Didroluta

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DIDROLUTA (DYDROLUTA)

Skład:

substancja czynna: dydrogesteron;

1 tabletka zawiera 10 mg dydrogesteronu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia prażelatynizowana, hipromeloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: laktoza jednowodna, hipromeloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna (E 1518).

Postać lekowa. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem „711” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony narządów płciowych i leki stosowane w patologii układu płciowego. Gestageny. Pochodne pregnadienu. Kod ATC G03D B01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Didroluta – syntetyczny progestagen o dostępności biologicznej po podaniu doustnym, wywołujący przekształcenie wydzielnicze endometrium w macicy stymulowanej przez estrogeny. Zapobiega zwiększonym ryzyku nadżerstka i/lub raka endometrium spowodowanego przez estrogeny. Didroluta nie wykazuje właściwości estrogenowych, androgenowych, anabolicznych i kortykosteroidalnych. Didroluta nie hamuje owulacji. Oznacza to, że u kobiet w wieku rozrodczym przyjmujących Didrolutę nadal istnieje możliwość zapłodnienia komór jajowych. U kobiet w okresie menopauzy z zachowaną macicą terapia zastępcza estrogenami prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju nadżerstka endometrium i raka endometrium. Dodanie progestagenu zapobiega temu dodatkowemu ryzyku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Przeprowadzono podwójne ślepe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z udziałem dwóch równoległych grup, porównujące skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję doustnej Didroluty w dawce 30 mg na dobę oraz mikronizowanego progesteronu podawanego donaczyniowo w postaci kapsułek w dawce 600 mg na dobę w celu wspomagania fazy ciałka żółtego w technikach zapłodnienia in vitro (LOTUS I). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem dwóch równoległych grup, porównujące skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję doustnej Didroluty w dawce 30 mg na dobę oraz progesteronu donaczyniowego w postaci żelu 8 % (Crinone) w dawce 90 mg na dobę w celu wspomagania fazy ciałka żółtego w technikach zapłodnienia in vitro (LOTUS II).

Badania kliniczne LOTUS I i LOTUS II potwierdziły poniższe. Główny cel badań – wykazanie nieprzewyższania skuteczności doustnej Didroluty w porównaniu z donaczyniowym mikronizowanym progesteronem pod względem występowania akcji serca u płodu w 12. tygodniu ciąży (10. tydzień ciąży) – został osiągnięty. W badanej populacji pacjentek częstość zajścia w ciążę potwierdzona w 12. tygodniu ciąży (10. tydzień ciąży) wynosiła 37,6 % i 33,1 % (LOTUS I) oraz 36,7 % i 34,7 % (LOTUS II). Różnica w częstości zajścia w ciążę między dwiema grupami wynosiła 4,7 (95 % CI, -1,2; 10,6) (LOTUS I) oraz 2 (95 % CI, -4,0; 8,0) (LOTUS II). W populacji badawczej ocenianej pod kątem bezpieczeństwa (1029 podmiotów (LOTUS I) i 1030 podmiotów (LOTUS II), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku) najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane występujące w trakcie terapii (TEAE) były identyczne w obu badanych grupach. Ze względu na charakter badanego wskazania oraz populację pacjentek, pewna liczba poronień wczesnych / wylewów jest oczekiwana, szczególnie przed 12. tygodniem ciąży (10. tydzień ciąży), ponieważ przewidywany wskaźnik częstości zajścia w ciążę w tym okresie wynosi około 35 %. Profil bezpieczeństwa obserwowany w obu badaniach LOTUS odpowiadał oczekiwanemu, biorąc pod uwagę ustalony profil bezpieczeństwa Didroluty, a także badaną populację pacjentek i badane wskazanie.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu Didroluty w postaci tabletek powlekanych powłoką, substancja jest szybko wchłaniana. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wynoszą około 3,2 ng/ml dla pierwotnej substancji – didrogesteronu oraz 57 ng/ml dla jego aktywnego metabolitu – 20-alfa-dihydrodydrogesteronu (DHG), osiągane w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu. Całkowite narażenie w czasie (AUC) wynosi około 9,1 i 220 ng·godz/ml odpowiednio dla didrogesteronu i DHG. Po przyjęciu dawki jednorazowej pokarm opóźnia osiągnięcie szczytowego stężenia didrogesteronu w osoczu o około 1 godzinę, co prowadzi do obniżenia szczytowego stężenia didrogesteronu w osoczu o około 20 %, bez wpływu na stopień narażenia didrogesteronu i DHG. Obserwowany wpływ jednoczesnego przyjęcia posiłku na szczytowe stężenie didrogesteronu w osoczu uznaje się za klinicznie nieistotny. W związku z tym lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Po doustnym przyjęciu didrogesteronu widoczny objętość rozkładu jest znaczna i wynosi około 22 000 l. Ponad 90 % didrogesteronu i DHG wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm. Po doustnym podaniu didrogesteron jest szybko metabolizowany do DHG. Stężenie głównego aktywnego metabolitu DHG osiąga szczyt w tym samym czasie, co didrogesteron. Stężenie DHG w osoczu jest znacznie wyższe niż substancji pierwotnej. Stosunek AUC i Cmax DHG do AUC i Cmax didrogesteronu wynosi około 25 i 20 odpowiednio. Średni okres półtrwania eliminacji zarówno didrogesteronu, jak i DHG wynosi około 15 godzin. Ogólną cechą wszystkich charakterystycznych metabolitów jest zachowanie struktury 4,6-dien-3-onu substancji pierwotnej oraz brak 17-alfa-hydroksylacji, co wyjaśnia brak efektów estrogenowych i androgenowych didrogesteronu.

