Denoxib

Istruzioni per l'uso del medicinale DENOXIB (DENOXIB)

Composizione:

Principio attivo: celecoxib;

1 capsula contiene 100 mg o 200 mg di celecoxib;

Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; povidone (K-30); laurilsolfato di sodio; magnesio stearato; biossido di titanio (E 171); gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Per capsule da 100 mg: capsule rigide di gelatina opache di colore bianco, di dimensione «3», con impresso «M» sul cappuccio e «12» sul corpo della capsula, contenenti una polvere granulare bianca o quasi bianca.

Per capsule da 200 mg: capsule rigide di gelatina opache di colore bianco, di dimensione «1», con impresso «M» sul cappuccio e «13» sul corpo della capsula, contenenti una polvere granulare bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il celecoxib possiede proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche. Si ritiene che il meccanismo d'azione del medicinale DENOXIB sia correlato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente tramite l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2). Il celecoxib è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di celecoxib raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo.

Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il celecoxib è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione può essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Proprietà farmacodinamiche.

Piastrine. Secondo dati di studi clinici condotti su volontari sani, l'uso di celecoxib in dosi singole fino a 800 mg e in dosi ripetute fino a 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate) non ha influenzato la riduzione dell'aggregazione piastrinica né l'allungamento del tempo di coagulazione del sangue. A causa dell'assenza di effetto sulle piastrine, il celecoxib non può essere utilizzato come sostituto dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Non è noto se il celecoxib influisca sulle piastrine aumentando il rischio di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi.

Ritenzione di liquidi. L'inibizione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) può causare ritenzione di sodio e acqua, aumentando il riassorbimento nel ramo ascendente spesso della branca di Henle dello strato midollare del rene e, possibilmente, in altri segmenti dei tubuli distali del nefrone. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento dell'acqua nei tubuli collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica.

Gli effetti del celecoxib aumentano approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di 200 mg del medicinale due volte al giorno; a dosi più elevate si osserva un aumento meno che proporzionale degli effetti. Il medicinale è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione e da un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche. Il celecoxib è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 con un'emivita di eliminazione di circa 11 ore.

Assorbimento. I livelli plasmatici massimi di celecoxib vengono raggiunti circa 3 ore dopo la somministrazione orale. Quando il medicinale viene assunto a digiuno in dosi fino a 200 mg due volte al giorno, sia la concentrazione massima nel plasma (Cmax) sia l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose; a dosi superiori, i valori di Cmax e AUC aumentano in modo sublineare. Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta del medicinale. Con l'uso ripetuto, lo stato di equilibrio viene raggiunto entro il quinto giorno o prima. I parametri farmacocinetici del celecoxib nel gruppo di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Cinetica della distribuzione di una dose singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani1

Valori medi (coefficiente di variazione, %) dei parametri farmacocinetici
Cmax, ng/ml	Tmax, ore	t1/2 effettivo, ore	Vss/F, l	CL/F, l/ora
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – volontari sani dopo somministrazione a digiuno (n=36, 19– 52 anni)

Vss/F – volume di distribuzione allo stato stazionario.

CL/F – clearance plasmatico.

Effetto dell’assunzione di cibo. Quando il medicinale DENOXIB viene assunto insieme a un pasto ricco di grassi, la Cmax si verifica con un ritardo di circa 1**–**2 ore, con un aumento dell’AUC dal 10 % al 20 %. Quando il medicinale viene assunto a digiuno a dosi superiori a 200 mg, si osserva un aumento sublineare dei valori di Cmax e AUC, attribuito alla bassa solubilità del medicinale in ambiente acquoso.

L’assunzione concomitante del medicinale DENOXIB con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib, con una diminuzione del 37 % del parametro Cmax e del 10 % dell’AUC. DENOXIB alle dosi fino a 200 mg due volte al giorno può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per migliorare l’assorbimento, le dosi più elevate (400 mg due volte al giorno) devono essere assunte con il cibo.

