Dazatybib Teva

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Dazatybib Teva (Dasatinib Teva)

Skład:

substancja czynna: dasatybib (w postaci monohydratu dasatybibu);

1 tabletka powlekana zawiera dasatybibu (w postaci monohydratu dasatybibu) 50 mg lub 70 mg;

substancje pomocnicze: jądro: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa (typ 101), hydroksypropyloceluloza (typ E), sodowa sól kroskarbokselulozy (typ A), celuloza mikrokryształowa (typ 102), stearynian magnezu (E 572); powłoka filmowa: hipromeloza 2910 (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: tabletki powlekane, owalne, od białego do prawie białego koloru, z postrzępionymi krawędziami, z oznaczeniem „50” tłoczonym na jednej stronie tabletu;

tabletki 70 mg: tabletki powlekane, okrągłe, od białego do prawie białego koloru, z postrzępionymi krawędziami, z oznaczeniem „70” tłoczonym na jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Dasatybib.

Kod ATC L01EA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Dazatybib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL i rodziny kinaz SRC, a także wiele innych indywidualnych onkogenowych kinaz, w tym c-KIT, kinazy receptora efrynu (EPH) i receptora PDGFβ. Dazatybib to potężny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, działający skutecznie już przy stężeniu 0,6–0,8 nM. Dazatybib wiąże się z aktywną i nieaktywną formą enzymu BCR-ABL.

Mechanizm działania

Dazatybib in vitro działa na linie komórkowe białaczki, reprezentujące zarówno warianty wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Badania przedkliniczne wykazują, że dazatybib może przezwyciężyć oporność na imatynib związaną z nadekspresją BCR-ABL, mutacją domeny kinazy BCR-ABL, aktywacją alternatywnych szlaków sygnałowych z udziałem kinaz rodziny SRC (LYN, HCK), a także nadekspresją genu oporności wielolekowej. Ponadto dazatybib hamuje rodzinę kinaz SRC w stężeniach subnanomolarnych.

W warunkach in vivo, w pojedynczych eksperymentach z wykorzystaniem mysich modeli przewlekłej białaczki szpikowej (CML), dazatybib zatrzymywał postęp z przewlekłej fazy CML do fazy zawału blastycznego i wydłużał czas przeżycia u myszy z liniami komórkowymi pacjentów z CML, hodowanymi w różnych narządach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę dazatybibu badano u 229 zdrowych dorosłych ochotników i 84 pacjentów.

Wchłanianie

Dazatybib szybko wchłania się po doustnym podaniu, stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 0,5–3 godziny. Po doustnej aplikacji wzrost ekspozycji średniej (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy dziennie. Średni ogólny okres półtrwania eliminacji dazatybibu u pacjentów wynosi około 5–6 godzin.

U zdrowych ochotników, którzy przyjęli jednorazową dawkę 100 mg dazatybibu 30 minut po spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu, zaobserwowano wzrost średniej AUC dazatybibu o 14%. Spożycie pokarmu o niskiej zawartości tłuszczu 30 minut przed podaniem dazatybibu spowodowało wzrost średniej AUC dazatybibu o 21%. Obserwowany wpływ pokarmu nie prowadził do klinicznie istotnych zmian ekspozycji. Zmienność ekspozycji na dazatybib jest bardziej wyrażona po podaniu na czczo (47% CV [współczynnik zmienności]), niż po podaniu z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (39% CV) lub o wysokiej zawartości tłuszczu (32% CV).

W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów stwierdzono, że zmienność ekspozycji na dazatybib jest głównie spowodowana zmiennością wewnątrzosubiektywną bioavailability (44% CV) i w mniejszym stopniu zmiennością międzysubiektywną bioavailability oraz zmiennością międzysubiektywną klirensu (30% i 32% CV odpowiednio). Oczekuje się, że ta przypadkowa wewnątrzsubiektywna zmienność ekspozycji w określonych momentach nie wpłynie na kumulatywną ekspozycję ani na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Rozkład

Dazatybib u pacjentów charakteryzuje się dużym pozornym objętością rozkładu (2505 l) i współczynnikiem zmienności (93%), co wskazuje na intensywny rozkład leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Według badań in vitro wiązanie dazatybibu z białkami osocza krwi w stężeniach klinicznie istotnych wynosi około 96%.

Biotransformacja

Dazatybib intensywnie metabolizuje się w organizmie człowieka, a w tworzeniu jego metabolitów uczestniczy wiele enzymów. U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 100 mg dazatybibu znakowanego izotopem węgla [14C], niezmieniony dazatybib stanowił 29% krążącej radioaktywności w osoczu krwi. Stężenie i aktywność w osoczu krwi, zmierzone in vitro, wskazują, że metabolity dazatybibu najprawdopodobniej nie odgrywają dużej roli w badanym działaniu farmakologicznym leku. Izofunkcja CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatybibu.

Eliminacja

Średnia wartość okresu półtrwania eliminacji dazatybibu waha się od 3 do 5 godzin. Średnia wartość pozornego klirensu po doustnym przyjęciu wynosi 363,8 l/h (CV 81,3%).

Upośledzenie funkcji wątroby i nerek

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę jednorazowej dawki dazatybibu badano u 8 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby, którzy otrzymali dawkę dazatybibu 50 mg, oraz u 5 pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, którzy otrzymali dawkę 20 mg, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, którzy otrzymali dawkę 70 mg. Średnie wartości Cmax i AUC dazatybibu skorygowane do dawki 70 mg były obniżone o 47% u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby, w porównaniu z obniżeniem o 8% u ochotników z normalną funkcją wątroby. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby średnie wartości Cmax i AUC skorygowane do dawki 70 mg były obniżone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu z ochotnikami z normalną funkcją wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dazatybib i jego metabolity minimalnie wydzielają się z moczem.

Dzieci

Farmakokinetykę dazatybibu oceniano u 104 pacjentów pediatrycznych z białaczką lub nowotworami stałymi (72 pacjentów przyjmowało lek w formie tabletek i 32 – w formie proszku do zawiesiny doustnej).