Wydalanie. Po doustnym podaniu średnio 63 % dawki wydala się z moczem. Widoczny całkowity klirens didrogesteronu z osocza krwi w organizmie jest wysoki i wynosi około 20 l/min. Pełne wydalenie następuje w ciągu 72 godzin. DHG wydala się z moczem głównie w postaci koniugatu kwasu glukuronowego.

Zależność od dawki i czasu. Farmakokinetyka dawki jednorazowej i wielokrotnych dawek jest liniowa przy doustnym przyjmowaniu dawek w zakresie 2,5–20 mg. Porównanie kinetyki dawki jednorazowej i wielokrotnych dawek wskazuje, że farmakokinetyka didrogesteronu i DHG nie zmienia się przy powtarzanych podaniach. Stan równowagi osiągany jest zazwyczaj po 3 dniach leczenia.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

• Nieregularne cykle menstruacyjne;
• endometrioza;
• algomenorea;
• bezpłodność spowodowana niedoborem fazy ciałka żółtego;
• wspomaganie fazy ciałka żółtego w terapii metodami wspomaganego rozrodu;
• zagrożenie poronieniem i nawykowe poronienia związane z niedoborem progesteronu.

Lek można stosować jako cykliczne uzupełnienie terapii estrogenami u kobiet z zachowanym macicą:

• w celu zapobiegania hiperplazji endometrium w okresie menopauzy;
• w przypadku nieregularnych krwawień macicznych;
• w przypadku wtórnej amenorrei.

Przeciwwskazania

• Niezdiagnozowane krwawienie pochwy;
• obecne ciężkie choroby wątroby lub wywiad ciężkich chorób wątroby w przeszłości, jeśli parametry funkcji wątroby nie wróciły do normy;
• należy uwzględnić przeciwwskazania dla estrogenów, jeśli są stosowane w połączeniu z progestagenami, takimi jak dydrogesteron;
• stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku;
• stwierdzone lub podejrzewane nowotwory zależne od progestagenów (np. meningioma lub wywiad meningiomy).

Leczenie mające na celu wspomaganie fazy ciałka żółtego w terapii metodami wspomaganego rozrodu należy przerwać, jeśli stwierdzono poronienie / samoistne przerywanie ciąży.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Dane badań in vitro wskazują, że główną drogą metabolizmu, w wyniku której powstaje główny farmakologicznie aktywny metabolit 20α-dydrodydrogesteron (DHD), jest katalizowana przez aldo-keto-reduktazę 1C (AKR 1C) w cytozolu człowieka. Obok metabolizmu cytozolowego przemiany metaboliczne są wykonywane przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), niemal wyłącznie izoenzymem CYP3A4, co prowadzi do powstawania kilku niewielkich metabolitów. Główny aktywny metabolit DHD jest substratem przemiany metabolicznej za pomocą CYP3A4. Dlatego metabolizm dydrogesteronu i DHD może być przyspieszany przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy cytochromu P450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), środki przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapina, efawirenz) oraz ziołowe preparaty zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum), szałwię lub ginkgo biloba. Ritonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory enzymów cytochromu, ale wykazują właściwości indukujące enzymy przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami. Klinicznie zwiększone tempo metabolizmu dydrogesteronu może prowadzić do obniżenia skuteczności leku. Badania in vitro wykazały, że dydrogesteron i DHD w stężeniach klinicznie istotnych nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków.