In volontari sani adulti, l’esposizione sistemica totale (AUC) di celecoxib non differisce tra l’assunzione della capsula intera e la dispersione del suo contenuto in purea di mela. Dopo l’assunzione del contenuto della capsula mescolato con purea di mela, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, Tmax o t1/2 (emivita di eliminazione) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. In volontari sani, alle dosi cliniche, il celecoxib è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 97 %). Studi in vitro hanno dimostrato che il celecoxib si lega principalmente all’albumina e in misura minore all’α1-glicoproteina acida. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 400 l, indicando una vasta distribuzione del farmaco nei tessuti. Il celecoxib non mostra un legame preferenziale con gli eritrociti.

Metabolismo. Il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite il CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l’alcool primario, l’acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronico. Questi metaboliti non mostrano attività inibitoria nei confronti della COX-1 o della COX-2.

Eliminazione. Il celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico; solo una piccola quantità (meno del 3 %) del farmaco inalterato viene escreta nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola etichettata con isotopo radioattivo, circa il 57 % della dose viene eliminato con le feci e il 27 % con le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l’acido carbossilico (73 % della dose), mentre nelle urine è presente anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità del farmaco prolunghi il processo di assorbimento, rendendo il t1/2 più variabile. Il t1/2 efficace è di circa 11 ore in condizioni di digiuno. Il clearance plasmatico è di circa 500 ml/min.

Gruppi di pazienti specifici.

Anziani. Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), allo stato stazionario, la Cmax è risultata il 40 % più alta e l’AUC il 50 % più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane, Cmax e AUC di celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma questo aumento è principalmente attribuibile alla minore massa corporea delle donne. In generale, non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con massa corporea inferiore a 50 kg, il trattamento deve iniziare con la dose raccomandata più bassa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. Sulla base di studi condotti su 152 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni e con peso corporeo ≥ 10 kg, con interessamento di una o più articolazioni o con manifestazioni sistemiche dell’artrite reumatoide giovanile, è stata valutata la farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione di celecoxib in forma sperimentale di sospensione orale. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il clearance (non corretto per peso corporeo) dopo somministrazione orale di celecoxib aumenta in misura inferiore rispetto alla proporzionalità rispetto all’aumento del peso corporeo; si è previsto che nei pazienti con peso di 10 kg e 25 kg il clearance fosse rispettivamente inferiore del 40 % e del 24 % rispetto a pazienti adulti con artrite reumatoide e peso di 70 kg.

L’assunzione di capsule di celecoxib da 50 mg due volte al giorno nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo ≥ 12 e ≤ 25 kg e di capsule da 100 mg nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo > 25 kg dovrebbe garantire una concentrazione plasmatica di celecoxib simile a quella osservata in uno studio clinico che ha dimostrato un’efficacia non inferiore di celecoxib rispetto a naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non sono stati condotti studi sull’uso di celecoxib in pazienti con artrite reumatoide giovanile di età inferiore a 2 anni o con peso corporeo inferiore a 10 kg. Inoltre, non sono stati condotti studi con durata superiore a 24 settimane.

Appartenenza razziale. In base ai risultati di un meta-analisi degli studi farmacocinetici, si è ipotizzato che i valori di AUC di celecoxib nei soggetti di razza nera siano circa il 40 % più elevati rispetto ai soggetti di razza caucasica. Le spiegazioni e il significato clinico di questi risultati non sono noti.

Disfunzione epatica. Uno studio farmacocinetico in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha mostrato che l’AUC di celecoxib allo stato stazionario aumenta rispettivamente di circa il 40 % e il 180 % rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Pertanto, la dose giornaliera raccomandata del medicinale DENOXIB in capsule deve essere ridotta di circa il 50 % nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh). Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). L’uso del medicinale DENOXIB in pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale. Secondo i risultati di studi incrociati, l’AUC di celecoxib in pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35**–**60 ml/min) era circa il 40 % inferiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non è stato osservato alcun legame significativo tra la velocità di filtrazione glomerulare e il clearance di celecoxib. Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale acuta. Analogamente ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), DENOXIB non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Per il trattamento del dolore acuto negli adulti (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Per il trattamento della dismenorrea primaria (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Controindicazioni.

