Denosxib

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DENOXIB (DENOXIB)

Composición:

Principio activo: celecoxib;

1 cápsula contiene 100 mg o 200 mg de celecoxib;

Excipientes: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; povidona (K-30); lauril sulfato sódico; estearato de magnesio; dióxido de titanio (E 171); gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Para cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de gelatina opacas blancas de tamaño «3» con grabado «M» en la tapa y «12» en el cuerpo de la cápsula, rellenas con un polvo granulado blanco o casi blanco.

Para cápsulas de 200 mg: cápsulas duras de gelatina opacas blancas de tamaño «1» con grabado «M» en la tapa y «13» en el cuerpo de la cápsula, rellenas con un polvo granulado blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroides. Coxibs. Código ATC M01A H01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El celecoxib tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se considera que el mecanismo de acción del medicamento DECOXIB está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El celecoxib es un inhibidor potente de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo.

Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradiquinina, estimulando el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción puede deberse a la reducción de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Propiedades farmacodinámicas.

Plaquetas. Según datos de estudios clínicos realizados con voluntarios sanos, la administración de celecoxib en dosis únicas de hasta 800 mg y en dosis múltiples de hasta 600 mg dos veces al día durante un período de hasta 7 días (dosis superiores a las recomendadas terapéuticamente) no tuvo efecto sobre la disminución de la agregación plaquetaria ni sobre la prolongación del tiempo de coagulación sanguínea. Debido a la ausencia de efecto sobre las plaquetas, el celecoxib no puede utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares. No se conoce si el celecoxib influye sobre las plaquetas respecto al aumento del riesgo de reacciones adversas trombóticas cardiovasculares graves.

Retención de líquidos. La inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) puede provocar retención de sodio y agua mediante el aumento de la reabsorción en el asa ascendente gruesa de Henle de la médula renal y posiblemente en otros segmentos de los túbulos distales del nefrón. Se considera que la PGE2 inhibe la reabsorción de agua en los túbulos colectores, interfiriendo con la acción de la hormona antidiurética.

Farmacocinética.

Los parámetros de exposición al celecoxib aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración de 200 mg del medicamento dos veces al día; a dosis más altas se observa un aumento menos proporcional de los parámetros. El medicamento se caracteriza por una amplia distribución y un alto grado de unión a proteínas. El celecoxib se metaboliza principalmente por CYP2C9 con una semivida de eliminación de aproximadamente 11 horas.

Absorción. Los niveles máximos de celecoxib en plasma se alcanzan aproximadamente a las 3 horas tras la administración oral. Tras la administración del medicamento en ayunas en dosis de hasta 200 mg dos veces al día, tanto la concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) como el área bajo la curva farmacocinética (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis; a dosis más altas, los valores de Cmax y AUC aumentan de forma sublineal. No se ha realizado ningún estudio sobre la biodisponibilidad absoluta del medicamento. Con la administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio el día 5 o antes. Los parámetros farmacocinéticos del celecoxib en un grupo de voluntarios sanos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

Cinética de distribución de una dosis única (200 mg) de celecoxib en voluntarios sanos1

Valores medios (coeficiente de variación, %) de los parámetros farmacocinéticos
Cmax, ng/ml	Tmax, h	t1/2 efectivo, h	Vss/F, l	CL/F, l/h
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – voluntarios sanos tras la administración del fármaco en ayunas (n=36, 19– 52 años)

Vss/F – volumen de distribución en estado de equilibrio.

CL/F – aclaramiento plasmático.

Efecto de la ingesta de alimentos. Cuando se administró el medicamento DE NOXIB con una comida rica en grasas, la Cmáx se observó con un retraso de aproximadamente 1**–**2 horas, con un aumento del AUC entre el 10 % y el 20 %. Cuando se administró el medicamento en ayunas en dosis superiores a 200 mg, se observó un aumento sublineal de los valores de Cmáx y AUC, lo que se relaciona con la baja solubilidad del fármaco en medio acuoso.

