Denoksyb

Instrukcja lekarska do stosowania leku Denoksyb (Denoxib)

Skład:

substancja czynna: celekoksyb;

1 kapsułka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy; powidon (K-30); sodowy laurylosulfonian; stearyna magnezu; dwutlenek tytanu (E 171); żelatyna.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

dla kapsułek 100 mg: białe, nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „3” z grawerem „M” na kapturku i „12” na korpusie kapsułki, wypełnione białym lub prawie białym granulowanym proszkiem.

dla kapsułek 200 mg: białe, nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „1” z grawerem „M” na kapturku i „13” na korpusie kapsułki, wypełnione białym lub prawie białym granulowanym proszkiem.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Celekoksyb wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe. Uważa się, że mechanizm działania leku Denoksyb wiąże się z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez inhibicję cyklooksygenazy-2 (COX-2). Celekoksyb jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia celekoksybu osiągnięte podczas terapii powodowały efekty in vivo.

Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów aferentnych oraz nasilają działanie bradykininy, co prowadzi do bólu w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ celekoksyb jest inhibitorem syntezy prostaglandyn, jego mechanizm działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Właściwości farmakodynamiczne.

Trombocyty. Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że stosowanie celekoksybu w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz dawkach wielokrotnych do 600 mg dwa razy dziennie przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie wpływało na zmniejszenie agregacji trombocytów ani na wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Ze względu na brak wpływu na trombocyty, celekoksybu nie można stosować jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Nie wiadomo, czy celekoksyb wpływa na trombocyty w zakresie zwiększania ryzyka wystąpienia poważnych trombotycznych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Rzetencja płynów. Hamowanie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) może prowadzić do zatrzymania sodu i wody w wyniku zwiększonej resorpcji w końcowym odcinku ramienia wstępującego pętli Henlego w warstwie mózgowej nerek i być może w innych segmentach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeciwdziałając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka.

Wartości działania celekoksybu zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu 200 mg leku dwa razy dziennie; przy wyższych dawkach obserwuje się mniej proporcjonalny wzrost wartości. Lek charakteryzuje się szerokim rozprzestrzenieniem i wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 z okresem półtrwania wynoszącym około 11 godzin.

Absorpcja. Maksymalne stężenia celekoksybu w osoczu osiągane są około 3 godziny po podaniu doustnym. Po podaniu leku na czczo w dawce do 200 mg dwa razy dziennie zarówno maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; przy wyższych dawkach wartości Cmax i AUC zwiększają się subliniowo. Badania absolutnej dostępności biologicznej leku nie przeprowadzono. Po wielokrotnym podawaniu stan równowagi osiągany jest do piątego dnia lub wcześniej. Parametry farmakokinetyczne celekoksybu u zdrowych ochotników przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Kinetyka rozkładu dawki pojedynczej (200 mg) celekoksybu u zdrowych ochotników1

Vss/F – objętość rozkładu w stanie równowagi.

CL/F – klirens osocza.

Wpływ przyjmowania pokarmu. Po podaniu leku Denoksyb podczas spożycia pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu stężenie maksymalne (Cmax) obserwowano z opóźnieniem o około 1**–**2 godziny, przy jednoczesnym wzroście AUC o 10–20%. Po podaniu leku na czczo w dawkach powyżej 200 mg obserwowano subliniowy wzrost wartości Cmax i AUC, co wiąże się z niską rozpuszczalnością leku w środowisku wodnym.

Jednoczesne stosowanie leku Denoksyb z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin i magnez prowadziło do obniżenia stężeń celekoksibu w osoczu krwi, przy czym wartość Cmax zmniejszyła się o 37%, a AUC – o 10%. Denoksyb w dawkach do 200 mg 2 razy na dobę można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. W celu poprawienia wchłaniania wyższe dawki (400 mg 2 razy na dobę) należy stosować razem z posiłkiem.

U zdrowych dorosłych ochotników ogólny wpływ po podaniu doustnym (AUC) celekoksibu nie różnił się istotnie po połknięciu kapsułki i po rozcieńczeniu jej zawartości w puree jabłkowym. Po przyjęciu zawartości kapsułki z puree jabłkowym nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów Cmax, Tmax ani t1/2 (okresu półtrwania) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. U zdrowych ochotników po podaniu w zakresie dawek klinicznych celekoksib niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza (około 97%). Badania in vitro wykazały, że celekoksib wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z α1-kwasowym glikoproteiną. Widoczna objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 400 l, co wskazuje na szeroki rozkład leku w tkankach. Celekoksib nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.

