Diapormin® SR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIAFORMIN® SR

Composizione:

Principio attivo: metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (riferito al 100% di sostanza secca) – 1000 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (riferito al 100% di sostanza secca) – 750 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (riferito al 100% di sostanza secca) – 500 mg;

Eccipienti: ipromellosa, carmellosa sodica, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 1000 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma ovale, superficie biconvessa, con linea di incisione;

compresse da 750 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma allungata, superficie biconvessa, con linea di incisione;

compresse da 500 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidiabetici orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemico. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo i pasti. Non stimola la secrezione di insulina e non determina effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio membranari (GLUT).

Effetti farmacodinamici

Gli studi clinici hanno dimostrato che l'effetto non glicemico principale della metformina è la stabilizzazione o una lieve perdita di peso corporeo.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Tale effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Un effetto simile non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione del farmaco alla sera. Ciò può determinare anche un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico che ha valutato l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nella prevenzione o nel ritardo dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥ 25 anni, indice di massa corporea (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio con glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (oppure ≤ 125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2 × 850 mg di metformina, modifiche standard dello stile di vita oppure placebo e modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali dei partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) erano: età 50,6 ± 10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5 ± 8,3 mg/dl, glicemia plasmatica a 2 ore dopo carico orale di glucosio 164,6 ± 17,0 mg/dl e IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina sono risultate in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare diabete rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (intervallo di confidenza (IC) 95% 48–66%) e del 31% (IC 95% 17–43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età superiore a 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a 2 ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0% oppure una storia di diabete gestazionale. Per prevenire lo sviluppo del diabete nei 3 anni successivi, tra i partecipanti al DPP, 6,9 pazienti sono stati nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete pari al 50% è stato ritardato di circa 3 anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati rispettivamente di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo. Rispetto al gruppo placebo, nel gruppo metformina il rischio di diabete è risultato ridotto del 18% (rischio relativo (RR) 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p = 0,001) e del 27% (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p < 0,0001) nel gruppo dello stile di vita attivo. Per quanto riguarda l'endpoint microvascolare complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (RR 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p < 0,0001). Non esistono dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, sono: origine mongoloide o negraide, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità o sovrappeso, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), storia di diabete gestazionale e sindrome dell'ovaio policistico (SOPC).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso, che assumevano cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo che la dieta si era rivelata inefficace. L'analisi dei risultati dello studio ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete nel gruppo cloridrato di metformina (29,8 casi/1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 paziente-anni), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 paziente-anni), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina – 7,5 casi/1000 paziente-anni, dieta – 12,7 casi/1000 paziente-anni, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi/1000 paziente-anni (p = 0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 paziente-anni (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi/1000 paziente-anni, dieta – 18 casi/1000 paziente-anni (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato un vantaggio clinico.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di metformina a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (il Tmax delle compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

Dopo somministrazione orale di 1 compressa di metformina a rilascio prolungato da 1000 mg ai pazienti a digiuno e dopo i pasti, la concentrazione plasmatica massima è di 1214 ng/ml e viene raggiunta mediamente dopo 5 ore (da 4 a 10 ore).

Il farmaco bioequivalente presenta le seguenti proprietà.

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli pazienti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili alle fluttuazioni osservate con compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Dopo somministrazione a digiuno di compresse a rilascio prolungato, si osserva una riduzione dell'AUC del 30% (Cmax e Tmax rimangono invariati).

Dopo somministrazione di 1000 mg di compresse a rilascio prolungato dopo i pasti, si osserva un aumento dell'AUC del 77% (Cmax aumenta del 26% e Tmax si prolunga di 1 ora).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore.

In caso di compromissione della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, determinando un aumento del tempo di dimezzamento e conseguentemente un aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Pazienti in gruppi particolari.

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzione renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con IGT* e/o IFG*, e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • elevato rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere paragrafo «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico, nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

L'uso del medicinale Diapormin® SR deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo della glicemia e segni di elevato rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono proseguire le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*IGT: tolleranza alterata al glucosio; IFG: glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti con sovrappeso, quando la sola dieta e l'esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico. Il medicinale Diapormin® SR può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o in associazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

− precoma diabetico;

• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute caratterizzate da rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare a ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. Ai pazienti deve essere interrotta la terapia con metformina prima o durante l'esame e la terapia deve essere ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono avere un effetto negativo sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in associazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per via sistemica e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di Diapormin® SR.

Trasportatori di cationi organici (OCT). La metformina è substrato di entrambi i trasportatori - OCT1 e OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influenzare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con metformina, in particolare nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di insufficienza renale acuta, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di insufficienza renale acuta si verifica un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l’assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare l’uso di medicinali che possono compromettere acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono l’abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che si prendono cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica.

I sintomi caratteristici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia, con possibile successivo sviluppo di coma. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento dei livelli di lattato nel siero (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente sospeso e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio più elevato di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza, l’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Mezzi di contrasto iodati

L’amministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa l’assunzione di metformina prima o durante l’esame e l’assunzione può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’esame, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Interventi chirurgici

L’assunzione di metformina deve essere sospesa durante interventi chirurgici che prevedono l’uso di anestesia generale, spinale o epidurale e ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali.