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów pediatrycznych ekspozycja na dazatybib (Cavg, Cmin i Cmax), znormalizowana względem dawki, okazała się podobna u 21 pacjentów z CML w fazie przewlekłej i 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z chromosomem Filadelfijskim (Ph+).

Farmakokinetykę dazatybibu w formie tabletek oceniano u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotem lub nowotworami opornymi na leczenie lub nowotworami stałymi przy doustnych dawkach od 60 do 120 mg/m² raz dziennie i od 50 do 110 mg/m² dwa razy dziennie. Połączone dane dwóch badań wykazały, że dazatybib szybko wchłania się. Średnia wartość Tmax obserwowano po 0,5–6 godzinach po przyjęciu, a średni okres półtrwania wahał się od 2 do 5 godzin dla wszystkich dawek we wszystkich grupach wiekowych. Farmakokinetyka dazatybibu wykazała zależność proporcjonalną od dawki, u dzieci zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Nie stwierdzono istotnej różnicy w farmakokinetyce dazatybibu między dziećmi a nastolatkami. Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC (0–t) i A游戏副本 (inf) dazatybibu znormalizowane do dawki były podobne u dzieci i nastolatków przy różnych dawkach. Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się, że zalecane dawkowanie tabletek zgodnie z masą ciała (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) będzie prowadzić do ekspozycji podobnej do ekspozycji tabletek w dawce 60 mg/m². Należy wziąć pod uwagę te dane, jeśli planuje się przejście pacjentów z tabletek na proszek do zawiesiny doustnej lub odwrotnie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Dazatybib Teva jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

• nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem filadelfijskim (Ph+) w fazie przewlekłej;
• CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie blastycznej w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii, w tym imatynibu;
• Ph+ ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) i limfoblastycznej fazie CML w przypadku oporności lub nietolerancji poprzedniego leczenia.

Lek Dazatybib Teva jest wskazany w leczeniu dzieci z:

• nowo zdiagnozowaną Ph+ CML w fazie przewlekłej lub Ph+ CML w fazie przewlekłej w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii, w tym imatynibu;
• nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL w połączeniu z chemioterapią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne składniki leku.

Środki ostrożności.

Tabletki składają się z rdzenia i powłoki filmowej, która zapobiega oddziaływaniu substancji czynnej na personel medyczny. Podczas pracy z przypadkowo rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych w celu zminimalizowania ryzyka przedostania się leku do organizmu przez skórę. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Substancje, które mogą zwiększyć stężenie dazatybibu we krwi

Badania in vitro wykazały, że dazatybib jest substancją oddziaływującą na enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami lub substancjami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy), może zwiększyć stężenie dazatybibu we krwi. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib nie zaleca się systematycznego stosowania leków, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Na podstawie badań in vitro ustalono, że przy klinicznie istotnych stężeniach wiązanie dazatybibu z białkami osocza wynosi około 96 %. Nie przeprowadzono badań interakcji dazatybibu z innymi lekami wiążącymi się z białkami krwi. Możliwość wypierania przez dazatybib innych leków z miejsc wiązania z białkami (i na odwrót) oraz znaczenie kliniczne są nieznane.

Substancje, które mogą zmniejszyć stężenie dazatybibu we krwi

Po jednoczesnym stosowaniu dazatybibu po 8-dniowym przyjmowaniu 600 mg ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC dazatybibu zmniejszyło się o 82 %. Inne leki – induktory CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziołowe preparaty zawierające naparstnica zwyczajna [Hypericum perforatum ]) mogą również nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatybibu we krwi. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z dazatybibem nie jest zalecane.

Pacjentom, którym wskazano ryfampicynę lub inne induktory CYP3A4, należy zastosować alternatywne leki, które słabszą miarą indukują ten enzym. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie dexametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatybibem. Prognozuje się, że AUC dazatybibu zmniejszy się o około 25 % przy jednoczesnym stosowaniu dexametazonu, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.

Antagoniści receptorów H2 i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu solnego przez antagoniści receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyna i omeprazol) prawdopodobnie zmniejszy ekspozycję na dazatybib. U zdrowych ochotników stosowanie famotydyny 10 godzin przed przyjęciem jednorazowej dawki dazatybibu zmniejszyło ekspozycję na dazatybib o 61 %. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednorazowa dawka dazatybibu 100 mg podana 22 godziny po czterodniowym przyjmowaniu omeprazolu w dawce 40 mg w stanie równowagi dynamicznej zmniejszyła AUC dazatybibu o 43 %, a Cmax dazatybibu – o 42 %. Należy rozważyć możliwość stosowania leków przeciwwskazowych zamiast antagonistów receptorów H2 lub inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących dazatybib (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Leki przeciwwskazowe

Dane przedkliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatybibu zależy od pH. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazowych na bazie wodorotlenku magnezu i wodorotlenku glinu z dazatybibem zmniejszyło AUC jednorazowej dawki dazatybibu o 55 %, a Cmax – o 58 %. Jednak gdy leki przeciwwskazowe były przyjmowane 2 godziny przed podaniem jednorazowej dawki dazatybibu, nie zaobserwowano istotnych zmian w stężeniu i ekspozycji na dazatybib. W związku z tym leki przeciwwskazowe można przyjmować 2 godziny przed lub po podaniu dazatybibu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Substancje, których stężenie we krwi może być zmieniane przez dazatybib

Jednoczesne stosowanie dazatybibu i substratu CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników jednorazowa dawka 100 mg dazatybibu zwiększyła AUC i Cmax simwastatyny, znanego substratu CYP3A4, odpowiednio o 20 % i 37 %. Nie można wykluczyć, że po podaniu kilku dawek dazatybibu efekt będzie większy. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib należy ostrożnie stosować substraty CYP3A4 o wąskim zakresie działania terapeutycznego (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryda, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy ergotynowe [ergotamina, dihydroergotamina]). Wyniki badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Dzieci

Badania interakcji leku z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Klinicznie istotne interakcje