Metabolizm. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9. W osoczu krwi człowieka wykryto trzy metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności hamującej COX-1 ani COX-2.

Wydalanie. Celekoksib wydala się głównie drogą metabolizmu wątrobowego, a jedynie niewielka ilość (mniej niż 3%) niezmienionego leku wydala się z moczem i kałem. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki leku znakowanego izotopem radioaktywnym około 57% dawki wydalało się z kałem, a 27% – z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale była kwas karboksylowy (73% dawki), a w moczu wykryto również niewielką ilość glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność leku wydłuża proces wchłaniania, co czyni t1/2 bardziej zmiennym. Efektywny t1/2 wynosi około 11 godzin przy podawaniu na czczo. Klirens osocza krwi wynosi około 500 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stężenie maksymalne (Cmax) w stanie równowagi było o 40% wyższe, a AUC – o 50% wyższe w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. U kobiet w podeszłym wieku wartości Cmax i AUC dla celekoksibu są wyższe niż u mężczyzn w tym samym wieku, jednak zwiększenie to jest przede wszystkim wynikiem mniejszej masy ciała kobiet. Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie należy rozpoczynać od najniższej zalecanej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Na podstawie badań przeprowadzonych u 152 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym w wieku od 2 do 17 lat i masie ciała ≥ 10 kg z zaangażowaniem jednego lub wielu stawów lub z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego oceniano farmakokinetykę w stanie równowagi po podaniu celekoksibu w eksperymentalnej postaci zawiesiny do doustnego stosowania. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że klirens (nie skorygowany względem masy ciała) po doustnym podaniu celekoksibu wzrasta w sposób mniejszy niż proporcjonalny do wzrostu masy ciała, przy czym przewidywano, że u pacjentów o masie ciała 10 i 25 kg klirens będzie niższy odpowiednio o 40% i 24% w porównaniu z dorosłymi pacjentami z zapaleniem stawów reumatoidalnym o masie ciała 70 kg.

Podawanie kapsułek celekoksibu w dawce 50 mg 2 razy na dobę pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym o masie ciała ≥ 12 do ≤ 25 kg oraz kapsułek 100 mg pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym o masie ciała > 25 kg powinno zapewnić stężenie celekoksibu w osoczu krwi porównywalne do stężenia zaobserwowanego w badaniu klinicznym, w którym wykazano niegorszą skuteczność celekoksibu w porównaniu z naproksenem w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie przeprowadzono badań stosowania celekoksibu u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg. Nie przeprowadzono również badań trwających dłużej niż 24 tygodnie.

Przynależność rasowa. Na podstawie wyników metaanalizy badań farmakokinetycznych przyjęto założenie, że wartość AUC celekoksibu u przedstawicieli rasy czarnoskórej jest o 40% wyższa niż u przedstawicieli rasy białej. Przyczyny i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

Uszkodzenie wątroby. Badanie farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby wykazało, że AUC celekoksibu w stanie równowagi wzrasta odpowiednio o około 40% i 180% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Dlatego zalecaną dawkę dobową leku Denoksyb w kapsułkach należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie leku Denoksyb u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby nie jest zalecane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie nerek. Zgodnie z wynikami badań krzyżowych AUC celekoksibu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy 35**–**60 ml/min) była o około 40% niższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono istotnej zależności między przepływem kłębuszkowym a klirens celekoksibu. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), Denoksyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dla leczenia objawowego osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz sztywnego zapalenia stawów kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dla leczenia bólu ostrzego u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dla leczenia pierwotnej dysmenorei (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Denoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów:

• znaną nadwrażliwością (np. reakcjami anafilaktycznymi i ciężkimi reakcjami skórnymi) na celekoksyb lub którykolwiek składnik leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• z wywiadem astmy oskrzelowej, pokrzywki lub innych reakcji alergicznego typu po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ; u takich pacjentów odnotowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na NLPZ (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• po operacji przeszczepienia aorto-koronarnego (CABG) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• u których wystąpiły reakcje alergicznego typu na leki z grupy sulfonamidów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Leki wpływające na hemostazę. Celekoksyb oraz antykoagulants, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergistyczny w zakresie krwawienia. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i antykoagulantów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków oddzielnie.