Szczególne środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania dydrogesteronu w leczeniu patologicznego krwawienia należy wykluczyć organiczne przyczyny krwawienia.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe. Jeśli krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe nadal pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub trwają po jego zakończeniu, należy ustalić przyczynę, w tym w razie potrzeby wykluczyć nowotwór złośliwy endometrium poprzez wykonanie biopsji endometrium.

Jeśli którekolwiek z poniższych zaburzeń wystąpi po raz pierwszy lub pogorszy się podczas stosowania leku, należy rozważyć przerwanie leczenia:

• nadzwyczajnie silny ból głowy, migrena lub objawy mogące wskazywać na niedokrwienie mózgu;
• istotny wzrost ciśnienia tętniczego;
• pojawienie się żylnej tromboembolii.

W przypadku nawykowego lub zagrożonego poronienia należy określić i monitorować podczas leczenia żywotność płodu, aby upewnić się, że ciąża trwa i embrion jest żywy.

Stany wymagające nadzoru

Wiadomo, że następujące rzadkie stany mogą być wpływowane przez hormony płciowe i mogą się pojawić lub nasilić w czasie ciąży lub podczas stosowania hormonów płciowych: żółtaczka cholestatyczna, opryszczka ciężarnych, silny świąd, otoskleroza, porfiria, depresja oraz nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby spowodowane ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby. Jeśli którykolwiek z tych stanów występuje lub występował wcześniej i/lub nasilał się w czasie ciąży lub poprzedniego leczenia hormonami, pacjentka powinna być pod ścisłym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu lub nasilenia się tych stanów podczas terapii dydrogesteronem, dlatego należy rozważyć przerwanie terapii w takich przypadkach. Pacjentki z historią depresji powinny być pod ścisłym nadzorem. Jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji, leczenie dydrogesteronem należy przerwać.

Meningioma

Zgłaszano przypadki wystąpienia meningiom (pojedynczych i wielokrotnych) podczas stosowania dydrogesteronu. Pacjenci powinni być poddawani monitorowaniu w celu wykrycia objawów i znaków meningiomy zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjenta zdiagnozowano meningiomę, należy przerwać wszelkie stosowanie dydrogesteronu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie się guza.

Następujące ostrzeżenia dotyczą stosowania leku wskazanego do „profilaktyki hiperplazji endometrium w okresie menopauzy”

Zobacz również ostrzeżenia w instrukcjach do leków estrogenowych. Hormonalną terapię zastępczą w celu leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii hormonalnej co najmniej raz w roku. Terapię hormonalną należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z terapią hormonalną w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom absolutnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badań medyczne / dalsze monitorowanie lekarskie

Przed rozpoczęciem terapii hormonalnej lub jej wznowieniem po przerwie należy zebrać pełny wywiad osobisty i rodzinny. Biorąc pod uwagę wywiad, przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące stosowania leku, należy przeprowadzić obiektywne badanie pacjentki (w tym badanie narządów miednicy i badanie piersi). Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań, których częstotliwość i charakter zależą od indywidualnych cech pacjentki. Należy poinformować kobiety, o jakich zmianach w piersiach powinny powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (patrz poniżej Rak piersi). Badania piersi, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką przesiewową, uwzględniając indywidualne potrzeby kliniczne pacjentki.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowanym macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium wzrasta przy długotrwałej monoterapii estrogenami. W zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów ryzyko może być od 2 do 12 razy wyższe niż u kobiet nie przyjmujących estrogenów. Po zakończeniu terapii estrogenami to ryzyko utrzymuje się co najmniej przez 10 lat. Dodanie progestagenów, takich jak dydrogesteron, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc / 28-dniowy cykl lub w formie stałej kombinowanej terapii estrogen-progestagenowej u kobiet z zachowanym macicą może zapobiegać nadmiernemu ryzyku związanemu z terapią zastępczą tylko estrogenami.

Krwawienia przebijające i wydzieliny krwawe mogą występować w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub trwają po jego zakończeniu, wskazane jest dalsze badanie. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia złośliwości.