La administración concomitante del medicamento DE NOXIB con antiácidos que contienen aluminio y magnesio provocó una reducción de las concentraciones plasmáticas de celecoxib, con una disminución del 37 % en el parámetro Cmáx y del 10 % en el AUC. DE NOXIB en dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Para mejorar la absorción, se recomienda administrar las dosis más altas (400 mg dos veces al día) junto con alimentos.

En voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica total (AUC) del celecoxib no difirió significativamente entre la administración de la cápsula entera y la dispersión de su contenido en puré de manzana. Tras la administración del contenido de la cápsula con puré de manzana, no se observaron cambios significativos en los parámetros Cmáx, Tmáx ni t1/2 (período de semivida) (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución. En voluntarios sanos, tras la administración en el rango de dosis clínicamente recomendado, el celecoxib se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente en un 97 %). Estudios in vitro demuestran que el celecoxib se une principalmente a la albúmina y, en menor grado, a la α1-glicoproteína ácida. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 400 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos. El celecoxib no muestra unión preferencial con los eritrocitos.

Metabolismo. El metabolismo del celecoxib se realiza principalmente mediante el CYP2C9. En plasma humano se han identificado tres metabolitos: el alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos no poseen actividad inhibitoria sobre la COX-1 ni sobre la COX-2.

Excreción. El celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, y solo una pequeña cantidad (menos del 3 %) del fármaco inalterado se excreta por orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única marcada con radioisótopo, aproximadamente el 57 % de la dosis se excretó por heces y el 27 % por orina. El metabolito principal en orina y heces fue el ácido carboxílico (73 % de la dosis), mientras que en orina también se detectó una pequeña cantidad del glucurónido. Se considera que la baja solubilidad del fármaco prolonga el proceso de absorción, lo que hace que el t1/2 sea más variable. El t1/2 efectivo es de aproximadamente 11 horas cuando se administra en ayunas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500 ml/min.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), la Cmáx en estado de equilibrio fue un 40 % más alta y el AUC un 50 % más alto en comparación con pacientes más jóvenes. En mujeres de edad avanzada, la Cmáx y el AUC del celecoxib son más altos que en hombres de edad avanzada, aunque este aumento se debe principalmente a la menor masa corporal de las mujeres. En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pediatría. Según datos de estudios en 152 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad y con un peso corporal ≥ 10 kg, con afectación de una o más articulaciones o con manifestaciones sistémicas de artritis reumatoide juvenil, se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio tras la administración de celecoxib en una formulación experimental de suspensión oral. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento (no corregido por peso corporal) tras la administración oral de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente con el aumento del peso corporal, prediciéndose que en pacientes con un peso de 10 y 25 kg, el aclaramiento sería un 40 % y un 24 % menor, respectivamente, en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide y un peso de 70 kg.

La administración de cápsulas de celecoxib de 50 mg dos veces al día a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal ≥ 12 y ≤ 25 kg, y cápsulas de 100 mg a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal > 25 kg, proporciona una concentración plasmática de celecoxib similar a la observada en un estudio clínico que demostró una eficacia no inferior del celecoxib en comparación con naproxeno a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día (véase la sección «Modo de administración y dosis»). No se han realizado estudios del uso de celecoxib en pacientes con artritis reumatoide juvenil menores de 2 años o con un peso corporal inferior a 10 kg. Tampoco se han realizado estudios con una duración superior a 24 semanas.

Pertenencia racial. A partir de los resultados de un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, se ha sugerido que los valores del AUC del celecoxib en individuos de raza negra son aproximadamente un 40 % más altos que en individuos de raza caucásica. La explicación y la relevancia clínica de estos hallazgos son desconocidas.

