Diapormin® SR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DIAPORMIN® SR (DIAFORMIN® SR)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 1000 mg;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 750 mg;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 500 mg;

substancje pomocnicze: hipromeloza, karboksymetyloceluloza sodu, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 1000 mg – tabletki białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe, z rowkiem;

tabletki 750 mg – tabletki białe lub prawie białe, długawe, dwuwypukłe, z rowkiem;

tabletki 500 mg – tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Oralne środki hipoglikemiczne, z wyjątkiem insuliny. Biguanidy. Kod ATC: A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina – biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje wydzielania insuliny i nie wykazuje działania hipoglikemicznego poprzez ten mechanizm.

Metformina działa na trzy sposoby:

• powoduje obniżenie produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy pobierania i wykorzystania glukozy w obwodzie;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorek metforminy stymuluje wewnątrzkomorowy synteza glikogenu, wpływając na glikogen syntetazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów białek przenoszących glukozę w błonie (GLUT).

Działania farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym niezwiązanym z glikemią działaniem metforminy jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Nie zależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Działanie to zostało potwierdzone w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów. Podobnego efektu nie zaobserwowano przy stosowaniu tabletek o przedłużonym działaniu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. W związku z tym może również występować wzrost stężenia trójglicerydów.

Efektywność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego trybu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przypisano aktywny tryb życia, 2 × 850 mg metforminy oraz standardowe zmiany trybu życia lub placebo i standardowe zmiany trybu życia.

Średnie wartości początkowe dla uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku): wiek 50,6 ± 10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi 2 godziny po doustnym przyjęciu glukozy 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,0 ± 6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz stosowanie metforminy znacząco zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu z placebo: odpowiednio 58 % (95 % przedział ufności (PU) 48–66 %) oraz 31 % (95 % PU 17–43 %).

Korzyść z wprowadzenia zmian trybu życia w porównaniu ze stosowaniem metforminy była większa u pacjentów starszych.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali z leczenia metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥ 35 kg/m², u których wyjściowy poziom glukozy po 2 godzinach wynosił 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowy HbA1c ≥ 6,0 % lub pacjenci z cukrzycą ciężarnych. Aby zapobiec rozwojowi cukrzycy w ciągu 3 lat, wśród uczestników DPP, 6,9 pacjentów musiało być w grupie aktywnego trybu życia, a 13,9 – w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około 3 lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) – to długoterminowe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87 % początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy oraz 55 % w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo, w grupie metforminy ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (WR) 0,82, 95 % PU 0,72–0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (WR 0,73, 95 % PU 0,65–0,83; p < 0,0001) – w grupie aktywnego trybu życia. W odniesieniu do łącznej mikronaczyniowej punktu końcowego: niewydolności nerek, retinopatii i neuropatii, wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikrosudynowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (WR 0,72, 95 % PU 0,63–0,83; p < 0,0001). Nie ma danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makrosudynowe u pacjentów z PTG i/lub PGH oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 znane z publikacji: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmierna masa ciała, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą chorym na cukrzycę), cukrzyca ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (ZPKJ).

Leczenie cukrzycy typu 2

Przyszłościowe badanie randomizowane (UKPDS) wykazało korzyści z intensywnego kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy stosowali chlorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszej linii po nieskuteczności diety. Analiza wyników badania wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonilomocznikami i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorek metforminy – 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonilomocznikami i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy – 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiej linii, w kombinacji z sulfonilomocznikami, korzyści kliniczne nie zostały wykazane.

W cukrzycy typu 1 kombinację chlorku metforminy i insuliny stosowano u wybranych pacjentów, ale korzyści kliniczne tej kombinacji nie zostały oficjalnie potwierdzone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu metforminy z przedłużonym uwalnianiem, wchłanianie metforminy jest znacznie opóźnione w porównaniu z tabletkami metforminy z natychmiastowym uwalnianiem. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

Po doustnym zastosowaniu 1 tabletki metforminy z przedłużonym uwalnianiem 1000 mg u pacjentów po posiłku i na czczo maksymalne stężenie osoczowe wynosi 1214 ng/ml i osiągane jest średnio po 5 godzinach (od 4 do 10 godzin).

Preparat bioekwiwalentny ma następujące właściwości.

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastają nieproporcjonalnie do podanej dawki wewnętrznej. AUC po jednorazowym przyjęciu doustnie 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest porównywalne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem 2 razy dziennie.