DENOXIB è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità nota (ad esempio reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al celecoxib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»);
• con anamnesi di asma bronchiale, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS; in questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali, ai FANS (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»);
• dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»);
• con reazioni di tipo allergico noto ai farmaci solfanilamidici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l’emostasi. Celecoxib e anticoagulanti, come il warfarin, esercitano un effetto sinergico sul rischio di emorragia. L’uso concomitante di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all’uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell’emostasi. Studi epidemiologici di tipo caso-controllo e studi di coorte hanno dimostrato che l’uso concomitante di medicinali che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia rispetto all’uso di FANS come monoterapia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente DENOXIB e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) per la comparsa di emorragie (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Acido acetilsalicilico. Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all’uso del FANS da solo. In uno studio clinico, l’uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stato associato a un aumento significativo della frequenza di reazioni avverse gastrointestinali rispetto all’uso del FANS da solo (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Dati provenienti da due studi condotti su volontari sani e pazienti con osteoartrite e malattia cardiaca cronica, rispettivamente, hanno mostrato che il celecoxib (in dosi di 200–400 mg/die) non influisce sull’effetto antitrombotico cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico (in dosi di 100–325 mg).

Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di DENOXIB e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»). DENOXIB non può sostituire l’acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina e beta-bloccanti. I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE, degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina o dei beta-bloccanti (incluso il propranololo).

L’uso concomitante di FANS con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina in pazienti anziani, pazienti disidratati (inclusi quelli in terapia con diuretici) e pazienti con compromissione renale può portare a un deterioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Quando si somministra DENOXIB in concomitanza con inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina o beta-bloccanti, è necessario monitorare la pressione arteriosa per assicurarsi che si raggiunga il livello desiderato.

Quando si somministra DENOXIB in concomitanza con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina a pazienti anziani, persone disidratate o con compromissione renale, è necessario monitorare i pazienti per segni di alterazione della funzionalità renale (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Durante l’uso concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. All’inizio della terapia concomitante e periodicamente successivamente, va valutata la funzionalità renale.

Diuretici. Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno mostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi di prostaglandine renali.

Quando DENOXIB viene somministrato in concomitanza con diuretici, è necessario monitorare i pazienti per segni di alterazione della funzionalità renale e verificare l’efficacia del diuretico, inclusa l’azione antipertensiva (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Digossina. È stato riportato che l’uso concomitante di celecoxib con digossina può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e prolungare il suo emivita.

Durante l’uso concomitante di DENOXIB con digossina, è necessario monitorare i livelli di digossina nel siero.

Farmaci a base di litio. I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione della clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio è aumentata del 15% e la clearance renale è diminuita di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi di prostaglandine renali.

Quando DENOXIB viene somministrato in concomitanza con farmaci a base di litio, è necessario monitorare i pazienti per segni di tossicità da litio.

Metratrexato. L’uso concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazione della funzionalità renale).

Il celecoxib non influenza la farmacocinetica del metotrexato.

Durante l’uso concomitante di DENOXIB con metotrexato, è necessario monitorare i pazienti per segni di tossicità da metotrexato.

Ciclosporina. L’uso concomitante di DENOXIB con ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest’ultima.

Durante l’uso concomitante di DENOXIB con ciclosporina, è necessario monitorare i pazienti per segni di alterazione della funzionalità renale.

FANS e salicilati. L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale senza un aumento significativo dell’efficacia o senza alcun aumento (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandato.

Pemetrexed. L’uso concomitante di DENOXIB con pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedere il foglio illustrativo del pemetrexed).

Quando DENOXIB viene somministrato in concomitanza con pemetrexed in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min), è necessario monitorare i segni di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l’uso di FANS con emivita breve (ad esempio diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell’infusione di pemetrexed.

In assenza di dati sulla potenziale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio meloxicam e nabumetone), nei pazienti che assumono questi FANS è necessario interromperne l’assunzione almeno 5 giorni prima dell’infusione di pemetrexed, nel giorno dell’infusione e nei due giorni successivi.

Inibitori o induttori del CYP2C9. Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dall’isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. L’uso concomitante di celecoxib con medicinali noti inibitori del CYP2C9 (ad esempio fluconazolo) può aumentare l’effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l’uso concomitante con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina) può ridurre l’efficacia del celecoxib.

Prima di prescrivere celecoxib, è necessario valutare l’anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuna una correzione della dose di questo farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Substrati del CYP2D6. I risultati degli studi in vitro indicano che il celecoxib, sebbene non sia un substrato, è un inibitore del CYP2D6. Pertanto, è potenzialmente possibile un’interazione in vivo tra medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (ad esempio atomoxetina) e celecoxib, che può aumentare l’effetto e la tossicità di questi medicinali.