Rak piersi

Wszystkie dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących kombinowaną terapię estrogen-progestagenową lub terapię zastępczą tylko estrogenami. To ryzyko zależy od czasu trwania terapii zastępczej. Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa: randomizowane, placebo-kontrolowane badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza perspektywicznych badań epidemiologicznych wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących kombinowaną terapię zastępczą estrogen-progestagenową, które pojawia się po około 3 (od 1 do 4) latach. Wyniki szerokiej metaanalizy wykazały, że po zakończeniu leczenia to zwiększone ryzyko maleje z czasem i że czas potrzebny do powrotu do podstawowego poziomu ryzyka zależy od czasu poprzedniego stosowania terapii zastępczej. Jeśli terapia trwała dłużej niż 5 lat, to ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

Terapia zastępcza, w szczególności kombinowana terapia estrogen-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z szerokiej metaanalizy wykazały nieco zwiększone ryzyko u kobiet stosujących monoterapię estrogenową lub kombinację estrogenu z progestagenem jako terapię zastępczą; to ryzyko pojawia się w ciągu 5 lat stosowania i maleje z czasem po zakończeniu terapii. Niektóre inne badania, w tym WHI, wykazały, że stosowanie kombinowanej terapii zastępczej może być związane z takim samym lub nieco niższym ryzykiem (patrz „Efekty uboczne”).

Żylna tromboembolia

Terapia zastępcza wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka żyłnej tromboembolii, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzembienia płucnego. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku terapii zastępczej niż później.

Pacjenci z znanymi stanami trombofilii mają zwiększone ryzyko rozwoju żyłnej tromboembolii, a terapia zastępcza może dalej zwiększyć to ryzyko. Dlatego terapia zastępcza jest przeciwwskazana tej grupie pacjentek.

Uznawanymi czynnikami ryzyka żyłnej tromboembolii są stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża / okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i nowotwory. Nie ma jednomyślnej opinii na temat możliwej roli żylaków w występowaniu żyłnej tromboembolii. Tak jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy rozważyć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania żyłnej tromboembolii po zabiegu chirurgicznym. Jeśli planowana operacja wymaga dalszej długotrwałej immobilizacji, zaleca się tymczasowe przerwanie terapii zastępczej 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy wznawiać, dopóki kobieta nie odzyska pełnej ruchomości.

Kobietom bez wywiadu żyłnej tromboembolii, ale z wywiadem zakrzepicy u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym omówieniu ich ograniczeń (przesiew może wykryć jedynie część wad trombofilii). Jeśli wykryto wadę trombofilii związaną z zakrzepicą u członków rodziny lub wadę związaną z ciężkim zaburzeniem (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja wad), terapia zastępcza jest przeciwwskazana.

U kobiet, które już otrzymują stałą terapię przeciwkrzepliwą, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka terapii zastępczej.

Jeśli żylna tromboembolia rozwinie się po rozpoczęciu terapii, należy przerwać przyjmowanie leku. Pacjentki należy poinformować, że w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów tromboembolii (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych badaniach kontrolowanych nie stwierdzono dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z lub bez choroby niedokrwiennej serca, które otrzymują kombinowaną terapię estrogen-progestagenową lub terapię zastępczą tylko estrogenami. Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa: względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca podczas terapii zastępczej jest nieznacznie podwyższone. Ponieważ podstawowe absolutne ryzyko choroby niedokrwiennej serca w dużej mierze zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowana stosowaniem estrogenów-progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet w momencie nadejścia menopauzy, ale będzie wzrastać z wiekiem.

Udar niedokrwisty

Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa i monoterapia estrogenowa są związane z 1–1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani czasem od nadejścia menopauzy. Jednak ponieważ podstawowe ryzyko udaru w dużej mierze zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących terapię zastępczą wzrasta z wiekiem.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Według szacunków ponad 9 milionów ciężarnych kobiet przyjmowało dydrogesteron. Do tej pory nie stwierdzono dowodów na szkodliwy wpływ dydrogesteronu podczas stosowania w czasie ciąży. W literaturze opisano badanie, które wykazało, że stosowanie niektórych progestagenów może być związane ze zwiększonym ryzykiem hipospadii. Jednak ponieważ do tej pory nie potwierdzono tego w innych badaniach, nie można ostatecznie określić roli progestagenów w rozwoju hipospadii. Kliniczne badania, w których ograniczona liczba kobiet była leczona dydrogesteronem w wczesnych stadiach ciąży, nie wykazały zwiększonego ryzyka. Innych danych epidemiologicznych do tej pory nie ma. W badaniach przedklinicznych efekty na rozwój embrionalny, fetalny i poporodowy odpowiadały profilowi farmakologicznemu. Niepożądane efekty pojawiały się tylko wtedy, gdy wpływ leku znacznie przekraczał maksymalną ekspozycję u ludzi. Dydrogesteron można stosować w czasie ciąży w przypadku wyraźnych wskazań.