Serotoninę, uwalnianą przez płytki krwi, odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek-kontrola” oraz kohortowe badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących zwrotny wychwyt serotoniny oraz NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie NLPZ jako monoterapii.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Denoksyb i antykoagulants (np. warfarynę), leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego w dawce przeciwbólowej nie przynosi większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NLPZ samodzielnie. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem NLPZ samodzielnie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zgodnie z danymi dwóch badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z osteoarthrytem i przewlekłymi chorobami serca, stwierdzono, że celekoksyb (w dawce 200–400 mg/dobę) nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (w dawce 100–325 mg).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania Denoksybu i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Denoksyb nie może być stosowany jako zamiennik kwasu acetylosalicylowego w niskiej dawce w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptorów angiotensyny i β-blokery. NLPZ mogą zmniejszać hipotensyjny efekt inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny lub β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie NLPZ z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z odwodnieniem (w tym w wyniku terapii diuretykami) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny lub β-blokerami należy monitorować ciśnienie tętnicze, aby upewnić się o osiągnięciu wymaganego poziomu ciśnienia tętniczego.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy przeprowadzić ocenę funkcji nerek.

Diuretyki. Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu leku na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów NLPZ mogą obniżać natriuretyczne działanie diuretyków pętlowych (np. furosemidu) oraz diuretyków z grupy tiazyn. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zaburzeń funkcji nerek, dodatkowo upewniając się o skuteczności działania diuretyku, w tym o działaniu antyhipertensyjnym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dygonidyna. Donoszono, że jednoczesne stosowanie celekoksybu z dygonidyną prowadzi do podwyższenia stężenia dygonidyny w osoczu krwi oraz wydłużenia okresu jej półwydalenia.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z dygonidyną należy monitorować poziom dygonidyny w osoczu krwi.

Leki litowe. NLPZ powodowały podwyższenie poziomu litu w osoczu krwi oraz obniżenie klirensu nerkowego litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrastało o 15%, a klirens nerkowy obniżał się o około 20%. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z lekami litowymi należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Metylotreksat. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metylotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności metylotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek).

Celekoksyb nie wpływa na farmakokinetykę metylotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z metylotreksatem należy monitorować pacjentów pod kątem toksyczności metylotreksatu.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie leku Denoksyb z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tej ostatniej.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb z cyklosporyną należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń funkcji nerek.

NLPZ i salicylany. Jednoczesne stosowanie celekoksybu z innymi NLPZ lub salicylanami (np. diflunizalem i salicylanem) zwiększa ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym lub braku zwiększenia skuteczności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksybu z innymi NLPZ lub salicylanami.

Pemetreksed. Jednoczesne stosowanie leku Denoksyb i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z pometreksedem mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Denoksyb i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego.

Należy unikać stosowania NLPZ o krótkim t1/2 (np. diklofenaku i indometacynu) dwa dni przed i po, oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pometreksedem a NLPZ o dłuższym t1/2 (np. meloksikamem i nabumetonem), pacjentom stosującym te NLPZ należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pometreksedu, w dniu podania pometreksedu oraz w następnych 2 dniach po jego podaniu.

Inhibitory lub induktory CYP2C9. Metabolizm celekoksybu jest pośredniczony głównie przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9 w wątrobie. Jednoczesne stosowanie celekoksybu z lekami, które są znanymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukenazolem), może nasilać działanie i toksyczność celekoksybu, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyną) może prowadzić do osłabienia skuteczności celekoksybu.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksybu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Przy stosowaniu celekoksybu w połączeniu z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty CYP2D6. Wyniki badań in vitro wskazują, że celekoksyb, choć nie jest substratem, jest inhibitory CYP2D6. W związku z tym potencjalnie możliwa jest interakcja leków in vivo z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. atomoksetyną), a także celekoksyb może nasilać działanie i toksyczność tych leków.