Dazatybib jest substancją podstawową i inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Dlatego istnieje możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie z tym lekiem, które są głównie metabolizowane lub modyfikują aktywność CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami lub substancjami – silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększyć ekspozycję na dazatybib. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami – induktorami CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziołowe preparaty zawierające wątrobowiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dazatybib, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib należy przepisać leki alternatywne o mniejszym potencjale indukcji CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu i substancji podstawowej CYP3A4 może zwiększyć działanie tej substancji. Dlatego należy zwrócić uwagę na jednoczesne stosowanie dazatybibu z substancjami CYP3A4 o wąskim zakresie działania terapeutycznego, takimi jak astemizol, terfenadyna, cizapryda, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy ergotynowe (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyna), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol) lub preparatów na bazie wodorotlenku magnezu / wodorotlenku glinu może zmniejszyć ekspozycję na dazatybib. Dlatego antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej nie zaleca się stosować jednoczesnie, a preparaty na bazie wodorotlenku magnezu / wodorotlenku glinu należy przyjmować 2 godziny przed lub po podaniu dazatybibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Osobne grupy pacjentów

Na podstawie wyników badania farmakokinetyki dawki pojedynczej pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Biorąc pod uwagę ograniczenia tego badania klinicznego, pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się stosowanie dazatybibu z ostrożnością.

Ważne działania niepożądane

Myelosupresja. Leczenie dazatybibem wiązało się z anemią, neutropenią i trombocytopenią. Takie reakcje występowały wcześniej i częściej u pacjentów w fazie postępującej CML lub Ph+ ALL niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. U dorosłych pacjentów w fazie postępującej CML lub Ph+ ALL leczonych monoterapią dazatybibem należy wykonywać rozwinięty morfologiczny badanie krwi co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. U dorosłych pacjentów i dzieci w fazie przewlekłej CML należy wykonywać rozwinięty morfologiczny badanie krwi co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. U dzieci z Ph+ ALL leczonych dazatybibem w połączeniu z chemioterapią, przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy wykonywać pełne badanie krwi. Podczas cykli konsolidacyjnych chemioterapii ogólne badanie krwi należy wykonywać co 2 dni do czasu wyzdrowienia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). Ogólnie myelosupresja jest odwracalna i zwykle ustępuje po tymczasowym przerwaniu leczenia dazatybibem lub po zmniejszeniu dawki leku.

Krwawienia. U 5 pacjentów (1 %) spośród pacjentów w fazie przewlekłej CML (n = 548) przyjmujących dazatybib wystąpiły krwawienia stopnia 3 lub 4. W badaniach klinicznych u pacjentów w fazie postępującej CML przyjmujących zalecaną dawkę dazatybibu (n = 304) ciężkie krwawienie do OUN wystąpiło u 1 % pacjentów. Jeden przypadek związany z trombocytopenią stopnia 4 według ogólnych kryteriów toksyczności (CTC) był śmiertelny.

Krwiaki przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 występowały u 6 % pacjentów w fazie postępującej CML, którzy ogólnie wymagali przerwania leczenia i przetaczania krwi. Inne krwawienia stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 2 % pacjentów w fazie postępującej CML. Większość działań niepożądanych w postaci krwawień u tych pacjentów była głównie związana z trombocytopenią stopnia 3 lub 4 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dodatkowe badania trombocytów in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatybibem ma odwracalny wpływ na aktywację trombocytów. Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci muszą przyjmować leki obniżające funkcję trombocytów lub leki przeciwkrwotoczne.

Zatrzymanie płynu. Dazatybib jest związany z zatrzymaniem płynu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej zatrzymanie płynu stopnia 3 lub 4 zaobserwowano u 13 pacjentów (5 %) w grupie leczonej dazatybibem oraz u 2 pacjentów (1 %) w grupie leczonej imatinibem po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U wszystkich pacjentów w fazie przewlekłej CML leczonych dazatybibem zatrzymanie płynu ciężkiego stopnia odnotowano u 32 pacjentów (6 %) przyjmujących dazatybib w dawce zalecanej (n = 548). W trakcie badań klinicznych u pacjentów w fazie postępującej CML lub z Ph+ ALL przyjmujących dazatybib w dawce zalecanej (n = 304) zatrzymanie płynu stopnia 3 lub 4 obserwowano u 8 % pacjentów, w tym wypływ do opłucnej stopnia 3 lub 4 u 7 % pacjentów i wypływ do osierdzia stopnia 3 lub 4 u 1 % pacjentów. U tych pacjentów odnotowano również obrzęk płuc stopnia 3 lub 4 oraz nadciśnienie płucne – po 1 % odpowiednio.

Pacjentom, u których rozwijają się objawy wskazujące na wypływ do opłucnej, takie jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać prześwietlenie klatki piersiowej. Wypływ do opłucnej stopnia 3 lub 4 może wymagać przekłucia opłucnej i terapii tlenowej. Działania niepożądane w postaci zatrzymania płynu są zwykle kontrolowane za pomocą środków wspomagających, w tym diuretyków i krótkiego cyklu sterydów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). U pacjentów powyżej 65. roku życia istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia wypływu do opłucnej, duszności, kaszlu, wypływu do osierdzia i niewydolności serca niż u młodszych pacjentów, dlatego pacjenci starsi wymagają szczególnej kontroli. U pacjentów z wypływem do opłucnej odnotowano również przypadki chylothorax (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nadciśnienie płucne (PHT). Zgłaszano przypadki PHT (przedsądniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego katetryzacją prawej części serca) związane z leczeniem dazatybibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W tych przypadkach PHT występowało po rozpoczęciu leczenia dazatybibem, w szczególności po ponad 1 roku leczenia.