Wahań Cmax i AUC u poszczególnych pacjentów przy przyjmowaniu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem w porównaniu z wahaniami obserwowanymi przy przyjmowaniu tabletek chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po zastosowaniu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo zaobserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostały bez zmian).

Po zastosowaniu tabletek z przedłużonym uwalnianiem 1000 mg po posiłku zaobserwowano wzrost AUC o 77 % (Cmax wzrosło o 26 %, a Tmax wydłużyło się o 1 godzinę).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład

Uwiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest w przybliżeniu w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metybolizm

Metformina wydalana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykazano metabolitów u człowieka.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydalana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Okres półtrwania po doustnym przyjęciu dawki wynosi około 6,5 godziny.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z czym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Specjalne grupy pacjentów.

Niewydolność nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przenoszeniem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych z nadmierną masą ciała i z GTN* i/lub NGN*, i/lub podwyższonym stężeniem HbA1C, którzy wykazują:
  • wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz dział „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej mimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Stosowanie leku Diapormin® SR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontrolujące glikemię oraz dowody wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z medycznych powodów nie jest w stanie ich wprowadzić.

*GTN: zaburzona tolerancja glukozy; NGN: nieprawidłowa glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. Lek Diapormin® SR można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik preparatu;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);

− przedkomę cukrzycową;

• niewydolność nerek w ciężkim stopniu (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, takie jak odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia przewlekłych chorób): dekompensowana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zalecane unikanie następujących kombinacji

Alkohol. Intoksycjacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. Pacjenci powinni przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku stosowania powyższych leków lub w przypadku ich stosowania w połączeniu z metforminą konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki). Należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Podczas i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy korygować dawkę leku Diapormin® SR.

Transportery kationów organicznych (OCT). Metformina jest substratem obu transporterów – OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklosporyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność oraz wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość korekty dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktorzy OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności.

Laktoacydoza

Laktoacydoza to bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występujące przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek, chorobach sercowo-płucnych lub sepsie. Przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju laktoacydozy.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skorzystanie z pomocy medycznej.

W przypadku stosowania metforminy należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą nagle pogorszyć funkcję nerek (np. lekami obniżającymi ciśnienie, diuretykami i lekami przeciwwątrobowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju laktoacydozy obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także współczynnik stosowania leków, które mogą prowadzić do laktoacydozy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju laktoacydozy.

Charakterystycznymi objawami laktoacydozy są duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, z możliwym późniejszym rozwojem śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na rozwój laktoacydozy pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktytu w osoczu krwi (> 5 mmol/l), zwiększenie lukę anionową oraz stosunku laktyt/pirzynian.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasem mlekowym i epizodami przypominającymi udar (zespoł MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia się kwasicy mlekowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i sygnałów świadczących o zespole MELAS lub MIDD po stosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek

Funkcję nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy tymczasowo przerwać w przypadku chorób zmieniających funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy.

Środki kontrastowe zawierające jod

Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii indukowanej kontrastem, co może prowadzić do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju laktoacydozy. Pacjentom należy zaprzestać stosowania metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zabiegi chirurgiczne

Należy zaprzestać stosowania metforminy podczas zabiegów chirurgicznych z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub przywróceniu żywienia doustnego, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników funkcji nerek.

Inne środki ostrożności

Pacjenci powinni przestrzegać diety z równomiernym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne wskaźniki stężenia glukozy we krwi.

Metformina może zazwyczaj obniżać stężenie witaminy B12 w osoczu krwi, co może prowadzić do jej niedoboru. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, przedłużaniem czasu leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka, które wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. Należy kontrolować stężenie witaminy B12 w osoczu krwi w przypadku podejrzenia niedoboru (np. u pacjentów z anemią megaloblastyczną lub niedawno wystąpiłą neuropatią) i postępować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi dotyczącymi badań i leczenia niedoboru witaminy B12. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 należy przeprowadzać okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest dobrze tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a także należy odpowiednio leczyć niedobór witaminy B12 zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitynidami). Możliwe jest występowanie fragmentów powłoki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub stała) zwiększa ryzyko rozwoju wad wrodzonych, poronienia, nadciśnienia tętniczego spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie jak u matki.

Duża ilość danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności płodowej/noworodkowej po ekspozycji na metforminę w okresie przedkoncepcyjnym i/lub podczas ciąży.