Alteraciones de la función hepática. Un estudio farmacocinético en pacientes con alteraciones hepáticas leves (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderadas (clase B según la clasificación de Child-Pugh) mostró que el AUC del celecoxib en estado de equilibrio aumenta aproximadamente un 40 % y un 180 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Por lo tanto, se recomienda reducir aproximadamente en un 50 % la dosis diaria recomendada del medicamento DE NOXIB en cápsulas en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clase B según la clasificación de Child-Pugh). No se han realizado estudios en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la clasificación de Child-Pugh). No se recomienda el uso de DE NOXIB en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteraciones de la función renal. Según los resultados de estudios cruzados, el AUC del celecoxib en pacientes con insuficiencia renal crónica (velocidad de filtración glomerular de 35**–**60 ml/min) fue aproximadamente un 40 % menor que en pacientes con función renal normal. No se observó una correlación significativa entre la velocidad de filtración glomerular y el aclaramiento del celecoxib. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal aguda. Al igual que con otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), no se recomienda el uso de DE NOXIB en pacientes con insuficiencia renal grave (véase la sección «Reacciones adversas»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (ver sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del dolor agudo en adultos (ver sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento de la dismenorrea primaria (ver sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

DENOXIB está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib o a cualquiera de los componentes del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»);
• con antecedentes de asma bronquial, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINEs; en tales pacientes se han registrado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, con AINEs (ver sección «Precauciones de uso»);
• tras cirugía de derivación aortocoronaria (ver sección «Precauciones de uso»);
• con antecedentes de reacciones de tipo alérgico a medicamentos sulfonamídicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que afectan la hemostasia. El celecoxib y los anticoagulantes, como la warfarina, muestran un efecto sinérgico sobre el sangrado. La administración concomitante de celecoxib y anticoagulantes aumenta el riesgo de sangrado grave en comparación con el uso de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohortes han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y AINEs incrementa el riesgo de sangrado más que el tratamiento con AINEs como monoterapia.

Se debe realizar un seguimiento de los pacientes que reciben simultáneamente DENOXIB y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), para detectar posibles episodios de sangrado (ver sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINEs y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un efecto terapéutico adicional frente al uso de AINEs por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINEs y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo en la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINEs por separado (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de dos estudios realizados con voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis y enfermedad cardiovascular crónica, respectivamente, el celecoxib (en dosis de 200--400 mg/día) no interfiere con el efecto antiplaquetario cardioprotector del ácido acetilsalicílico (en dosis de 100--325 mg).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de DENOXIB y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al mayor riesgo de sangrado (ver sección «Precauciones de uso»). DENOXIB no debe utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y betabloqueantes. Los AINEs pueden reducir el efecto hipotensor de los IECA, los bloqueadores de los receptores de angiotensina o los betabloqueantes (incluido el propranolol).

La administración concomitante de AINEs con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos bajo tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteraciones renales puede provocar alteraciones en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Al administrar conjuntamente DENOXIB con IECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o betabloqueantes, se debe realizar un seguimiento de la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

Al administrar conjuntamente DENOXIB con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, personas deshidratadas o con alteraciones en la función renal, se debe realizar un seguimiento para detectar signos de alteración de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos. Al inicio de la administración concomitante y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos. Estudios clínicos y observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que en algunos pacientes los AINEs pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINEs de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Al administrar DENOXIB concomitantemente con diuréticos, se debe observar a los pacientes para detectar signos de alteración de la función renal, verificando además la eficacia del diurético, incluyendo su efecto antihipertensivo (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Se ha informado que la administración concomitante de celecoxib con digoxina provoca un aumento en la concentración sérica de digoxina y prolonga su semivida de eliminación.

Durante la administración concomitante de DENOXIB con digoxina, se debe realizar un seguimiento del nivel sérico de digoxina.

Medicamentos con litio. Los AINEs han provocado un aumento en los niveles de litio en plasma y una disminución en el aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en los riñones por parte de los AINEs.

Al administrar conjuntamente DENOXIB con medicamentos que contienen litio, se debe realizar un seguimiento de los signos de toxicidad por litio en los pacientes.