Pacjentów należy przebadać pod kątem oznak i objawów podstawowego schorzenia sercowo-płucnego przed rozpoczęciem leczenia dazatybibem. Echokardiografię należy wykonać na początku leczenia pacjentom z objawami choroby serca i rozważyć jej wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-płucnych. Pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia rozwijają się duszność i zmęczenie, należy przebadać pod kątem ogólnych przyczyn takich objawów, w tym wypływu do opłucnej, obrzęku płuc, anemii lub infiltracji płuc. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia niehematologicznych działań niepożądanych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), w trakcie badań należy zmniejszyć dawkę dazatybibu lub przerwać jego stosowanie. Jeśli nie uda się znaleźć wyjaśnienia lub jeśli nie nastąpi poprawa po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć rozpoznanie PHT. Podejście diagnostyczne powinno być zgodne z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli potwierdzi się PHT, należy ostatecznie przerwać stosowanie dazatybibu. Obserwację pacjenta należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Po przerwaniu leczenia dazatybibem u pacjentów z PHT obserwowano poprawę wskaźników hemodynamicznych i klinicznych.

Wydlużenie interwału QT. Wyniki badań in vitro wskazują, że dazatybib może wydłużać repolaryzację komór serca (interwał QT). Spośród 258 pacjentów przyjmujących dazatybib i 258 pacjentów przyjmujących imatinib po co najmniej 60 miesiącach kontroli w badaniu III fazy nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej u 1 pacjenta (< 1 %) w każdej grupie odnotowano wydłużenie interwału QTc, zarejestrowane jako działanie niepożądane. Mediana zmian interwału QTcF (skorygowany według wzoru Fredericiusa) w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 3,0 ms u pacjentów przyjmujących dazatybib, w porównaniu do 8,2 ms u pacjentów przyjmujących imatinib. U jednego pacjenta (< 1 %) w każdej grupie wystąpił interwał QTcF > 500 ms. Spośród 865 pacjentów z białaczką przyjmujących dazatybib w badaniach klinicznych II fazy średnie zmiany interwału QTcF wynosiły 4–6 ms w stosunku do wartości wyjściowej; górna granica 95 % przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w stosunku do wartości wyjściowych była < 7 ms (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatinibem, którzy przyjmowali dazatybib w badaniach klinicznych, u 15 (1 %) odnotowano wydłużenie interwału QTc jako działanie niepożądane, a u 21 pacjentów (1 %) stwierdzono QTcF > 500 ms.

Dazatybib należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których występuje lub może się rozwinąć wydłużenie QTc. Do takich pacjentów należą osoby z hipokaliemią lub hipomagnezemią, pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki sprzyjające wydłużeniu interwału QT, a także pacjenci otrzymujący wysokodawkową kumulatywną terapię antracyklinami. Hipokaliemię lub hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania dazatybibu.

Działania niepożądane ze strony serca. Dazatybib oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, w tym u pacjentów z istniejącymi chorobami serca. O działaniach niepożądanych ze strony serca w postaci niewydolności serca / dysfunkcji serca, wypływu do osierdzia, arytmii, kołatania serca, wydłużenia interwału QT oraz zawału mięśnia sercowego (w tym śmiertelnego) zgłaszano u pacjentów przyjmujących dazatybib. Działania niepożądane ze strony serca występowały najczęściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobami serca w wywiadzie. Należy dokładnie obserwować pacjentów z czynnikami ryzyka (takimi jak nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobami serca w wywiadzie (takimi jak wcześniejsze przezskórne interwencje koronarne, ustalona choroba niedokrwienna serca) pod kątem objawów klinicznych lub objawów wskazujących na dysfunkcję serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.

Jeśli pojawiają się wskazane objawy kliniczne lub objawy, lekarze powinni tymczasowo przerwać stosowanie dazatybibu i rozważyć potrzebę leczenia alternatywnego, specyficznego dla pacjentów z CML. Po ustąpieniu objawów należy przeprowadzić diagnostykę funkcjonalną przed wznowieniem leczenia dazatybibem. Dazatybib można kontynuować w dawce poprzedniej, jeśli działania niepożądane były lekkiego/umiarkowanego stopnia (≤ stopień 2), a w zmniejszonych dawkach – przy działaniach niepożądanych ciężkiego stopnia (≥ stopień 3) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy okresowo obserwować pacjentów kontynuujących leczenie. Pacjenci z niekontrolowanymi lub znaczącymi chorobami sercowo-naczyniowymi nie byli włączani do badań klinicznych.

Trombotyczna mikroangiopatia (TMA). Stosowanie inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL wiązano z TMA, w tym pojedynczymi doniesieniami dotyczącymi dazatybibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli u pacjenta przyjmującego dazatybib wystąpią objawy laboratoryjne lub kliniczne związane z TMA, należy przerwać leczenie dazatybibem i przeprowadzić szczegółową ocenę, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli poziom przeciwciał anty-ADAMTS13 jest podwyższony w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, nie należy ponownie wznawiać leczenia dazatybibem.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów będących przewlekłymi nosicielami tego wirusa występowała po stosowaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL. W niektórych przypadkach stwierdzono ostre niewydolność wątroby lub zapalenie wątroby typu fulminant, wymagające przeszczepienia wątroby lub prowadzące do skutku śmiertelnego. Pacjenci powinni zostać przetestowani pod kątem zakażenia wirusem zapalenia wątroby B (HBV) przed rozpoczęciem leczenia dazatybibem. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych wirusa zapalenia wątroby B (w tym tym, którzy mają aktywną chorobę), a także pacjentom, u których stwierdzono dodatni wynik badania HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z lekarzami specjalistami w zakresie niewydolności wątroby i leczenia wirusa zapalenia wątroby B.

Należy dokładnie obserwować nosicieli wirusa zapalenia wątroby B wymagających leczenia dazatybibem pod kątem oznak i objawów aktywnej infekcji HBV w trakcie leczenia i kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci. W trakcie badań dazatybibu u dzieci z Ph+ CML-CP (faza przewlekła), które miały oporność/nietolerancję na imatinib, oraz u dzieci z Ph+ CML-CP, które wcześniej nie otrzymywały leczenia, działania niepożądane związane z wzrostem i rozwojem kości po co najmniej 2 latach leczenia odnotowano u 6 (4,6 %) pacjentów, w tym u jednego pacjenta z ciężkim stopniem (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowały opóźnienie zrośnięcia chrząstek wzrostowych, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomację (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Przedstawione wyniki trudno interpretować w kontekście przewlekłych chorób, takich jak CML, i wymagają długotrwałej obserwacji.