Prima di prescrivere celecoxib, è necessario valutare l’anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con substrati del citocromo CYP2D6, è opportuna una correzione della dose di questo farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Corticosteroidi. L’uso concomitante di corticosteroidi con DENOXIB può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o emorragie.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente DENOXIB e corticosteroidi per la comparsa di segni di emorragia (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Caratteristiche d'uso.

Tromboembolismo cardiovascolare. Sulla base dei dati di studi clinici di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 del gruppo dei FANS della durata fino a 3 anni, è stato osservato un aumento del rischio di eventi trombotici seri, compreso infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Sulla base delle informazioni disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. Un aumento relativo della frequenza di complicanze trombotiche cardiovascolari serie rispetto alla frequenza iniziale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con patologie cardiovascolari note o fattori di rischio per queste, sia nei pazienti senza tali condizioni o fattori di rischio. Tuttavia, i pazienti con patologie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno mostrato una frequenza assoluta più elevata di complicanze trombotiche cardiovascolari serie a causa della maggiore prevalenza di tali fattori e patologie all'inizio dello studio. Alcuni studi osservazionali hanno mostrato che questo aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari serie si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è stato più costante con l'uso del farmaco alle dosi più elevate.

Dallo studio clinico APC (prevenzione dell'adenoma mediante l'uso di celecoxib), è stato osservato un aumento del rischio di circa 3 volte per l'endpoint combinato (decesso per malattia cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) nei gruppi trattati con celecoxib 400 mg due volte al giorno e celecoxib 200 mg due volte al giorno, rispetto al placebo. Tale aumento del rischio nei due gruppi trattati con celecoxib rispetto al gruppo placebo era principalmente dovuto all'aumento della frequenza di infarto del miocardio.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. I medici e i pazienti devono monitorare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari precedenti. I pazienti devono essere informati sui sintomi di reazioni avverse serie a carico del sistema cardiovascolare e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'uso contemporaneo di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari serie associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e celecoxib aumenta il rischio di gravi reazioni avverse gastrointestinali (vedi sezione «Caratteristiche d'uso», sottosezione «Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione»).

Dallo studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier a 9 mesi per edema periferico nei pazienti che assumevano celecoxib 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiori alle dosi raccomandate per OA e RA, rispettivamente), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno furono rispettivamente del 4,5%, 6,9% e 4,7%. La frequenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac fu rispettivamente del 2,4%, 4,2% e 2,5%.

Condizione post-operatoria dopo bypass aortocoronarico. Sulla base di due ampi studi clinici controllati sull'uso di FANS selettivi per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo bypass aortocoronarico, è stata osservata un'incidenza maggiore di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto del miocardio. Negli studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che i pazienti che assumono FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio sono esposti a un rischio maggiore di infarto ricorrente, morte per malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, nei pazienti che assumevano FANS, la frequenza di morte nel primo anno dopo infarto del miocardio era di 20 casi ogni 100 anni-persona, rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Anche se il numero assoluto di decessi diminuisce dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di esiti fatali nei pazienti che assumono FANS persiste.