Metotrexato. La administración concomitante de AINEs y metotrexato puede aumentar el riesgo de toxicidad del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

El celecoxib no afecta la farmacocinética del metotrexato.

Durante la administración concomitante de DENOXIB con metotrexato, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos de toxicidad del metotrexato.

Ciclosporina. La administración concomitante de DENOXIB con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante de DENOXIB con ciclosporina, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos de alteración de la función renal.

AINEs y salicilatos. La administración concomitante de celecoxib con otros AINEs o salicilatos (por ejemplo, diflunisal y salsalato) aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal sin un aumento significativo de la eficacia o sin aumento alguno (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de celecoxib con otros AINEs o salicilatos.

Pemetrexed. La administración concomitante de DENOXIB con pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal asociadas con el uso de pemetrexed (ver prospecto de pemetrexed para uso médico).

Al administrar conjuntamente DENOXIB con pemetrexed en pacientes con alteración de la función renal, con aclaramiento de creatinina entre 45 y 79 ml/min, se deben vigilar los signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Se debe evitar el uso de AINEs con una semivida corta (por ejemplo, diclofenaco e indometacina) dos días antes, durante y dos días después de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINEs con una semivida más larga (por ejemplo, meloxicam y nabumetona), en pacientes que toman estos AINEs se debe suspender su uso al menos cinco días antes de la administración de pemetrexed, el día de la administración y durante los dos días siguientes.

Inhibidores o inductores del CYP2C9. El metabolismo del celecoxib está mediado principalmente por la enzima citocromo P450 CYP2C9 en el hígado. La administración concomitante de celecoxib con medicamentos que son inhibidores conocidos del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) puede aumentar el efecto y la toxicidad del celecoxib, mientras que la administración concomitante con inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina) puede reducir la eficacia del celecoxib.

Cuando se considere la posibilidad de prescribir celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Al administrar celecoxib en combinación con inhibidores o inductores del citocromo CYP2C9, puede ser necesario ajustar la dosis de este medicamento (ver sección «Farmacocinética»).

Sustratos del CYP2D6. Los resultados de estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe una posible interacción in vivo con medicamentos metabolizados por el CYP2D6 (por ejemplo, atomoxetina), y el celecoxib puede aumentar el efecto y la toxicidad de estos medicamentos.

Antes de prescribir celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Al administrar celecoxib en combinación con sustratos del citocromo CYP2D6, puede ser necesario ajustar la dos游戏副本

Características de aplicación.

Fenómenos trombóticos cardiovasculares. Según los datos de estudios clínicos de varios inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 del grupo de AINEs con duración de hasta 3 años, se ha observado un riesgo aumentado de reacciones adversas trombóticas graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser letales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es similar para todos los AINEs. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINEs se produce tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo para su desarrollo, como en pacientes sin tales enfermedades ni factores de riesgo. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular tuvieron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor frecuencia basal de estos factores y enfermedades. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves ya se presenta en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas fue más consistente con el uso del medicamento en dosis más altas.

Según los datos del estudio clínico APC (prevención de adenoma mediante el uso de celecoxib), se observó un aumento del riesgo de aproximadamente 3 veces para el punto final combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) en los grupos tratados con celecoxib a una dosis de 400 mg dos veces al día y celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con placebo. Este aumento del riesgo en ambos grupos de tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo placebo se debió principalmente al aumento en la frecuencia de infarto de miocardio.

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible de tratamiento. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el curso del tratamiento, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves del sistema cardiovascular y las medidas que deben tomarse si aparecen.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico reduzca el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y celecoxib aumenta el riesgo de reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal (véase la sección «Características de aplicación», subsección «Hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación»).