W trakcie badań dazatybibu w połączeniu z chemioterapią przeprowadzonych u dzieci z nowo zdiagnozowanym Ph+ ALL, działania niepożądane związane z wzrostem i rozwojem kości odnotowano u 1 (0,6 %) pacjenta po co najwyżej 2 latach leczenia. Była to osteopenia stopnia 1.

W trakcie badań klinicznych u dzieci przyjmujących dazatybib obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Po co najwyżej 2 latach leczenia zaobserwowano tendencję do zmniejszenia oczekiwanego wzrostu w stopniu podobnym do obserwowanego przy stosowaniu wyłącznie chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI) i bez związku z hormonalnymi czynnikami zaburzeń lub innymi odchyleniami wyników badań laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci.

Laktoza. Ten lek zawiera 131,3 mg laktozy monohydrycznej w dawce dobowej 100 mg oraz 183,8 mg laktozy monohydrycznej w dawce dobowej 140 mg (dwie tabletki po 70 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, ogólnym niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym prowadzący aktywność seksualną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Doświadczenie kliniczne sugeruje, że dazatybib może powodować wady wrodzone, w tym defekty rurki nerwowej oraz szkodliwy wpływ farmakologiczny na płód, jeśli stosuje się go w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Dazatybib Teva nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatybibem. Jeśli Dazatybib Teva jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Okres karmienia piersią

Informacje dotyczące przenikania dazatybibu do mleka matki u ludzi lub zwierząt są ograniczone/niewystarczające. Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksyczne wskazują, że dazatybib przenika do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia.

W okresie stosowania leku Dazatybib Teva należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach (szczury żeńskie i męskie) wykazały, że dazatybib nie wpływa na ich płodność. Lekarze i inni pracownicy służby zdrowia powinni doradzać mężczyznom w odpowiednim wieku dotyczącego możliwego wpływu dazatybibu na płodność. Takie konsultacje mogą obejmować rozważenie możliwości konserwacji nasienia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Dazatybib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami. Pacjentów należy ostrzec, że w trakcie leczenia dazatybibem mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak zawroty głowy lub zamazanie widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z białaczką.

Dozowanie

Dorośli pacjenci

Zalecana dawka początkowa dazatybinu w przewlekłej fazie CML wynosi 100 mg dazatybinu 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dazatybinu w fazie akceleracji, w fazie blastycznej mieloidalnej lub limfoidalnej (fazie postępującej) CML lub w przypadku Ph+ ALL wynosi 140 mg 1 raz na dobę (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci (Ph+ CML w fazie przewlekłej oraz Ph+ ALL)

Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz tabela 1). Dazatybib stosuje się doustnie 1 raz na dobę w postaci tabletek powlekanych filmem lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące na podstawie zmian masy ciała lub częściej, w razie potrzeby. Stosowanie tabletek nie jest zalecane u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg (dla tej grupy pacjentów zaleca się stosowanie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Zmniejszenie lub zwiększenie dawki zaleca się w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i skuteczności tolerancji leku. Brak doświadczenia w leczeniu dazatybibem u dzieci poniżej 1 roku życia.

Tabletki dazatybinu Teva, powlekane filmem, oraz proszek dazatybinu do sporządzania zawiesiny doustnej nie są bioekwiwalentne. Pacjenci, którzy potrafią połykać tabletki i chcą przejść z proszku dazatybinu do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki Dazatybib Teva, albo pacjenci, którzy nie potrafią połykać tabletek i chcą przejść ze stosowania tabletek na zawiesinę doustną, mogą to zrobić wyłącznie przy zachowaniu odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania dla wybranej formy leku.

Zalecaną początkową dawkę dzienną tabletek dazatybinu u dzieci przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Dawkowanie tabletek dazatybinu u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej lub Ph+ ALL

a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg. W tej kategorii pacjentów zaleca się stosowanie proszku do zawiesiny doustnej.

Trwanie leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatybibem u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, mieloidalnej lub limfoidalnej fazie blastycznej (fazie postępującej), Ph+ ALL oraz u dzieci z Ph+ CML-CP prowadzono do momentu postępu choroby lub wystąpienia nietolerancji u pacjenta. Nie oceniano wpływu przerwania leczenia na długoterminowe wyniki choroby po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w szczególności pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (PCyR), dużej odpowiedzi molekularnej (MR) oraz odpowiedzi molekularnej MR4.5].

W badaniach klinicznych leczenie dazatybibem u dzieci z Ph+ ALL prowadzono bez przerwy, w ramach kolejnych cykli podstawowej chemioterapii, przez okres do 2 lat. Pacjentom, u których planowana jest dalsza transplantacja komórek macierzystych, dazatybib można stosować przez dodatkowy rok po przeszczepieniu.

W celu osiągnięcia zalecanej dawki dazatybib jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o dawce 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg oraz 140 mg, a także w postaci proszku do zawiesiny doustnej. Zaleca się dostosowanie dawki w górę lub w dół w zależności od odpowiedzi lub tolerancji leku przez pacjenta.

Stopniowe zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz Ph+ ALL umożliwiono zwiększenie dawki do 140 mg raz dziennie (w przewlekłej fazie CML) lub 180 mg raz dziennie (w fazie postępującej CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej przy zalecanej dawce początkowej.

Zalecenia dotyczące stopniowego zwiększania dawki u dzieci z Ph+ CML-CP, które nie osiągają odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej w ustalonym czasie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi leczenia oraz które dobrze tolerują terapię, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Stopniowe zwiększanie dawki u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej

Stopniowe zwiększanie dawki nie jest zalecane u dzieci z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatybib jest stosowany w połączeniu z chemioterapią.