Altre precauzioni

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri ematici della glicemia.

La metformina può generalmente ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero, portando a una carenza. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, con la durata prolungata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. Si raccomanda di monitorare i livelli di vitamina B12 nel siero in caso di sospetta carenza (ad esempio, nei pazienti con anemia megaloblastica o neuropatia recentemente insorta) e di seguire le attuali raccomandazioni cliniche per gli esami e il trattamento della carenza di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che ben tollerato e non sussistano controindicazioni, e deve essere effettuato un appropriato trattamento correttivo della carenza di vitamina B12 in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando la metformina viene assunta contemporaneamente all’insulina o ad altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). Può verificarsi la presenza di frammenti della membrana delle compresse nelle feci. Questo è un fenomeno normale e non ha significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all’iperglicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo livelli simili a quelli materni.

Un gran numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione alla metformina durante il periodo periconcettivo e/o la gravidanza.

Esistono dati limitati e non conclusivi sull’impatto della metformina sui risultati a lungo termine del peso nei bambini esposti in utero. La metformina sembra non influenzare lo sviluppo motorio e sociale nei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina durante la gravidanza e il periodo periconcettivo può essere considerato come complemento o alternativa all’insulina.

Periodo di allattamento

La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, che è quasi 3 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Diapormin® SR non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso della metformina in combinazione con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando i cambiamenti dello stile di vita, protratti per un periodo di 3–6 mesi, non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con 1 compressa di Diapormin® SR 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.

Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o la glicemia plasmatica a digiuno e/o l'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg una volta al giorno, da assumersi durante il pasto serale.

Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3–6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG e/o glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare il trattamento qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora i cambiamenti dello stato di salute permettano modifiche dello stile di vita.

Terapia monointensiva o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale raccomandata è di 500 mg al giorno.

Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose riduce gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno.

Il medicinale Diapormin® SR deve essere assunto una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando la dose di 500 mg ogni 10–15 giorni fino a raggiungere 2000 mg.

Se non si raggiunge il livello glicemico desiderato con una dose di Diapormin® SR di 2000 mg assunta una volta al giorno, il paziente deve assumere Diapormin® SR in dosi di 1000 mg due volte al giorno durante i pasti.

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, è possibile utilizzare il medicinale Diapormin® nella dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Ai pazienti che assumono Diapormin® SR non deve essere superata la dose di 2000 mg al giorno.

Quando si passa da un altro farmaco antidiabetico a Diapormin® SR, si deve iniziare con Diapormin® SR 500 mg (è necessario interrompere l’assunzione dell’altro farmaco antidiabetico orale).

Per i pazienti già in trattamento con metformina, la dose iniziale di Diapormin® SR compresse a rilascio prolungato deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non è raccomandato il passaggio a Diapormin® SR nei pazienti che ricevono metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno.

I medicinali Diapormin® SR 750 mg e Diapormin® SR 1000 mg sono destinati ai pazienti già trattati con metformina (a rilascio prolungato o immediato).

La dose di Diapormin® SR 750 mg oppure Diapormin® SR 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino a un massimo di 1500 mg oppure 2000 mg rispettivamente, da assumersi durante il pasto serale.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale di Diapormin® SR è di 500 mg al giorno durante il pasto serale, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Per i pazienti già in trattamento con metformina e insulina in terapia combinata, la dose di Diapormin® SR 750 mg oppure Diapormin® SR 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di metformina, fino a un massimo di 1500 mg oppure 2000 mg rispettivamente, da assumersi durante il pasto serale, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base alle misurazioni della glicemia.

Negli anziani è possibile una compromissione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Il vantaggio di ridurre il rischio o ritardare l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 non è stato dimostrato nei pazienti di età superiore a 75 anni (vedi sezione « Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all’anno dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti a rischio di ulteriore peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

ClCr (ml/min)	Dose giornaliera massima totale	Raccomandazioni aggiuntive
60–89	2000 mg	In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di valutare la possibilità di ridurre il dosaggio.
45–59	2000 mg	Devono essere valutati i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), prima di iniziare il trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.
30–44	1000 mg
< 30	-	L'uso di metformina è controindicato.

Neonati.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici per questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Quando il medicinale è stato somministrato alla dose di 85 g, non è stata osservata ipoglicemia. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono provocare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con il medicinale Diapormin® SR deve essere interrotto e il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

In base ai dati degli studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con metformina a rilascio immediato.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto frequenti (>1/10), frequenti (>1/100 e < 1/10), non frequenti (>1/1.000 e < 1/100), rari (>1/10.000 e < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000).

Disturbi del metabolismo

Frequente: carenza/carenza di vitamina B12.

Molto raro: acidosi lattica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Con l’uso prolungato del farmaco può verificarsi una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12, con conseguente diminuzione dei livelli ematici sierici. Si raccomanda di considerare questa possibile causa di carenza vitaminica B12 in caso di anemia megaloblastica nel paziente.

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali

Molto frequenti: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più spesso all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l’insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali si raccomanda un aumento graduale della dose del farmaco.

Sistema epatobiliare

Molto raro: singole segnalazioni di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che scompaiono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, inclusi eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo della sede e del luogo di attività del produttore.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.