Diapormin® SR

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DÍAIFORMIN® SR (DIAFORMIN SR)

Composición:

Principio activo: metformina;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (en cálculo sobre sustancia seca al 100 %) – 1000 mg;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (en cálculo sobre sustancia seca al 100 %) – 750 mg;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (en cálculo sobre sustancia seca al 100 %) – 500 mg;

Excipientes: hipromelosa, carmelosa sódica, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas de acción prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 1000 mg – tabletas de color blanco o casi blanco, forma ovalada, superficie biconvexa, con una línea de división;

tabletas de 750 mg – tabletas de color blanco o casi blanco, forma alargada, superficie biconvexa, con una línea de división;

tabletas de 500 mg – tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La metformina es un biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no produce efecto hipoglucemiante mediado por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que el principal efecto no glucémico de la metformina es la estabilización o ligera pérdida de peso corporal.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, los comprimidos de metformina de liberación inmediata muestran un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: los comprimidos de metformina de liberación inmediata reducen los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos. Este efecto no se observó con los comprimidos de liberación prolongada, probablemente debido a su administración por la noche. Por ello, también puede observarse un aumento en los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica

Reducción o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, índice de masa corporal (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática americana) y tolerancia alterada a la glucosa más un nivel de glucosa en ayunas de 95–125 mg/dL (o ≤ 125 mg/dL para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2 × 850 mg de metformina, cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores iniciales promedio de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, glucosa en plasma en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dL, glucosa en plasma a las 2 horas tras la ingesta oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dL y un IMC de 34,0 ± 6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus en comparación con el placebo, en un 58 % (intervalo de confianza (IC) del 95 %: 48–66 %) y un 31 % (IC del 95 %: 17–43 %), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio del tratamiento con metformina tenían más de 45 años, un IMC ≥ 35 kg/m², un nivel basal de glucosa a las 2 horas de 9,6–11,0 mmol/L, un HbA1c basal ≥ 6,0 % o antecedentes de diabetes gestacional. Para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus durante 3 años, entre los participantes del DPP, se necesitaban 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y 13,9 en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes mellitus se retrasó aproximadamente 3 años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento prolongado del DPP que incluye a más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación a largo plazo.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes mellitus a los 15 años fue del 62 % en el grupo placebo, del 56 % en el grupo metformina y del 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas totales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (razón de riesgo (RR) 0,82, IC del 95 %: 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC del 95 %: 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final microvascular combinado de nefropatía, retinopatía y neuropatía, los resultados no difirieron significativamente entre los grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC del 95 %: 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa y/o hiperglucemia en ayunas y/o HbA1c elevado.

Factores de riesgo conocidos para la diabetes mellitus tipo 2, según publicaciones: ascendencia mongoloide o negra, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (primer grado de parentesco con un paciente diabético), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, que usaron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras demostrarse ineficaz la dieta. El análisis de los resultados del estudio mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta (43,3 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina – 7,5 casos/1000 pacientes-año, solo dieta – 12,7 casos/1000 pacientes-año, p = 0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año en comparación con 20,6 casos/1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta, y en comparación con el grupo de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina: 18,9 casos/1000 pacientes-año (p = 0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, solo dieta – 18 casos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilurea, no se demostró ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes mellitus tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de metformina de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con los comprimidos de metformina de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (el Tmax para los comprimidos de liberación inmediata es de 2,5 horas).

Tras la administración oral de 1 comprimido de metformina de liberación prolongada de 1000 mg a pacientes con o sin alimentos, la concentración plasmática máxima es de 1214 ng/mL y se alcanza en promedio a las 5 horas (de 4 a 10 horas).

El medicamento genérico tiene las siguientes propiedades.

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. La AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar a la AUC observada tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en pacientes individuales con comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las observadas con comprimidos de liberación inmediata.

Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del 30 % en la AUC (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de 1000 mg tras la ingestión de alimentos, se observó un aumento del 77 % en la AUC (Cmax aumentó un 26 % y Tmax se prolongó en 1 hora).

La absorción de metformina desde los comprimidos de liberación prolongada no se modifica según la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración múltiple hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

Disposición

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63–276 L.

Metabolismo

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Excreción

El aclaramiento renal de metformina es > 400 mL/min. Esto indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, se requiere un ajuste de la dosis según la eficacia clínica/tolerancia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TPG* y/o PGN* y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinámica»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de haber modificado el estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

El uso del medicamento Diáformin® SR debe basarse en la evaluación del riesgo, incluyendo medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, se deben continuar los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizarlos por razones médicas.

*TPG: tolerancia alterada a la glucosa; PGN: glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado. El medicamento Diáformin® SR puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o bien en asociación con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquier otro componente del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);

− precoma diabético;

• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, dietas hipocalóricas o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformino antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usen en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis del medicamento Diáformin® SR.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT). El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolacina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por ello, se recomienda extremar la precaución al administrar estos medicamentos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. En caso necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en casos de insuficiencia renal aguda, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En la insuficiencia renal aguda se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si un paciente está tomando metformina, se debe tener precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan empeorar bruscamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, con posible evolución posterior hacia coma. Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos en pruebas de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de los niveles de lactato en suero (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo más elevado de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse metformina con un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica para reducir el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o retrasar su inicio en pacientes de 75 años o más, no se recomienda la prescripción de metformina.