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zaburzenia szpiku kostnego

W badaniach klinicznych zaburzenia szpiku kostnego kontrolowano poprzez pomijanie dawki, zmniejszanie dawki lub przerwanie przyjmowania badanego leku. W razie potrzeby stosowano przetaczanie płytek krwi oraz erytrocytów. Czynnik wzrostu hematopoezy stosowano u pacjentów z trwałymi zaburzeniami szpiku kostnego. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki dla dorosłych przedstawiono w tabeli 3. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki dla pacjentów pediatrycznych z Ph+ ALL-CML przedstawiono w tabeli 4.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki dla pacjentów pediatrycznych z Ph+ ALL w połączeniu leku z chemioterapią przedstawiono w osobnym akapicie pod tabelami.

Tabela 3

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii u dorosłych

AKN — bezwzględna liczba neutrofili

Tabela 4

Dostosowanie dawki z powodu neutropenii i trombocytopenii u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej

AKN — bezwzględna liczba neutrofili

* Tablet o niższej dawce nie jest produkowany.

W przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii ≥ stopnia 3 podczas leczenia pediatrycznych pacjentów z Ph+ CML-CP, leczenie lekiem Dazatybib Teva powinno być tymczasowo przerwane, a następnie może być wznowione w niższej dawce. Tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć w razie potrzeby.

U dzieci z Ph+ ALL modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 1–4. Jeśli neutropenia i/lub trombocytopenia powodują opóźnienie rozpoczęcia kolejnej fazy leczenia o więcej niż 14 dni, stosowanie leku Dazatybib Teva należy przerwać i wznowić w tej samej dawce, gdy rozpocznie się kolejna faza leczenia. Jeśli neutropenia i/lub trombocytopenia utrzymują się, a rozpoczęcie kolejnej fazy leczenia opóźnia się o kolejne 7 dni, należy przeprowadzić badanie szpiku kostnego w celu oceny jego zasiania i odsetka blastów. Jeśli zasianie szpiku kostnego jest < 10%, leczenie dazatybibem należy tymczasowo przerwać do osiągnięcia AKN > 500/μl (0,5×10⁹/l), po czym leczenie może być wznowione w pełnej dawce.

Jeśli zasianie szpiku kostnego wynosi > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia lekiem Dazatybib Teva.

Niejematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia umiarkowanego niejematologicznego działania niepożądanego stopnia 2 podczas stosowania dazatybibu, leczenie należy wstrzymać do ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpi po raz pierwszy, leczenie należy kontynuować w tej samej dawce, ale jeśli powtarza się, należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niejematologicznego działania niepożądanego stopnia 3 lub 4 leczenie należy przerwać do ustąpienia działania niepożądanego. Następnie leczenie można wznowić w niższej dawce, odpowiednio dostosowanej do początkowego stopnia nasilenia działania niepożądanego. U pacjentów z fazą przewlekłą CML, którzy otrzymywali 100 mg raz dziennie, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz dziennie, a następnie dalsze zmniejszenie z 80 mg do 50 mg raz dziennie, jeśli to konieczne. U pacjentów z fazą postępującą CML lub Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz dziennie, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz dziennie, a następnie dalsze zmniejszenie z 100 mg do 50 mg raz dziennie, w razie potrzeby. U dzieci z fazą przewlekłą CML z niejematologicznymi działaniami niepożądanymi należy stosować się do zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki dazatybibu, jak dla działań niepożądanych hematologicznych, podanych powyżej. U dzieci z Ph+ ALL z niejematologicznymi działaniami niepożądanymi, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki dla działań niepożądanych hematologicznych.

Wysięk opłucnowy

Jeśli stwierdzono wysięk opłucnowy, stosowanie dazatybibu należy wstrzymać do czasu przebadania pacjenta, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli epizod nie ustępuje w ciągu około jednego tygodnia, należy rozważyć włączenie leczenia moczopędnego lub kortykosteroidów, lub obu jednocześnie (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć możliwość wznowienia stosowania dazatybibu w tej samej dawce. Po ustąpieniu kolejnego epizodu należy rozważyć możliwość wznowienia stosowania dazatybibu w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Po ciężkim epizodzie (stopnia 3 lub 4) leczenie można wznowić, zmniejszając w razie potrzeby dawkę, w zależności od początkowego nasilenia działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego z lekiem Dazatybib Teva (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli to możliwe, należy wybrać alternatywny lek towarzyszący, który nie hamuje lub hamuje minimalnie aktywność enzymu. Jeśli konieczne jest stosowanie dazatybibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

• 40 mg dziennie u pacjentów przyjmujących 140 mg dziennie;
• 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących 100 mg dziennie;
• 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących 70 mg dziennie.

U pacjentów przyjmujących 60 mg lub 40 mg dziennie należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania dazatybibu do zakończenia przyjmowania inhibitora CYP3A4 lub przejście na niższą dawkę z użyciem proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej. Ponowne stosowanie leku należy rozpocząć po 1 tygodniu (okres wyeliminowania leku z organizmu) od zakończenia przyjmowania inhibitora CYP3A4.

Te zmniejszone dawki leku mają na celu skorygowanie stężenia pod krzywą (AUC) do zakresu obserwowanego bez stosowania inhibitorów CYP3A4; jednak dane kliniczne dotyczące tych dostosowań dawek u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 są ograniczone. Jeśli lek Dazatybib Teva jest źle tolerowany po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć odstawienie silnego inhibitora CYP3A4 lub przerwanie stosowania leku Dazatybib Teva do zakończenia przyjmowania inhibitora. Zwiększenie dawki leku Dazatybib Teva należy rozpocząć po 1 tygodniu (okres wyeliminowania leku z organizmu) od zakończenia przyjmowania inhibitora.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma potrzeby zaleceń dotyczących specjalnego dozowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby o nasileniu lekkim, umiarkowanym lub ciężkim mogą przyjmować zalecaną dawkę początkową. Jednak należy stosować dazatybib z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania dazatybibu u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (w badaniu z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej wykluczono pacjentów z stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym 3-krotnie górny limit normy (GLN), a w badaniu z udziałem pacjentów z CML w fazie przewlekłej, opornej lub nietolerującej poprzedniego leczenia, w tym imatynibem, wykluczono pacjentów z stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5×GLN). Ponieważ klirens nerkowy dazatybibu i jego metabolitów wynosi < 4%, nie oczekuje się obniżenia całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Sposób podania

Lek Dazatybib Teva stosuje się doustnie. Nie można kruszyć, dzielić ani żuć tabletek o powłoce filmowej — należy je połykać całe, aby zachować jednorodność dawkowania i zminimalizować ryzyko kontaktu z powierzchnią skóry. Tabletek o powłoce filmowej nie można rozpuszczać, ponieważ skuteczność leku u pacjentów przyjmujących rozpuszczoną tabletkę jest niższa niż u tych, którzy połykają całą tabletkę.