Según los datos del estudio CLASS, los índices acumulativos de Kaplan-Meier a los 9 meses para edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib a una dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas en OA y RA, respectivamente), ibuprofeno a una dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a una dosis de 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. La frecuencia de hipertensión arterial en pacientes que recibieron celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria. Según los datos de dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINEs selectivos para la COX-2 para el control del dolor durante los primeros 10–14 días tras la derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de casos de infarto de miocardio y ictus. El uso de AINEs tras la derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio. En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que los pacientes que usan AINEs tras el infarto de miocardio están expuestos a un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, a partir de la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, la frecuencia de muerte en el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona entre los pacientes que usaron AINEs, en comparación con 12 casos por 100 años-persona entre los pacientes que no usaron AINEs. Aunque el número absoluto de muertes disminuye después del primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usan AINEs persiste.

Se debe evitar el uso del medicamento DENOXIB en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando se espere que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones trombóticas cardiovasculares. Si DENOXIB se administra a pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe realizar un monitoreo de los pacientes para detectar signos de isquemia cardíaca.

Hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación. Los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden causar reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras, perforación del esófago, estómago, intestino delgado y grueso, que pueden ser letales. Estas reacciones adversas graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos en pacientes que han tomado DENOXIB. Sólo en uno de cada cinco pacientes el desarrollo de reacciones adversas graves en la parte superior del tracto gastrointestinal durante el tratamiento con AINEs se acompaña de manifestaciones clínicas. Aproximadamente en el 1 % de los pacientes que tomaron el medicamento durante 3–6 meses y aproximadamente en el 2–4 % de los pacientes que lo tomaron durante un año, se observaron úlceras en la parte superior del tracto gastrointestinal, hemorragias graves o perforaciones debidas al uso de AINEs. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo con AINEs conlleva riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que tomaron AINEs tuvieron más de 10 veces mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que toman AINEs incluyen una duración más larga del tratamiento con AINEs, la administración concomitante oral de corticosteroides, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes o ISRS, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes de reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal registrados en el período poscomercialización se produjeron en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienen mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 %, y en el subgrupo de pacientes que tomaron dosis bajas de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes que toman AINEs:

• utilizar la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• evitar el uso en pacientes con alto riesgo, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo aumentado de hemorragia; en tales pacientes, así como en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar la posibilidad de usar medicamentos alternativos en lugar de AINEs;
• observar continuamente signos y síntomas de formación de úlceras gastrointestinales y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
• si se sospecha una reacción adversa grave del tracto gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente la evaluación y el tratamiento, y se debe suspender el uso de DENOXIB hasta que se excluya la reacción adversa grave del tracto gastrointestinal;
• con la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más cuidadoso de los pacientes para detectar signos de hemorragia gastrointestinal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hepatotoxicidad. Se ha registrado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) (3 veces o más por encima del límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs en estudios clínicos. Además, se han registrado casos raros, a veces letales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Hasta el 15 % de los pacientes que toman AINEs pueden tener un aumento leve en el nivel de una o más enzimas hepáticas, y un aumento significativo en el nivel de ALT o AST (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior de la normalidad) se observó en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga aumentada, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y síntomas similares a la gripe). Si aparecen signos y síntomas clínicos que indiquen enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas de enfermedad (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea), el uso del medicamento DENOXIB debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión arterial. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento DENOXIB, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial ya existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas del sistema cardiovascular. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una alteración en la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe monitorear la presión arterial al inicio del tratamiento y durante todo el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema. En algunos pacientes que tomaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de celecoxib puede reducir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos utilizados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe evitar el uso del medicamento DENOXIB en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando se espere que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si DENOXIB se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Nefrotoxicidad. El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

También se ha observado nefrotoxicidad en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensatorio en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas, y como consecuencia, una disminución del flujo sanguíneo renal, lo que puede provocar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina, así como pacientes de edad avanzada. La interrupción del tratamiento con AINEs generalmente se asocia con la recuperación al estado previo al tratamiento.

No hay información disponible sobre estudios clínicos controlados con el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto del medicamento DENOXIB sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro de la función renal ya existente en los pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con DENOXIB, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes en el paciente. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso del medicamento DENOXIB, se debe monitorear la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el uso del medicamento DENOXIB en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de alteración de la función renal. Si DENOXIB se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de alteración de la función renal.