Przed przepisaniem celekoksybu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Przy stosowaniu celekoksybu w połączeniu z substratami cytochromu CYP2D6 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kortykosteroidy. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z lekiem Denoksyb może zwiększać ryzyko wystąpienia wrzodów w przewodzie pokarmowym lub krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Denoksyb i kortykosteroidy pod kątem wystąpienia objawów krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Zjawiska trombotyczne układu sercowo-naczyniowego. Wyniki badań klinicznych kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ o długości trwania do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych trombotycznych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost częstości występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związanym z zastosowaniem NLPZ, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników ryzyka. Jednak pacjenci z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych pojawiało się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych było najbardziej stabilne przy stosowaniu leku w dawkach wyższych.

Wyniki badania klinicznego APC (zapobieganie adenomie za pomocą celekoksibu) wykazały około trzykrotnie większe ryzyko dla punktu końcowego złożonego (śmiertelny skutek z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) w grupach leczonych celekoksibem w dawce 400 mg 2 razy na dobę i celekoksibem w dawce 200 mg 2 razy na dobę w porównaniu z placebo. Takie zwiększone ryzyko w obu grupach leczenia celekoksibem w porównaniu z grupą placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NLPZ należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku w przeszłości objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych związanego ze stosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i celekoksibu zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja”).

Wyniki badania CLASS wykazały, że po 9 miesiącach skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera dotyczące obrzęku obwodowego u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (4 i 2 razy wyższe niż zalecane dawki przy OA i RA odpowiednio), ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę oraz diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę wynosiły odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wynosiła odpowiednio 2,4%, 4,2% i 2,5%.

Stan po operacji aortokoronarnej. Wyniki dwóch dużych kontrolowanych badań klinicznych wykazały, że stosowanie selektywnego NLPZ COX-2 w celu kontrolowania bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji aortokoronarnej wiązało się ze zwiększoną częstością przypadków zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NLPZ po operacji aortokoronarnej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NLPZ w okresie po zawale mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego, śmiertelnego skutku z powodu chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelnego skutku z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie u pacjentów stosujących NLPZ częstość śmiertelnych skutków w pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu z 12 przypadkami na 100 osobo-lat u pacjentów nie stosujących NLPZ. Chociaż absolutna liczba śmiertelnych skutków zmniejsza się po pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego, analiza wyników przynajmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelnych skutków u pacjentów stosujących NLPZ utrzymuje się.

Należy unikać stosowania leku Denoksyb pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia przeważą nad ryzykiem nawrotu trombotycznego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli Denoksyb jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja. NLPZ, w tym celekoksib, powodują poważne skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie wrzodów, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne skutki uboczne mogą wystąpić w dowolnym czasie z poprzedzającymi objawami u pacjentów przyjmujących Denoksyb lub bez nich. Tylko u jednego z 5 pacjentów rozwój poważnych skutków ubocznych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ był towarzyszył objawom klinicznym. U około 1% pacjentów przyjmujących lek przez 3–6 miesięcy i u około 2–4% pacjentów przyjmujących lek przez rok obserwowano wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NLPZ. Jednak nawet krótkotrwała terapia NLPZ wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania wrzodów i perforacji. Pacjenci z wywiadem przypadków wrzodu peptycznego i/lub krwawienia przewodu pokarmowego, którzy przyjmowali NLPZ, mieli ponad 10-krotnie większe ryzyko wystąpienia krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami, którzy nie mieli tych czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NLPZ obejmują dłuższy okres leczenia NLPZ, jednoczesny doustny przyjmowanie kortykosteroidów, kwasu acetylosalicylowego, leków przeciwkrzepliwych lub SSRI, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek starszy i złe ogólne stanie zdrowia. Większość doniesień o skutkach ubocznych z końcem śmiertelnym ze strony przewodu pokarmowego zgłaszanych w okresie po rejestracji została zarejestrowana u pacjentów starszych lub u osłabionych pacjentów. Ponadto pacjenci z postępującym uszkodzeniem wątroby i/lub koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W trakcie badania CLASS częstość powikłanych i objawowych wrzodów u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wynosiła 0,78%, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19%. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków wynosiła 1,40% po 9 miesiącach i 3,06% przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NLPZ:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki leku przez możliwie najkrótszy okres;
• unikanie jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NLPZ;
• unikanie stosowania pacjentom z wysokim ryzykiem, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększonym ryzykiem krwawienia; u takich pacjentów, a także u pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych zamiast NLPZ;
• ciągłe monitorowanie pod kątem objawów i sygnałów powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NLPZ;
• w przypadku podejrzenia poważnego skutku ubocznego ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie oraz przerwać stosowanie leku Denoksyb do momentu wykluczenia poważnego skutku ubocznego ze strony przewodu pokarmowego;
• przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hepatotoksyczność. Zwiększenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) lub aspартaminotransaminazy (AST) (3 razy lub więcej powyżej górnej granicy normy) odnotowano u około 1% pacjentów przyjmujących NLPZ w badaniach klinicznych. Ponadto odnotowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby, w tym zapalenia wątroby fulminantnego, martwicy wątroby i niewydolności wątroby.