Dazatybib Teva można przyjmować z posiłkiem lub bez niego, ale należy zawsze przyjmować go regularnie rano lub wieczorem (patrz punkt „Właściwości farmakodynamiczne”). U pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępny jest proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej. Leku Dazatybib Teva nie należy przyjmować z grejfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Stosowanie tabletek nie jest zalecane u dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg (dla tej grupy pacjentów zaleca się stosowanie proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej). Brak doświadczenia w leczeniu dazatybibem u dzieci poniżej 1 roku życia.

Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem dazatybibu w badaniach klinicznych ogranicza się do pojedynczych przypadków. Maksymalne przedawkowanie dawką 280 mg dziennie przez jeden tydzień odnotowano u dwóch pacjentów, u których zaobserwowano następnie znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi. Ponieważ dazatybib jest związany z mielosupresją stopnia 3 lub 4 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), pacjentów przyjmujących dawkę wyższą niż zalecana należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego wystąpienia mielosupresji i stosować odpowiednią terapię wspierającą.

Działania niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Dane zamieszczone poniżej odzwierciedlają wpływ dazatybibu stosowanego w monoterapii we wszystkich dawkach przetestowanych w badaniach klinicznych (N = 2900), w tym 324 dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z Ph+ ALL lub CML w fazie przewlekłej lub postępującej, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję wobec imatynibu, oraz 188 dzieci.

U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie postępującej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wyniosła 19,2 miesiąca (zakres 0–93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wyniosła około 60 miesięcy. Mediana czasu leczenia u 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej wyniosła 29 miesięcy (zakres 0–92,9 miesiąca). Mediana czasu leczenia u 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie postępującej lub z Ph+ ALL wyniosła 6,2 miesiąca (zakres 0,1–99,6 miesiąca).

Mediana czasu leczenia wśród 188 pacjentów w badaniach klinicznych pediatrycznych wyniosła 26,3 miesiąca (zakres 0–99,6 miesiąca). W podgrupie 130 dzieci z CML w fazie przewlekłej otrzymujących dazatybib Teva mediana czasu leczenia wyniosła 42,3 miesiąca (zakres 0,1–99,6 miesiąca).

U większości pacjentów otrzymujących dazatybib Teva w jakimś momencie podczas leczenia wystąpiły działania niepożądane. Wśród ogólnej populacji 2712 dorosłych pacjentów otrzymujących dazatybib Teva u 520 (19%) wystąpiły działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia.

Ogólny profil bezpieczeństwa dazatybibu Teva u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu u dorosłych pacjentów, niezależnie od postaci leku, jednak u dzieci nie odnotowano przypadków wycieku osierdziowego, wycieku opłucnowego, obrzęku płuc ani nadciśnienia płucnego. Spośród 130 dzieci z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatybibem Teva, u 2 (1,5%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia.

Lista działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących dazatybib Teva jako monoterapię w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym zgłaszano następujące działania niepożądane, z wyjątkiem zmian wyników badań laboratoryjnych. Działania niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 5

a Obejmuje zmniejszony apetyt, szybkie uczucie sytości, zwiększone poczucie głodu.

b Obejmuje krwawienie w OUN, hematoma mózgu, krwotok do mózgu, hematoma nadtwardówkową, krwawienie wewnątrzczaszkowe, udar mózgu krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, śródbłoniak mózgu i krwawienie podtwardówkowe.

c Obejmuje podwyższone stężenie peptydu natriuretycznego, dysfunkcję komory, dysfunkcję lewej komory, dysfunkcję prawej komory, niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, niewydolność serca zastojową, kardiomiopatię, kardiomiopatię zastojową, dysfunkcję rozkurczową, zmniejszoną frakcję wyrzutową oraz niewydolność komorową, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory i hipokinezę komór.

d Wyklucza krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia w OUN; te działania niepożądane należą odpowiednio do zaburzeń układu pokarmowego i zaburzeń OUN w zakresie układu i narządów.

e Obejmuje wysypki lekowe, rumień, erythema multiforme, erytrozę, wysypkę eksfoliatywną, rumień ogólny, wysypkę narządów płciowych, potnicę, millea, miliaria, pustularny pсорiąz, wysypki, wysypkę rumieniową, wysypkę folikularną, wysypkę ogólną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę papularną, świąd, wysypkę pustularną, wysypkę pęcherzykową, odłamywanie się skóry, podrażnienie skóry, toksykode rmię, pokrzywicę pęcherzykową i wysypkę naczyniową.

f W okresie postmarketingowym odnotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można określić, czy to skórne i błonowe działanie niepożądane, obejmujące skórę i błony śluzowe, było bezpośrednio związane z podawaniem dazatybibu, czy z lekami stosowanymi równolegle.

g Ból mięśniowo-szkieletowy, odnotowany podczas leczenia lub po jego zakończeniu.

h Częstość zarejestrowana jako „często” w badaniach pediatrycznych.

i Edema grawitacyjne, obrzęk lokalizowany, obrzęk obwodowy.

j Obrzęk spojówek, obrzęk oka, opuchlizna oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk jamy ustnej, obrzęk orbitalny, obrzęk okołoodbytowy, opuchlizna twarzy.

k Przeładowanie płynem, zatrzymanie płynu, obrzęk przewodu pokarmowego, obrzęk ogólny, obrzęk obwodowy, obrzęk, obrzęk spowodowany chorobą serca, wylew okołonerek, obrzęk po zabiegu, obrzęk wisceralny.

l Obrzęk narządów płciowych, obrzęk w miejscu cięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk penisa, opuchlizna penisa, obrzęk moszny, opuchlizna skóry, obrzęk jąder, obrzęk wulwowaginalny.