Dane dotyczące wpływu metforminy na długoterminowe wyniki masy ciała dzieci, które były narażone na działanie wewnątrzmacierne, są ograniczone i nieprzekonujące. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na jej działanie podczas ciąży, choć dane dotyczące odległych wyników są ograniczone.

W przypadku konieczności klinicznej można rozważyć stosowanie metforminy w okresie ciąży i przedkoncepcyjnym jako uzupełnienie lub alternatywę dla insuliny.

Okres karmienia piersią

Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność

Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg na dobę, co jest prawie 3 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Diapormin® SR nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak ostrożnie stosować metforminę w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (zGFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od 1 tabletki leku Diapormin® SR 500 mg 1 razy na dobę podczas posiłku, wieczorem.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg 1 razy na dobę, stosować podczas posiłku, wieczorem.

Zaleca się regularne kontrolowanie (co 3–6 miesięcy) stanu glikemii (wartości OGTT i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.

Należy również przeprowadzić ponowną ocenę leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę odżywiania i/lub aktywności fizycznej, lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi

Zalecana dawka początkowa – 500 mg na dobę.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg na dobę.

Lek Diapormin® SR stosować 1 razy na dobę podczas posiłku, wieczorem, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg.

Jeśli nie można osiągnąć wymaganego poziomu glikemii przy stosowaniu leku Diapormin® SR w dawce 2000 mg, przyjmowanej raz dziennie, pacjent powinien stosować lek Diapormin® SR w dawce 1000 mg 2 razy na dobę podczas posiłków.

Jeśli wymaganego poziomu glikemii nie uda się osiągnąć, można stosować lek Diapormin® w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

Pacjentom stosującym lek Diapormin® SR nie należy przekraczać dawki 2000 mg na dobę.

Przy przejściu z innego środka przeciwdiabetycznego na Diapormin® SR należy rozpocząć stosowanie Diapormin® SR 500 mg (należy przerwać przyjmowanie innego doustnego leku przeciwdiabetycznego).

Dla pacjentów, którzy już wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Diapormin® SR, tabletek z przedłużonym uwalnianiem, powinna być równoważna dobowej dawce tabletek z natychmiastowym uwalnianiem. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Diapormin® SR.

Leki Diapormin® SR 750 mg i Diapormin® SR 1000 mg przeznaczone są dla pacjentów, którzy już wcześniej stosowali metforminę (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu).

Dawka Diapormin® SR 750 mg lub Diapormin® SR 1000 mg powinna być równoważna dobowej dawce metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg podczas posiłku, wieczorem.

Terapia skojarzona z insuliną

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w formie terapii skojarzonej. Zwykle dawka początkowa leku Diapormin® SR wynosi 500 mg na dobę podczas posiłku wieczornego, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Dla pacjentów, którzy już wcześniej stosowali metforminę i insulinę w terapii skojarzonej, dawka leku Diapormin® SR 750 mg lub Diapormin® SR 1000 mg powinna być równoważna dobowej dawce metforminy, maksymalnie 1500 mg lub 2000 mg odpowiednio, podczas posiłku wieczornego, natomiast dawkowanie insuliny reguluje się na podstawie pomiarów glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyść wynikająca ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie została potwierdzona u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „ Farmakodynamika”), dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania metforminy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek

zGFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładny kontrolę funkcji nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Nie stosować leku dzieciom, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przy zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej należy natychmiast przerwać stosowanie leku Diapormin® SR i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktału i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Niepożądane działania.

Na podstawie danych z badań klinicznych prowadzonych po wprowadzeniu na rynek oraz kontrolowanych badań klinicznych działania niepożądane u pacjentów stosujących chlorek metforminy o przedłużonym uwalnianiu były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów stosujących metforminę o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (>1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), wyjątkowo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie/deficyt witaminy B12.

Wyjątkowo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przy długotrwałym stosowaniu leku może dochodzić do zmniejszenia wchłaniania witaminy B12, co wiąże się ze spadkiem jej stężenia w surowicy krwi. Należy wziąć pod uwagę możliwość niedoboru witaminy B12 jako przyczyny anemii makroblastycznej u pacjenta.

Ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Te działania niepożądane najczęściej występują na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Wyjątkowo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników czynności wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Wyjątkowo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 lub 6 blisterów w puszce.

Warunki odmowy. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowa 74.