Do 15% pacjentów przyjmujących NLPZ może wystąpić marginalne zwiększenie poziomu jednego lub kilku enzymów wątrobowych, a znaczne zwiększenie poziomu ALT lub AST (około 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) obserwowano u około 1% pacjentów przyjmujących NLPZ. Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczalność, letargia, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy przypominające grypę). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych i sygnałów wskazujących na chorobę wątroby lub wystąpienia objawów systemowych choroby (np. eozynofilia, wysypka), stosowanie leku Denoksyb należy natychmiast przerwać i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze. Stosowanie NLPZ, w tym leku Denoksyb, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego, a w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości występowania skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki tiazydowe lub pętlowe środki moczopędne może obserwować się zaburzenia odpowiedzi na te leki podczas stosowania NLPZ (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku stosowania leku i w trakcie leczenia.

Niewydolność serca i obrzęk. U niektórych pacjentów przyjmujących NLPZ obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie celekoksibu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyki, inhibitory ACE lub blokery receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać stosowania leku Denoksyb pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia przeważą nad ryzykiem pogorszenia niewydolności serca. Jeśli Denoksyb jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia niewydolności serca.

Nefrotoksyczność. Długotrwałe stosowanie NLPZ prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywały kompensacyjną rolę w utrzymaniu perfuzji nerek. U tych pacjentów stosowanie NLPZ może powodować zależne od dawki zmniejszenie produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencja, zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonym ryzykiem rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny, a także pacjenci w wieku starszym. Przerywanie leczenia NLPZ zazwyczaj wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji o kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem celekoksibu u pacjentów z postępującym uszkodzeniem nerek. Wpływ leku Denoksyb na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Denoksyb należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia podczas stosowania leku Denoksyb należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać stosowania leku Denoksyb pacjentom z postępującym uszkodzeniem nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad ryzykiem zaburzenia funkcji nerek. Jeśli Denoksyb jest stosowany pacjentom z postępującym uszkodzeniem nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzenia funkcji nerek.

Hyperkaliemia. Przypadki zwiększenia stężenia potasu w osoczu krwi, w tym hiperkaliemia, odnotowano przy stosowaniu NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym-hipoaldosteronowym stanem.

Reakcje anafilaktyczne. Stosowanie celekoksibu wiązało się z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Denoksyb jest lekiem z grupy sulfonamidów, przy czym zarówno NLPZ, jak i leki z grupy sulfonamidów mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrożone życiem lub mniej poważne epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku reakcji anafilaktycznej należy skorzystać z pomocy medycznej w trybie pilnym.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy. Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie nosa i zatok, komplikowane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję kwasu acetylosalicylowego i innych NLPZ. Ponieważ reakcje krzyżowe między kwasem acetylosalicylowym a innymi NLPZ zostały zarejestrowane u tych wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, stosowanie leku Denoksyb jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku Denoksyb pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej wrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy monitorować pacjentów pod kątem zmian objawów i sygnałów astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne. Denoksyb może powodować rozwój poważnych skutków ubocznych ze strony skóry, takich jak rumień wielopostaciowy, odspajający zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka lekowa z objawami eozynofilii i objawami systemowymi oraz ostra ogólnikowa pustulka egzantematyczna. Te poważne reakcje mogą się rozwijać bez objawów ostrzegawczych i mogą być śmiertelne.