Okres karmienia piersią. Brak danych na temat przenikania dydrogesteronu do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania dydrogesteronu do mleka matki. Doświadczenie z zastosowania innych progestagenów wskazuje, że progestageny i ich metabolity przenikają do mleka matki w małych ilościach. Nie wiadomo, czy istnieje ryzyko dla dziecka, dlatego dydrogesteronu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność. Nie ma dowodów, że dydrogesteron w dawkach terapeutycznych obniża płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Lek ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z maszynami i mechanizmami.

Rzadko dydrogesteron może powodować lekką senność i/lub zawroty głowy, szczególnie w pierwszych kilku godzinach po przyjęciu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Poniższe schematy dawkowania zaleca się do stosowania leku. Dawkę, schemat i długość leczenia można dostosować w zależności od ciężkości zaburzenia oraz indywidualnej odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Nieregularne cykle menstruacyjne

Cykl 28-dniowy można osiągnąć poprzez podawanie 1 tabletki leku dziennie od 11. do 25. dnia cyklu.

Endometrioza

Od 1 do 3 tabletek leku dziennie od 5. do 25. dnia cyklu lub przez cały cykl. Dawkę wielokrotności 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Dysmenorea

Od 1 do 2 tabletek leku dziennie od 5. do 25. dnia cyklu. Dawkę wielokrotności 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Beplodność spowodowana niedostatecznością fazy ciałka żółtego

1 tabletka leku dziennie od 14. do 25. dnia cyklu.

Leczenie to należy kontynuować przez co najmniej 6 kolejnych cykli. Zaleca się kontynuację leczenia przez pierwsze miesiące ciąży w tych samych dawkach, co przy nawykowym poronieniu.

Wsparcie fazy ciałka żółtego przy stosowaniu technik wspomaganego rozrodu

1 tabletka leku 3 razy dziennie (30 mg dziennie). Leczenie należy rozpocząć w dniu pobiórki oocytów i kontynuować przez 10 tygodni, jeśli potwierdzono ciążę.

Zagrożenie poronieniem

Dawka początkowa: 4 tabletki leku natychmiast, następnie 1 tabletka co 8 godzin. Dawkę wielokrotności 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Jeśli objawy nie ustępują lub ponownie się pojawiają w trakcie leczenia, dawkę należy zwiększyć o 1 tabletę co 8 godzin.

Po ustąpieniu objawów należy zachować skuteczną dawkę przez jeden tydzień, po czym można ją stopniowo zmniejszać. Jeśli objawy ponownie się pojawią, leczenie należy natychmiast wznowić w dawce, która okazała się skuteczna.

Nawykowe poronienie

Leczenie należy rozpocząć przed zajściem w ciążę. 1 tabletka dziennie do 20. tygodnia ciąży, po czym dawkę można stopniowo zmniejszać.

Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy zagrożenia przerwaniem ciąży, leczenie należy kontynuować zgodnie z opisem dla przypadku zagrożenia poronieniem.

Chorobowa krwawica macicy

W celu zatrzymania krwawienia podaje się 2 tabletki dziennie przez 5–7 dni. Utrata krwi znacznie się zmniejsza w ciągu kilku dni. Kilka dni po zakończeniu tego leczenia pojawi się krwawienie odstawienie, o czym pacjentka powinna być poinformowana. W celu zapobiegania dalszemu występowaniu obfitej krwawicy macicy podaje się 1 tabletę dziennie od 11. do 25. dnia cyklu, w razie potrzeby w połączeniu z estrogenem przez 2–6 cykli. Po tym czasie leczenie można przerwać w celu sprawdzenia normalizacji cyklu u pacjentki.

Wtórna amenoreja

Od 1 do 2 tabletek dziennie od 11. do 25. dnia cyklu w celu zapewnienia optymalnej transformacji sekrecyjnej endometrium odpowiednio stymulowanego estrogenem endogennym lub egzogennym.

W celu zapobiegania nadżerliwości endometrium w okresie menopauzy

W każdym 28-dniowym cyklu terapii estrogenami należy stosować jedynie estrogeny przez pierwsze 14 dni, a następnie przez kolejne 14 dni dodatkowo do terapii estrogenowej 1 lub 2 tabletki zawierające 10 mg dydrogesteronu. W przypadku dawki 10 mg dydrogesteronu 2 razy dziennie, podawanie tabletek należy rozłożyć w ciągu doby. Krwawienie odstawienie pojawia się zazwyczaj podczas stosowania dydrogesteronu.

