione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e dell'emivita di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungazione degli effetti del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio accurato per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con 12 volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare ad un'iperventilazione, pertanto lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9, come fluvastatina (che riduce il metabolismo della statina nel fegato), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, quando si somministrano contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe essere necessario ridurre la dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi secondo le informazioni sull'uso delle statine.

Ibrutinib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per il periodo di somministrazione dell'inibitore e deve essere garantito un rigoroso controllo clinico.

Ivacaftor (singolarmente o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica). La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione all'ivacaftor di 3 volte e all'idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolarmente o in combinazione) secondo le informazioni sull'uso di ivacaftor (singolarmente o in combinazione).

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib è limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello della concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle informazioni sull'uso di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante con fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena porta a un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare lo sviluppo di effetti tossici della fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto di fegato ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre assumeva prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Quando si somministra questa combinazione di medicinali, si deve tenere in considerazione la comparsa di sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax del saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo del saquinavir nel fegato tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il T½ dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull'interazione tra farmaci, la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di sviluppare manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante con medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan. L'esposizione al tolvaptan aumenta significativamente (200% per l'AUC; 80% per la Cmax) con la somministrazione concomitante di tolvaptan, substrato del CYP3A4, e fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti avversi, in particolare diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le informazioni sull'uso di tolvaptan, e si deve monitorare attentamente lo stato del paziente per qualsiasi effetto avverso legato al tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti avversi sul sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumore cerebri; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di sviluppare effetti avversi sul sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ del voriconazolo del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi legati al voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con la somministrazione orale. L'emivita della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi legati alla zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, in cui hanno partecipato 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto dell'azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con la somministrazione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflazone® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i suoi sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

Ai pazienti in cui si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificatore (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del farmaco Diflazone®. Questi casi riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio concomitanti, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri farmaci che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflazone® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati lo sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Diflazone® e farmaci con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati dal CYP2C19 e dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente i pazienti durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidiasi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida oltre Candida albicans. Questi sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio Candida krusei e Candida auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (Candida glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina, a seguito dell'interruzione del fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. Ai pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve essere somministrato questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo l'assunzione di una dose singola, si raccomanda di attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di concepire (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei casi di trattamenti prolungati, si può considerare l'uso di contraccettivi per le donne in età fertile durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Secondo uno studio osservazionale, esiste un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a quelle che non hanno ricevuto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di grandi dimensioni, l'esposizione orale al fluconazolo nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie muscoloscheletriche, pari a circa 1 caso aggiuntivo su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli locali, e a circa 4 casi aggiuntivi su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (95% IC: 1,05–1,58) con l'assunzione di 150 mg di fluconazolo per via orale e di 1,98 (95% IC: 1,23–3,17) con dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno ricevuto fluconazolo e/o hanno usato azoli locali.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (400–800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le anomalie congenite nei neonati comprendono displasia del padiglione auricolare, eccessivo aumento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-ulnare.

La relazione causale tra l'uso di fluconazolo e questi casi non è stata stabilita.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo penetra nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle del plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché il bisogno clinico della madre del farmaco Diflazone® e qualsiasi effetto collaterale potenziale del farmaco o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non influenza la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco Diflazone® sulla capacità di guidare automezzi o usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di vertigini o convulsioni durante l'uso del farmaco Diflazone® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali sintomi, non si raccomanda di guidare automezzi o usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione fungina. Il trattamento delle infezioni che richiedono un uso prolungato del farmaco deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare alla ripresa dell'infezione attiva.

Il farmaco deve essere somministrato per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione dipende dallo stato clinico del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa da una somministrazione orale a una endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dal pasto.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda dello stato del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive

La dose di carico è di 800 mg il primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato 1000/mm³.

Candidosi genitale

• Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Micosi cutanee

• Tinea pedis, micosi della pelle liscia, tinea cruris, infezioni cutanee da Candida: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tinea pedis può protrarsi fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un’unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita delle unghie sane delle mani e del primo dito del piede sono generalmente necessari 3–6 mesi e 6–12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare nei pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell’unghia può talvolta rimanere alterata.

Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato 1000 cellule/mm³.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo in caso di somministrazione singola. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazioni della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflazone® va somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose del farmaco (quella per adulti o quella per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Se vi è necessità urgente di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo che hanno provocato allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura con le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) in relazione al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati più comuni (>1/10) riportati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico e linfatico

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto

Non comune: vertigini.

Dal cuore

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non noto: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule da 50 mg: 7 capsule in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Capsule da 100 mg: 7 capsule in blister; 4 blister in confezione di cartone.

Capsule da 150 mg: 2 o 4 capsule in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.