Pacjentów należy poinformować o objawach i sygnałach poważnych reakcji skórnych i o konieczności przerwania stosowania leku Denoksyb przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości. Denoksyb jest przeciwwskazany do stosowania pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NLPZ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Celekoksib może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Należy unikać stosowania leku Denoksyb u kobiet w ciąży począwszy od 30. tygodnia ciąży (III trymestr) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykologia hematologiczna. U pacjentów przyjmujących NLPZ odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub efektem na erytropoegenezę, który nie został jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku Denoksyb występują jakiekolwiek objawy lub sygnały anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokryt.

NLPZ, w tym Denoksyb, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Takie współistniejące czynniki jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwkrzepliwych, leków przeciwpłytkowych (np. kwas acetylosalicylowy), SSRI i SNRI mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury. Farmakologiczna aktywność leku Denoksyb polegająca na zmniejszeniu stanu zapalnego i, być może, na obniżeniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość znaków diagnostycznych przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów przyjmujących NLPZ przez dłuższy okres czasu. Monitorowanie obejmuje okresowe wykonywanie ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych wykazały, że zwiększenie poziomu azotu mocznika we krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib niż u pacjentów przyjmujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów przyjmujących w trakcie tych badań leki porównawcze z grupy NLPZ. Kliniczne znaczenie tego odchylenia od normy nie zostało ustalone.

Rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi. Ponieważ podczas stosowania leku Denoksyb istnieje ryzyko wystąpienia rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi u dzieci z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i sygnałów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia oraz informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłoszenia objawów.

Niepłodność. Ze względu na mechanizm działania NLPZ (w tym leku Denoksyb) pośredniczony przez prostaglandyny, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu pęcherzyka Graafa, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może potencjalnie zaburzać pośredniczone przez prostaglandyny pęknięcie pęcherzyka, konieczne do owulacji. Niewielkie badania u kobiet przyjmujących NLPZ wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia leku Denoksyb kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Lek zawiera laktozę. W przypadku rozpoznania nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie NLPZ, w tym leku Denoksyb, w III trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu. Należy unikać stosowania leku Denoksyb u kobiet w ciąży począwszy od 30. tygodnia ciąży.

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań stosowania celekoksibu u kobiet w ciąży. Na podstawie danych uzyskanych w badaniach obserwacyjnych dotyczących potencjalnych ryzyk embrionalno-płodowych stosowania NLPZ kobietom w I lub II trymestrze ciąży nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków. W badaniach rozrodczych na zwierzętach obserwowano przypadki śmiertelnych skutków embrionalno-płodowych i zwiększenia częstości występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach około 6 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka wynoszącą 200 mg 2 razy na dobę. Ponadto u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach około 2 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, obserwowano zaburzenia strukturalne (np. wady przegrody, zrośnięcia żeber, zrośnięcia segmentu mostka i deformacje segmentów mostka). Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decydualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak celekoksib, prowadziło do zwiększenia częstości utrat przed- i poimplantacyjnych.

Wszystkie ciąże towarzyszą ryzyku wrodzonych wad, utraty płodu lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji pacjentów w USA, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie potwierdzone przypadki ciąży charakteryzują się tłem częstości 2–4% znaczących wad wrodzonych i 15–20% utraty płodu w czasie ciąży. Obliczone tło ryzyka znaczących wad wrodzonych i poronień dla tej populacji jest nieznane.

Poród i poród. Nie przeprowadzono badań wpływu celekoksibu na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NLPZ, w tym celekoksib, hamują synteza prostaglandyn, powodując opóźnienie porodów i zwiększając częstość poronień martwych.

Dane uzyskane u ludzi. Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embrionalno-płodowej związanej ze stosowaniem celekoksibu.

Efekty celekoksibu na przebieg porodu i porodu u kobiet w ciąży są nieznane.