Si deve evitare l'uso del farmaco Denoxib nei pazienti con recente infarto del miocardio, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze trombotiche cardiovascolari. Se Denoxib viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I FANS, incluso celecoxib, possono causare gravi reazioni avverse gastrointestinali, tra cui infiammazione, emorragia, ulcere e perforazione dell'esofago, dello stomaco e dell'intestino tenue e crasso, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni avverse possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi precedenti, nei pazienti che assumono Denoxib. Solo in un paziente su cinque lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da sintomi clinici. Circa l'1% dei pazienti che assumono il farmaco per 3–6 mesi e circa il 2–4% dei pazienti che lo assumono per un anno sviluppano ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte da FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS comporta un rischio.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumono FANS hanno un rischio di emorragia gastrointestinale superiore a 10 volte rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento con FANS, l'assunzione concomitante orale di corticosteroidi, acido acetilsalicilico, anticoagulanti o SSRI, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattive condizioni di salute generali. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse gastrointestinali con esito fatale nel periodo post-marketing riguarda pazienti anziani o pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia sono soggetti a un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, la frequenza di ulcere sintomatiche e complicate in tutti i pazienti a 9 mesi era dello 0,78%, e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico era del 2,19%. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la frequenza era dell'1,40% a 9 mesi e del 3,06% con l'uso concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile;
• evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente;
• evitare l'uso nei pazienti a rischio elevato, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia; in tali pazienti, e nei pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare l'uso di farmaci alternativi ai FANS;
• monitorare costantemente segni e sintomi di ulcere gastrointestinali e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• in caso di sospetto di grave reazione avversa gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente un'indagine diagnostica e un trattamento e interrompere l'uso del farmaco Denoxib fino a quando la grave reazione avversa gastrointestinale non sia esclusa;
• in caso di uso concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più attento per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Epatotossicità. Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di grave disfunzione epatica, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Fino al 15% dei pazienti che assumono FANS possono avere un lieve aumento dei livelli di uno o più enzimi epatici, mentre un aumento significativo dei livelli di ALT o AST (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) è stato osservato in circa l'1% dei pazienti che assumevano FANS. I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio, nausea, stanchezza, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche di malattia (ad esempio, eosinofilia, eruzioni cutanee), l'uso del farmaco Denoxib deve essere immediatamente interrotto e si deve effettuare un esame clinico del paziente.

Iperensione arteriosa. L'uso di FANS, incluso il farmaco Denoxib, può causare lo sviluppo di ipertensione arteriosa o peggiorare un'ipertensione arteriosa preesistente, con un aumento possibile della frequenza di reazioni avverse cardiovascolari in entrambi i casi. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento e durante il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edema. In alcuni pazienti che assumono FANS è stata osservata ritenzione idrica e edema. L'uso di celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci utilizzati per il trattamento di queste patologie (ad esempio, diuretici, inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'uso del farmaco Denoxib nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se Denoxib viene somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca grave, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Nefrotossicità. L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgevano un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con disfunzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina e pazienti anziani. L'interruzione del trattamento con FANS è generalmente associata al ritorno allo stato precedente il trattamento.

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati sull'uso di celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto del farmaco Denoxib sui reni può accelerare il decorso della disfunzione renale preesistente nei pazienti.

Prima dell'inizio del trattamento con Denoxib, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, durante l'uso del farmaco Denoxib si deve monitorare la funzione renale (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso del farmaco Denoxib nei pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di disfunzione renale. Se Denoxib viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di disfunzione renale.

Iperkaliemia. Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-ipodialdosteronico.

Reazioni anafilattiche. L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota al celecoxib o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. Denoxib è un farmaco sulfonamidico; sia i FANS che i farmaci sulfonamidici possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcuni soggetti sensibili (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale associato a sensibilità all'acido acetilsalicilico. Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali, broncospasmo grave e potenzialmente letale, intolleranza all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra acido acetilsalicilico e altri FANS è stata osservata in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, l'uso del farmaco Denoxib è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico (vedi sezione «Controindicazioni»). Nell'uso del farmaco Denoxib in pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'acido acetilsalicilico), si deve monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi. Denoxib può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere immediatamente l'uso del farmaco Denoxib alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Denoxib è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee a FANS (vedi sezione «Controindicazioni»).

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Celecoxib può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Si deve evitare l'uso del farmaco Denoxib nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre) (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Tossicità ematologica. Nei pazienti che assumono FANS sono stati riportati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulto o evidente, ritenzione idrica o effetto sull'eritropoiesi, che non è ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'uso del farmaco Denoxib, si deve monitorare il livello di emoglobina o l'ematocrito.

I FANS, incluso Denoxib, possono aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio, acido acetilsalicilico), SSRI e SNRI possono aumentare questo rischio. Si deve monitorare attentamente tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre. L'attività farmacologica del farmaco Denoxib, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e, possibilmente, nella riduzione della febbre, può ridurre l'utilità diagnostica dei segni di infiammazione nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio. Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS per periodi prolungati. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Dai dati degli studi clinici controllati, l'aumento dell'azotemia si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono celecoxib rispetto a quelli che assumono placebo. Questa alterazione dei risultati di laboratorio è stata osservata anche nei pazienti che assumevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa alterazione non è stata stabilita.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata nei bambini con manifestazioni sistemiche di artrite giovanile durante l'uso del farmaco Denoxib, si deve monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente i sintomi.