Hiperkalemia. Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en el suero, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporeninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas. El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida a celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por aspirina. DENOXIB es un medicamento sulfonamídico, y tanto los AINEs como los medicamentos sulfonamídicos pueden provocar reacciones alérgicas, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»).

En caso de reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Empeoramiento del asma bronquial relacionado con la sensibilidad al ácido acetilsalicílico. Parte de los pacientes con asma bronquial pueden tener asma inducida por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente letal; intolerancia al ácido acetilsalicílico y otros AINEs. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre el ácido acetilsalicílico y otros AINEs en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, el uso del medicamento DENOXIB está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad al ácido acetilsalicílico (véase la sección «Contraindicaciones»). Al usar DENOXIB en pacientes con asma bronquial ya existente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en los signos y síntomas del asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves. DENOXIB puede provocar el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, así como pustulosis exantemática generalizada aguda. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas de advertencia y pueden ser letales.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y la necesidad de suspender el uso del medicamento DENOXIB ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. DENOXIB está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (véase la sección «Contraindicaciones»).

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Celecoxib puede provocar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Se debe evitar el uso del medicamento DENOXIB en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (III trimestre) (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica. En pacientes que toman AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o un efecto sobre la eritropoyesis que aún no se ha descrito completamente. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento con DENOXIB, se debe monitorear el nivel de hemoglobina o hematocrito.

Los AINEs, incluyendo DENOXIB, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), ISRS e ISRSN pueden aumentar este riesgo. Se debe monitorear a estos pacientes para detectar signos de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre. La actividad farmacológica del medicamento DENOXIB, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir el valor diagnóstico práctico de los signos clínicos al detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio. Dado que pueden ocurrir hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal sin síntomas ni signos de advertencia, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINEs durante períodos prolongados. El monitoreo incluye la realización periódica de análisis sanguíneos generales y bioquímicos (véase la sección «Características de aplicación»).

Según datos de estudios clínicos controlados, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib que en aquellos que recibieron placebo. Esta desviación del resultado normal del análisis de laboratorio también se observó en pacientes que recibieron medicamentos comparadores del grupo de AINEs durante estos estudios. La relevancia clínica de esta desviación no se ha establecido.

Coagulación intravascular diseminada. Dado que existe riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de DENOXIB en niños con manifestaciones sistémicas de artritis juvenil, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia e informar a los pacientes y sus cuidadores sobre la necesidad de informar rápidamente sobre síntomas.

Fertilidad. Dado que el mecanismo de acción de los AINEs (incluyendo DENOXIB) está mediado por prostaglandinas, el uso de estos medicamentos puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que puede asociarse con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede alterar potencialmente la ruptura folicular mediada por prostaglandinas necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que tomaron AINEs también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender DENOXIB en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

El medicamento contiene lactosa. Si se diagnostica intolerancia a ciertos azúcares, se debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de AINEs, incluyendo DENOXIB, durante el III trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Se debe evitar el uso de DENOXIB en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de embarazo.

No se han realizado estudios controlados adecuados sobre el uso de celecoxib en mujeres embarazadas. Basándose en datos de estudios observacionales sobre riesgos embriofetales potenciales del uso de AINEs en mujeres durante el I o II trimestre del embarazo, no se pueden hacer conclusiones definitivas. En estudios reproductivos en animales, se observaron casos de resultado letal embriofetal y aumento en la frecuencia de hernia diafragmática en ratas que recibieron celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis en dosis que excedieron aproximadamente 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 200 mg dos veces al día. Además, alteraciones estructurales (por ejemplo, defectos del tabique, fusión de costillas, fusión de segmentos del esternón y deformidades de segmentos del esternón) se observaron en conejos que recibieron celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis en dosis que excedieron aproximadamente 2 veces la dosis máxima recomendada para humanos. Basándose en datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, implantación de blastocistos y decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como celecoxib, provocó un aumento en la frecuencia de pérdidas pre y postimplantación.