Karmienie piersią. Mało liczne dane trzech opublikowanych raportów dotyczących łącznie 12 kobiet karmiących piersią wskazują na niski poziom celekoksibu w mleku matki. Obliczona średnia dawka dzienna dla niemowlęcia wynosiła 10–40 μg/kg/dobę, co stanowi mniej niż 1% dawki terapeutycznej dla dwuletniego dziecka przeliczonej na masę ciała. W raporcie o dwóch niemowlętach w wieku 17 i 22 miesięcy karmionych piersią nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych.

Lek Denoksyb należy stosować z ostrożnością kobietom karmiącym piersią. Korzyści dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w leku Denoksyb, a także z potencjalnymi skutkami ubocznymi leku Denoksyb lub wpływem choroby podstawowej matki na niemowlę.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

W przypadku wystąpienia takich skutków ubocznych jak zawroty głowy, uczucie wirującego świata lub senność podczas stosowania celekoksibu należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Ogólne instrukcje dotyczące dawkowania. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu tego leku należy dokładnie rozważyć oczekiwane potencjalne korzyści i ryzyko związane z jego stosowaniem oraz rozważyć stosowność innych opcji leczenia. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy czas zgodnie z celem leczenia danego pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ten lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Osteoarthryt. W leczeniu osteoarthrytu dawka leku wynosi 200 mg na dobę jednorazowo lub 100 mg dwa razy na dobę.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dawka leku wynosi od 100 do 200 mg dwa razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa dobową dawkę leku Denoksyb w wysokości 200 mg można przyjmować jednorazowo (1 raza na dobę) lub podzielić (2 razy na dobę). Jeśli po 6 tygodniach nie obserwuje się pozytywnego efektu, dawkę leku można zwiększyć do 400 mg na dobę. Jeśli po 6 tygodniach nie obserwuje się efektu przy dawce 400 mg na dobę, odpowiedź na leczenie jest mało prawdopodobna, należy więc rozważyć alternatywne opcje terapii.

Kontrola bólu ostrzego i leczenie pierwotnej dysmenorei. W kontroli bólu ostrzego i leczeniu pierwotnej dysmenorei początkowa dawka leku wynosi 400 mg, a następnie w pierwszym dniu w razie potrzeby można podać dodatkową dawkę 200 mg. W kolejnych dniach zalecana dawka leku wynosi 200 mg dwa razy na dobę w razie potrzeby.

Osobne grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) dawkę leku należy zmniejszyć o 50%. Stosowanie leku Denoksyb pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie jest zalecane (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów CYP2C9. U dorosłych pacjentów znanym lub podejrzanym spowolnieniem metabolizmu substratów CYP2C9 na podstawie genotypu lub poprzedniego doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) celekoksyb należy stosować począwszy od połowy minimalnej zalecanej dawki.

U pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i znanym lub podejrzanym powolnym metabolizmem substratów CYP2C9 należy rozważyć możliwość zastosowania leczenia alternatywnego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek. Stosowanie Denoksybu pacjentom z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszych pacjentami, mają większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych, takich jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek.

Jeśli przewidywana korzyść dla pacjentów w podeszłym wieku jest większa niż potencjalne ryzyko, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Wśród ogólnej liczby pacjentów stosujących celekoksyb w badaniach klinicznych przed rejestracją, u ponad 3300 pacjentów wiek wynosił 65–74 lata, a u około 1300 dodatkowych pacjentów wiek wynosił 75 lat i więcej. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności dla tej grupy pacjentów w porównaniu z pacjentami młodszych. W badaniach klinicznych, w których porównywano funkcję nerek (określaną na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej, mocznika i kreatyniny we krwi) oraz funkcję płytek krwi (określaną na podstawie czasu krwawienia i agregacji płytek krwi), nie zaobserwowano różnic w wynikach między wolontariuszami w podeszłym wieku a młodszych. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwbólowych niesteroidowych, w tym tych, które selektywnie hamują COX-2, po wprowadzeniu leku na rynek zgłoszono więcej spontanicznych doniesień o zdarzeniach pokarmowych zakończonych śmiercią oraz o ostrej niewydolności nerek u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodszych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Denoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania leków przeciwbólowych niesteroidowych zazwyczaj ograniczają się do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i zazwyczaj są odwracalne po zastosowaniu terapii wspierającej. Zarejestrowano przypadki krwawienia przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, osłabienie oddychania i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania celekoksybu. W wyniku stosowania leku w dawkach do 2400 mg na dobę przez okres do 10 dni u 12 pacjentów nie odnotowano żadnych poważnych zatrucia. Brak informacji o możliwości usuwania celekoksybu za pomocą hemodializy, jednakże z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (> 97%), można założyć, że dializa w przypadku przedawkowania będzie nieskuteczna.