Fertilità. Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (incluso il farmaco Denoxib) è mediato dai prostaglandini, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, il che può essere associato a infertilità temporanea in alcune donne. Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi di prostaglandine può potenzialmente interferire con la rottura del follicolo mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi su donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di interrompere il farmaco Denoxib nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o che sono sottoposte a esami per infertilità.

Il farmaco contiene lattosio. In caso di intolleranza a certi zuccheri, si deve consultare un medico prima di assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di FANS, incluso il farmaco Denoxib, durante il III trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Si deve evitare l'uso del farmaco Denoxib nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione.

Non sono stati condotti studi controllati adeguati sull'uso di celecoxib in donne in gravidanza. Sulla base dei dati ottenuti da studi osservazionali sui potenziali rischi embrio-fetali dell'uso di FANS in donne durante il I o II trimestre di gravidanza, non è stato possibile trarre conclusioni definitive. Negli studi riproduttivi sugli animali, sono stati osservati casi di esiti letali embrio-fetali e un aumento della frequenza di ernia diaframmatica nei ratti a cui era stato somministrato celecoxib per via orale ogni giorno durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio, difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli a cui era stato somministrato celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. Sulla base dei dati ottenuti sugli animali, è stato dimostrato che i prostaglandini svolgono un ruolo importante nella regolazione della permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine, come celecoxib, ha portato a un aumento della frequenza di perdite pre e post-impianto.

Tutte le gravidanze comportano un rischio di fondo di malformazioni congenite, perdita fetale o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, indipendentemente dall'influenza del farmaco, tutti i casi clinicamente rilevanti di gravidanza hanno una frequenza di fondo del 2–4% di malformazioni congenite significative e del 15–20% di perdita fetale durante la gravidanza. Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto.

Travaglio e parto. Non sono stati condotti studi sull'effetto di celecoxib sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi di prostaglandine, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di morti perinatali.

Dati umani. I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embrio-fetale associata all'uso di celecoxib.

Gli effetti di celecoxib sul decorso del travaglio e del parto nelle donne in gravidanza sono sconosciuti.

Allattamento. Dati limitati di tre rapporti pubblicati riguardano in totale 12 donne che allattavano e indicano un basso livello di celecoxib nel latte materno. La dose giornaliera media calcolata per il neonato era di 10–40 μg/kg/giorno, meno dell'1% della dose terapeutica per un bambino di due anni in base al peso corporeo. In un rapporto su due neonati di 17 e 22 mesi allattati al seno, non sono state segnalate reazioni avverse.

Denoxib deve essere usato con cautela nelle donne che allattano. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre del farmaco Denoxib e a eventuali effetti avversi potenziali del farmaco Denoxib o all'impatto della malattia di base della madre sul neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'uso di celecoxib, si deve evitare la guida di veicoli e il lavoro con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Indicazioni generali per il dosaggio. Prima di decidere sull’uso di questo medicinale, occorre attentamente valutare i potenziali benefici attesi e i rischi associati al suo impiego e considerare l’opportunità di altre opzioni terapeutiche. Si deve utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile, in accordo con l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Questo medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Osteoartrite. Nel trattamento dell’osteoartrite, la dose del medicinale è di 200 mg al giorno, da assumere in un’unica somministrazione oppure 100 mg due volte al giorno.

Artrite reumatoide. Nel trattamento dell’artrite reumatoide, la dose del medicinale è compresa tra 100 e 200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante. Per il trattamento della spondilite anchilosante, la dose giornaliera del medicinale DENOXIB è di 200 mg, da assumere in un’unica dose (una volta al giorno) o frazionata (due volte al giorno). Se entro 6 settimane non si osserva un effetto positivo, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 400 mg al giorno. Se dopo 6 settimane non si ottiene un effetto con una dose di 400 mg al giorno, la risposta al trattamento è improbabile e si devono considerare alternative terapeutiche.