Sustancias de contraste radiológico con yodo

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que puede llevar a la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Se debe suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudar no antes de 48 horas después del mismo, siempre que se haya confirmado una función renal normal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intervenciones quirúrgicas

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas que requieran anestesia general, espinal o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, siempre que se haya confirmado una función renal normal.

Otras precauciones

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar periódicamente los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir generalmente los niveles séricos de vitamina B12, lo que puede llevar a su deficiencia. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración prolongada del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. Se debe controlar el nivel de vitamina B12 en suero ante sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente) y seguir las recomendaciones clínicas actuales para la evaluación y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, se debe realizar un monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y se debe aplicar el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas actuales.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, se debe tener precaución al usar metformina junto con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos de la cubierta de la tableta en las heces. Esto es un fenómeno normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre tan cercanos a la normalidad como sea posible durante todo el embarazo, para reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan altas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados) de estudios de cohortes basados en registros y datos publicados (metaanálisis, ensayos clínicos y registros) indican que no existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante la fase periconcepcional y/o el embarazo.

Existen evidencias limitadas e inconcluyentes sobre el efecto de la metformina en los resultados a largo plazo del peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y en la fase periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Periodo de lactancia

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la interrupción de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad

La metformina no afectó la fertilidad en animales a una dosis de 600 mg/kg/día, que es casi tres veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Diaformin® SR no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este fármaco no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, se debe tener precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso del inicio de la diabetes tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3-6 meses no logran un control glucémico adecuado.

El tratamiento debe iniciarse con 1 comprimido de Diáformin® SR 500 mg una vez al día durante la comida, por la noche.

A los 10-15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre (los valores de la TCGO (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o la glucosa en plasma en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg una vez al día, administrada durante la comida, por la noche.

Se recomienda controlar periódicamente (cada 3-6 meses) el estado glucémico (valores de TCGO y/o glucosa en plasma en ayunas y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para decidir si es necesario continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.

Asimismo, se debe realizar una nueva evaluación del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales

La dosis inicial recomendada es de 500 mg al día.

A los 10-15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día.

El medicamento Diáformin® SR debe administrarse una vez al día durante la comida, por la noche, aumentando la dosis en 500 mg cada 10-15 días hasta alcanzar los 2000 mg.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con una dosis de 2000 mg de Diáformin® SR tomada una vez al día, al paciente se le debe administrar Diáformin® SR en dosis de 1000 mg dos veces al día durante las comidas.

Si no se logra el nivel glucémico deseado, puede administrarse Diáformin® en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

A los pacientes que toman Diáformin® SR no se les debe exceder la dosis de 2000 mg al día.

Al pasar de otro medicamento antidiabético a Diáformin® SR, se debe comenzar con una dosis de 500 mg de Diáformin® SR (debe suspenderse el tratamiento con el otro medicamento antidiabético oral).

Para pacientes que ya han sido tratados con metformina, la dosis inicial de Diáformin® SR, comprimidos de liberación prolongada, debe ser equivalente a la dosis diaria de comprimidos de liberación inmediata. No se recomienda cambiar a Diáformin® SR en pacientes que estén recibiendo metformina en dosis superiores a 2000 mg al día.

Los medicamentos Diáformin® SR 750 mg y Diáformin® SR 1000 mg están indicados para pacientes que ya han recibido tratamiento con metformina (de liberación prolongada o inmediata).

La dosis de Diáformin® SR 750 mg o Diáformin® SR 1000 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de metformina (de liberación prolongada o inmediata), hasta una dosis máxima de 1500 mg o 2000 mg, respectivamente, durante la comida, por la noche.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de Diáformin® SR es de 500 mg al día durante la comida por la noche, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Para pacientes que ya han recibido tratamiento combinado con metformina e insulina, la dosis de Diáformin® SR 750 mg o Diáformin® SR 1000 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de metformina, hasta un máximo de 1500 mg o 2000 mg, respectivamente, durante la comida por la noche, mientras que la dosis de insulina se ajusta según las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede haber alteración de la función renal; por tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse periódicamente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducción del riesgo o retraso del inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes de 75 años o más (véase la sección « Farmacodinámica»); por lo tanto, no se recomienda la administración de metformina en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños.

No se debe administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos disponibles para este grupo de edad.

Sobredosis.

No se observó el desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe suspender inmediatamente la administración del medicamento Diaformin® SR y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron clorhidrato de metformina de liberación prolongada fueron similares en naturaleza y grado de severidad a las observadas en pacientes que utilizaron metformina con liberación inmediata del principio activo.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. En la mayoría de los casos, estos síntomas desaparecen espontáneamente.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/deficiencia de vitamina B12.

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Con el uso prolongado del medicamento puede reducirse la absorción de vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en suero sanguíneo. Se recomienda considerar esta posible causa de hipovitaminosis B12 si el paciente presenta anemia megaloblástica.

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tubo digestivo

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos ocurren principalmente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales, se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y tejido celular subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.