Po przedawkowaniu leków przeciwbólowych niesteroidowych pacjentom należy zapewnić leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznych przeciwtrucia. Należy rozważyć możliwość wywołania wymiotów i/lub zastosowania węgla aktywnego (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g na 1 kg masy ciała u dzieci) i/lub środka przeczyszczającego osmotycznego u pacjentów, u których w ciągu czterech godzin po przyjęciu leku pojawiają się objawy przedawkowania, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10 razy).

Wymuszone moczowanie, zasadowienie moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane z powodu silnego wiązania z białkami.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania należy skontaktować się z toksykologicznym centrum.

Działania niepożądane.

Istnieją dane dotyczące możliwości wystąpienia następujących działań niepożądanych.

Ze strony układu pokarmowego: zaparcia, choroba zwyrodnieniowa jelita, dysfagia, odbijanie, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, przepuklina rozworu przepony, melena, suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, tenesmy, wymioty, perforacja jelita, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki, niedrożność jelit.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nasilenie przebiegu nadciśnienia tętniczego, dławica piersiowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, omdlenia, niewydolność serca, migotanie komór, zakrzepica płucna, ostry zespół niedokrwienia mózgu, gangrena obwodowa, zakrzepowe zapalenie żył, niestabilna dławica piersiowa, niedomykalność zastawki aortalnej, miażdżyca tętnic wieńcowych, zespół zatokowy, bradykardia zatokowa, przerost komory, zakrzepica żył głębokich, zapalenie naczyń, uczucie przyspieszonego sercobicia, tachykardia.

Ogólne zaburzenia: reakcje nadwrażliwości, reakcje alergiczne, ból w klatce piersiowej, torbiel (bez dodatkowych szczegółów), obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, zwiększone zmęczenie, gorączka, napływy, objawy grypopodobne, ból, ból obwodowy, sepsa, nagła śmierć, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: skurcze nóg, nadciśnienie, hipestezja, migrena, parestezje, zawroty głowy, ataksja, samobójstwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”), udar niedokrwienny, oponowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, agewzja, anosmia, śmiertelne krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Zaburzenia słuchu i narządu równowagi: głuchota, szumy w uszach, zapalenie błędnika.

Ze strony narządu wzroku: zmętnienie ciała szklistego, krwawienie do spojówek.

Ze strony wątroby i pęcherzyka żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (w tym podwyższenie poziomu AST i ALT), kamica żółciowa, martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienie: podwyższenie poziomu azotu mocznika w surowicy, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie poziomu niebiałkowego azotu, podwyższenie poziomu kreatyniny, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała, podwyższony poziom potasu we krwi, podwyższony poziom sodu we krwi, podwyższony poziom testosteronu we krwi, hipoglikemia, hiponatremia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, artroza, ból mięśni, zapalenie mazi, zapalenie ścięgien.

Ze strony psychiki: anoreksja, niepokój, zwiększony apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Ze strony krwi: anemia, trombocytopenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia, siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Ze strony układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Ze strony skóry i jej przydatków: łysienie, zapalenie skóry, reakcje fotouczulenia, świąd, wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-płaską, choroby skóry, suchość skóry, zwiększone pocenie się, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania: cellulit, kontaktowe zapalenie skóry.

Ze strony układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, zaburzenia mikcji, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek typu międzywątrobego.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Urazy, zatrucia i komplikacje zabiegów: epikondylitis, zerwanie ścięgna.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Dla tego leku nie są wymagane żadne szczególne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 kapsuł w blistrze; 3 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

MÍCRO LABS LÍMÍTED/MICRO LABS LIMITED.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr S.155 - S.159 i N1, Strefa Przemysłowa Verna, Faza III i Faza IV, Verna Salcette, IN-403 722, Indie/PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTRIAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, India.