Controllo del dolore acuto e trattamento della dismenorrea primaria. Per il controllo del dolore acuto e il trattamento della dismenorrea primaria, la dose iniziale del medicinale è di 400 mg, seguita da un’ulteriore dose di 200 mg nel primo giorno, se necessario. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose del medicinale deve essere ridotta del 50%. L’uso del medicinale DENOXIB nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con metabolismo lento dei substrati del CYP2C9. Nei pazienti adulti con noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, basato sul genotipo o su precedenti esperienze con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina), il celecoxib deve essere somministrato a partire dalla metà della dose minima raccomandata.

Nei pazienti con artrite reumatoide giovanile e noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale. L’uso di DENOXIB nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anziani. I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all’uso di FANS, come effetti avversi cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali.

Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera il rischio potenziale, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare attentamente il paziente per la comparsa di reazioni avverse (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nel complesso dei pazienti che hanno assunto celecoxib negli studi clinici pre-marketing, l’età di oltre 3300 pazienti era compresa tra 65 e 74 anni, mentre circa 1300 pazienti aggiuntivi avevano un’età superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia tra questa categoria di pazienti e quelli più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzionalità renale (valutata in base alla velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e creatininemia) e la funzionalità piastrinica (valutata in base al tempo di sanguinamento e aggregazione piastrinica), non sono state osservate differenze nei risultati tra soggetti anziani e soggetti più giovani. Tuttavia, come con l’uso di altri FANS, inclusi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, nel periodo post-marketing sono stati riportati più frequentemente eventi avversi gastrointestinali con esito fatale e insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pediatria.

DENOXIB non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi di un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore addominale epigastrico e sono generalmente reversibili con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio con celecoxib. L’uso del medicinale fino a dosi di 2400 mg al giorno per un periodo fino a 10 giorni in 12 pazienti non ha causato casi di intossicazione grave. Non esistono dati sull’eventuale eliminazione del celecoxib mediante emodialisi, ma, data l’elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche (> 97%), si può presumere che la dialisi in caso di sovradosaggio sia inefficace.

Dopo un sovradosaggio di FANS, ai pazienti deve essere fornita una terapia sintomatica e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve considerare la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g per kg di peso corporeo nei bambini) e/o un lassativo osmotico ai pazienti che sviluppano sintomi di sovradosaggio entro quattro ore dall’assunzione, nonché ai pazienti con sovradosaggio grave (dose che supera da 5 a 10 volte la dose raccomandata).

Diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell’elevato legame alle proteine.

Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, è necessario contattare un centro antiveleni.

Effetti indesiderati.

Sono disponibili dati sulla possibilità di sviluppo dei seguenti effetti indesiderati.

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione dell'esofago, pancreatite, ostruzione intestinale.

Apparato cardiocircolatorio: peggioramento dell'ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio, sincope, scompenso cardiaco congestizio, fibrillazione ventricolare, tromboembolia dell'arteria polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite, angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi dell'arteria coronaria, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare, trombosi venosa profonda, vasculite, palpitazioni, tachicardia.

Disturbi generali: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, dolore al petto, cisti (senza ulteriori specificazioni), edema generalizzato, edema facciale, affaticamento aumentato, febbre, vampate, sintomi simil-influenzali, dolore, dolore periferico, sepsi, esito letale improvviso, reazione anafilattoide, angioedema.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, parestesia, vertigini, atassia, suicidio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ictus ischemico, meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica letale.

Disturbi dell'udito e dell'apparato vestibolare: sordità, acufene, labirintite.

Organi della vista: opacizzazione del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Fegato e colecisti: aumento dei livelli degli enzimi epatici (incluso aumento dei livelli di AST e ALT), calcolosi biliare, necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica.

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell'azoto non proteico, aumento della creatinina, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso, iperkaliemia, ipernatriemia, aumento dei livelli ematici di testosterone, ipoglicemia, iponatriemia.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell'appetito, depressione, irrequietezza, sonnolenza.

Sangue e sistema linfatico: anemia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e tessuto cutaneo: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculo-papulose, malattie della pelle, secchezza cutanea, sudorazione aumentata, orticaria.

Disturbi nel sito di applicazione: cellulite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Trauma, avvelenamento e complicazioni da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in un blister; 3 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MÍCRO LABS LIMITED/MICRO LABS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTRIAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, INDIA.