Todos los embarazos conllevan un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida fetal u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., independientemente del efecto del medicamento, todos los embarazos clínicamente reconocidos tienen una frecuencia de fondo del 2–4 % de defectos congénitos importantes y del 15–20 % de pérdida fetal durante el embarazo. El riesgo de fondo calculado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para esta población no se conoce.

Parto y trabajo de parto. No se han realizado estudios sobre el efecto de celecoxib sobre el trabajo de parto o el parto. En estudios en animales, los AINEs, incluyendo celecoxib, inhiben la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso en el parto y aumentando la frecuencia de partos muertos.

Datos obtenidos en humanos. Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embriofetal asociada con el uso de celecoxib.

Los efectos de celecoxib sobre el curso del trabajo de parto y el parto en mujeres embarazadas son desconocidos.

Lactancia. Datos limitados de tres informes publicados sobre un total de 12 mujeres lactantes indican niveles bajos de celecoxib en la leche materna. La dosis diaria media calculada para el lactante fue de 10–40 mcg/kg/día, lo que representa menos del 1 % de la dosis terapéutica para un niño de dos años ajustada por peso corporal. En un informe sobre dos lactantes de 17 y 22 meses que fueron amamantados, no se informaron reacciones adversas.

DENOXIB debe usarse con precaución en mujeres que amamantan. El beneficio para la salud y el desarrollo del niño por la lactancia materna debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre de usar DENOXIB, así como con cualquier efecto adverso potencial del medicamento DENOXIB o el impacto de la enfermedad subyacente de la madre en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

En caso de aparición de reacciones adversas como mareo, vértigo o somnolencia con el uso de celecoxib, se debe evitar conducir vehículos y trabajar con mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Instrucciones generales sobre la dosificación. Antes de tomar la decisión de utilizar este medicamento, se debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales esperados de su uso y considerar la conveniencia de otras opciones terapéuticas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de acuerdo con el objetivo terapéutico individual del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Este medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Osteoartritis. En el tratamiento de la osteoartritis, la dosis del medicamento es de 200 mg al día, en una sola toma, o 100 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis del medicamento oscila entre 100 y 200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante. Para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la dosis diaria del medicamento DENOXIB es de 200 mg, que puede administrarse en una sola toma (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Si no se observa un efecto positivo tras 6 semanas, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 400 mg al día. Si no se observa efecto tras 6 semanas de tratamiento con 400 mg al día, es improbable que haya respuesta al tratamiento, por lo que se deben considerar otras opciones terapéuticas.

Control del dolor agudo y tratamiento de la dismenorrea primaria. Para el control del dolor agudo y el tratamiento de la dismenorrea primaria, la dosis inicial del medicamento es de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg el primer día, si es necesario. En los días siguientes, la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg dos veces al día, según sea necesario.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 %. No se recomienda el uso del medicamento DENOXIB en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con metabolismo lento de los sustratos del CYP2C9. En adultos con metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos del CYP2C9, basado en el genotipo o en la experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 (como warfarina, fenitoína), se debe iniciar el tratamiento con celecoxib a la mitad de la dosis mínima recomendada.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil y metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos del CYP2C9, se debe considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal. No se recomienda el uso de DENOXIB en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen, en comparación con los pacientes más jóvenes, un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales.