Stosowanie terapii skojarzonej estrogenem i progestagenem u kobiet w okresie menopauzy należy ograniczyć do minimalnej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zgodnego z celami terapeutycznymi i ryzykiem dla każdej kobiety, a ponadto należy okresowo przeglądać uzasadnienie takiego leczenia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego. W przypadku stosowania wyższych dawek tabletki należy równomiernie rozłożyć na przyjmowanie w ciągu doby.

Dzieci

Dydrogesteronu nie należy stosować przed rozpoczęciem miesiączkowania. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dydrogesteronu u nastolatków w wieku od 12 do 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy. Dydrogesteron jest lekiem o bardzo niskiej toksyczności. Objawy, które teoretycznie mogą wystąpić w przypadku przedawkowania – nudności, wymioty, senność i zawroty głowy. Nie znane są przypadki, w których przedawkowanie dydrogesteronu prowadziło do szkodliwych skutków (maksymalna dawka dzienna podana człowiekowi wynosiła 360 mg).

Leczenie. Nie jest wymagane leczenie specyficzne. W przypadku przedawkowania można rozważyć leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Podczas stosowania dydrogesteronu w badaniach klinicznych wskazaniach bez leczenia estrogenami najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: krwawienie pochwy, migrena / ból głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia menstruacyjne oraz ból / wrażliwość piersi.

Poniżej wymienione efekty uboczne obserwowano z poniższą częstością w badaniach klinicznych stosowania dydrogesteronu (n=3483) w wskazaniach bez leczenia estrogenami, w dwóch sponsorowanych przez firmę interwencyjnych badaniach klinicznych dotyczących wspomagania fazy ciałka żółtego w ramach stosowania technik wspomaganego rozrodu z zastosowaniem dydrogesteronu (n=1036) oraz w oparciu o zgłoszenia spontaniczne. Określenie częstości występowania efektów ubocznych oparto na najbardziej konserwatywnym podejściu: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy): rzadko: zwiększenie rozmiaru nowotworów zależnych od hormonów progestagenowych (np. meningiomy)*.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko: anemia hemolityczna*.

Ze strony psychiki: rzadko: nastrój depresyjny.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu nerwowego: często: ból głowy i migrena; rzadko: zawroty głowy; rzadko: senność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: nudności, wymioty, ból brzucha.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko: zaburzenia funkcji wątroby, towarzyszone osłabieniem lub dolegliwościami, żółtaczką oraz bólem brzucha.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko: zapalenie skóry alergiczne (np. wysypka, świąd i pokrzywka); rzadko: obrzęk naczynioruchowy*.

Ze strony układu rozrodczego i funkcji piersi: bardzo często: krwawienie pochwy; często: zaburzenia menstruacyjne (w tym metrorragia, menorrhagia, oligo-/amenorrhoea, dysmenorrhoea oraz nieregularne miesiączkowanie), ból piersi / wrażliwość piersi; rzadko: obrzęk piersi.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: rzadko: obrzęki.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko: przyrost masy ciała.

*Efekty uboczne zgłoszone spontanicznie, nie obserwowane w badaniach klinicznych, zostały zakwalifikowane do częstości „rzadko” na podstawie tego, że górna granica 95% przedziału ufności oczekiwanej częstości szacowana jest nie wyżej niż 3/x, gdzie x=3483 (łączna liczba podmiotów obserwacji w badaniach klinicznych).

Efekty uboczne związane z leczeniem estrogenem-progestagenem (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz instrukcje medycznego stosowania leków estrogenowych):

• rak piersi, hiperplazja i rak endometrium, rak jajników**;
• zatorowość żylna;
• zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, udar niedokrwienny.

** Stosowanie monoterapii estrogenem lub skojarzonej terapii hormonalnej estrogen-progestagen (HRT) było związane z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajników (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajników u kobiet stosujących HRT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HRT (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U kobiet w wieku 50–54 lat, które stosowały HRT przez 5 lat, wynik wskazał na jeden dodatkowy przypadek na 2000 pacjentek. U około 2 na 2000 kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosowały HRT, rozpoznano raka jajników w ciągu 5-letniego okresu.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakoterapeutycznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 2 blistery w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Haupth Pharma Münster GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby: Schlebrüggenkamp 15, Uphusen, Münster, Nadrenia-Westfalia, 48159, Niemcy.