Si se considera que el beneficio esperado para los pacientes de edad avanzada supera el riesgo potencial, se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja y monitorear cuidadosamente al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del número total de pacientes que utilizaron celecoxib en estudios clínicos previos a la comercialización, más de 3300 tenían entre 65 y 74 años, y aproximadamente otros 1300 pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias significativas en cuanto a eficacia entre esta categoría de pacientes y los más jóvenes. En estudios clínicos que compararon la función renal (determinada por la velocidad de filtración glomerular, nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la función plaquetaria (determinada por el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria), no se observaron diferencias en los resultados entre voluntarios de edad avanzada y voluntarios más jóvenes. Sin embargo, como con otros AINEs, incluidos aquellos que inhiben selectivamente la COX-2, desde la comercialización del medicamento se han recibido más informes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales y de insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

DENOXIB no está indicado para su uso en niños.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis aguda de AINEs suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor en la región epigástrica, y generalmente son reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han notificado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos no se registraron casos de sobredosis con celecoxib. Con el uso del medicamento en dosis de hasta 2400 mg al día durante períodos de hasta 10 días en 12 pacientes, no se observaron casos de intoxicación grave. No existe información sobre la posibilidad de eliminar celecoxib mediante hemodiálisis, pero, dada su elevada unión a las proteínas plasmáticas (> 97 %), se puede suponer que la diálisis en caso de sobredosis sería ineficaz.

Tras una sobredosis de AINEs, los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. Se debe considerar la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g para adultos, 1–2 g por kg de peso corporal en niños) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas de sobredosis dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión, así como en pacientes con sobredosis grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

No se recomiendan la diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis ni la hemoperfusión debido a la elevada unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de la sobredosis, se debe contactar con un centro de toxicología.

Reacciones adversas.

Existen datos sobre la posibilidad de que ocurran las siguientes reacciones adversas.

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, sequedad bucal, estomatitis, tenesmo, vómitos, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, colitis con sangrado, perforación del esófago, pancreatitis, obstrucción intestinal.

Del sistema cardiovascular: empeoramiento de la hipertensión arterial, angina de pecho, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación ventricular, tromboembolismo de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis, angina inestable, insuficiencia funcional de la válvula aórtica, aterosclerosis de la arteria coronaria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular, trombosis venosa profunda, vasculitis, palpitaciones, taquicardia.

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, dolor en el pecho, quiste (sin especificación adicional), edema generalizado, edema facial, fatiga excesiva, fiebre, sofocos, síntomas similares a la gripe, dolor, dolor periférico, sepsis, resultado letal súbito, reacción anafilactoide, angioedema.

Del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipertensión, hipestesia, migraña, parestesia, vértigo, ataxia, suicidio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), accidente cerebrovascular isquémico, meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal letal.

Alteraciones del oído y del sistema vestibular: sordera, zumbidos en los oídos, laberintitis.

De los órganos de la visión: turbidez del cuerpo vítreo, hemorragia conjuntival.

Del hígado y de la vesícula biliar: aumento de las enzimas hepáticas (incluido el aumento de los niveles de AST y ALT), litiasis biliar, necrosis hepática, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática.

Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento del nivel de nitrógeno ureico, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipokalemia, aumento del nivel de nitrógeno no proteico, aumento del nivel de creatinina, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso, aumento del nivel de potasio en sangre, aumento del nivel de sodio en sangre, aumento del nivel de testosterona en sangre, hipoglucemia, hiponatremia.

Del sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

Del ámbito psíquico: anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, inquietud, somnolencia.

Del sistema sanguíneo: anemia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Del sistema respiratorio: bronquitis, broncoespasmo, empeoramiento del broncoespasmo, tos, disnea, laringitis, neumonía.

De la piel y de los tejidos anexos: alopecia, dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, picazón, erupciones eritematosas, erupciones máculo-papulosas, enfermedades de la piel, sequedad de la piel, sudoración excesiva, urticaria.

Trastornos en el lugar de aplicación: celulitis, dermatitis de contacto.

Del sistema urinario: albúminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: quiste de ovario.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: epicondilitis, rotura del tendón.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MÍKRO LABS LÍMÍTED / MÍCRO LABS LÍMÍTED.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Parcela n.º S.155 a S.159 y N1, Zona Industrial Verna, Fase III y Fase IV, Verna Salcette, IN-403 722, India / PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTRIAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, India.