* Szczegóły w sekcji „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Miejosupresja. Leczenie dazatybibem wiąże się z anemią, neutropenią i trombocytopenią. Reakcje te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie postępującej oraz u pacjentów z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Krwawienie. U pacjentów przyjmujących dazatybib zgłaszano działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku, od wystąpienia plamików i krwawienia z nosa po krwawienie przewodu pokarmowego i krwawienie w OUN stopnia 3 lub 4 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zatrzymanie płynu. Różne działania niepożądane, takie jak wylew opłucnowy, wylew brzuszny, obrzęk płuc i wylew osierdziowy z lub bez obrzęku powierzchownego, można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynu”. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji w badaniu z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynu spowodowane stosowaniem dazatybibu obejmowały: wylew opłucnowy (28%), obrzęk powierzchowny (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk ogólny (4%) i wylew osierdziowy (4%). Niewydolność serca zastojowa/dysfunkcja serca oraz obrzęk płuc obserwowano u <2% pacjentów. Łączna częstość występowania wylewu opłucnowego (wszystkich stopni) spowodowanego przyjmowaniem dazatybibu w czasie wynosiła: 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Ogółem u 46 pacjentów przyjmujących dazatybib wystąpiły powtarzające się przypadki wylewu opłucnowego.

U 17 pacjentów odnotowano 2 oddzielne działania niepożądane, u 6 pacjentów — 3 działania niepożądane, u 18 — 4–8 działań niepożądanych, a u 5 pacjentów odnotowano więcej niż 8 przypadków wylewu opłucnowego.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wylewu opłucnowego stopnia 1 lub 2 spowodowanego stosowaniem dazatybibu wynosiła 114 tygodni (zakres: 4–299 tygodni). Mniej niż u 10% pacjentów z wylewem opłucnowym obserwowano ciężkie przypadki (stopnia 3 lub 4) indukowane dazatybibem.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wylewu opłucnowego ≥ stopnia 3 spowodowanego stosowaniem dazatybibu wynosiła 175 tygodni (zakres: 114–274 tygodnie). Mediana czasu trwania wylewu opłucnowego (wszystkich stopni) spowodowanego przyjmowaniem dazatybibu wynosiła 283 dni (~40 tygodni).

Wylew opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po tymczasowym przerwaniu przyjmowania dazatybibu oraz stosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich środków wspomagających (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Spośród pacjentów przyjmujących dazatybib i mających wylew opłucnowy spowodowany stosowaniem leku (n = 73), u 45 pacjentów (62%) tymczasowo przerwano stosowanie leku, podczas gdy u 30 pacjentów (41%) zmniejszono dawkę. Ponadto, 34 (47%) pacjentów otrzymywało diuretyki, 23 pacjentów (32%) kortykosteroidy, a 20 pacjentów (27%) przyjmowało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. Dziewięciu pacjentom (12%) wykonano terapeutyczny punkcję opłucnową.

6% pacjentów leczonych dazatybibem zakończyło leczenie z powodu wystąpienia wylewu opłucnowego indukowanego lekiem. Wylew opłucnowy nie wpłynął na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Spośród pacjentów z wylewem opłucnowym, którzy otrzymywali dazatybib, 96% osiągnęło potwierdzoną pełną odpowiedź cytogentyczną, 82% osiągnęło dużą odpowiedź molekularną (DMR), a 50% osiągnęło odpowiedź molekularną MR4.5, pomimo tymczasowego przerwania przyjmowania leku lub dostosowania dawki.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz pacjentów z CML w fazie postępującej lub Ph+ ALL, patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zarejestrowano przypadki chylothoraks u pacjentów z wylewem opłucnowym. Niektóre przypadki chylothoraks ustępowały po całkowitym lub tymczasowym przerwaniu stosowania dazatybibu lub zmniejszeniu dawki, ale w większości przypadków wymagane było leczenie dodatkowe.

Nadciśnienie płucne (CTH). Zauważono pojawienie się CTH związane z przyjmowaniem dazatybibu. W takich przypadkach CTH stwierdzano po rozpoczęciu terapii dazatybibem, a nawet po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się CTH podczas leczenia dazatybibem, często przyjmowali jednocześnie inne leki lub mieli choroby współistniejące oprócz podstawowego nowotworu. Po przerwaniu przyjmowania dazatybibu u pacjentów z CTH obserwowano poprawę wskaźników hemodynamicznych i klinicznych.

Wydlużenie odstępu QT. W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) jeden pacjent (<1%) w grupie przyjmującej dazatybib miał QTcF > 500 ms. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji nie stwierdzono więcej pacjentów z QTcF > 500 ms.

W 5 badaniach klinicznych fazy II z udziałem pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii imatynibem EKG przeprowadzano przed rozpoczęciem i w trakcie całego leczenia w ustalonych punktach czasowych, z centralnym odczytem wyników u wszystkich 865 pacjentów, którzy otrzymywali dazatybib w dawce 70 mg dwa razy dziennie. Odstęp QT został skorygowany pod względem częstości rytmu serca metodą Frederici. We wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki w 8. dniu średnie zmiany odstępu QTcF w stosunku do wartości wyjściowej wynosiły 4–6 ms, z górną granicą 95% przedziału ufności <7 ms. Spośród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatybib w badaniach klinicznych, u 15 pacjentów (1%) wydłużenie odstępu QTc zostało zarejestrowane jako działanie niepożądane. U 21 (1%) pacjentów stwierdzono QTcF > 500 ms (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Działania niepożądane ze strony serca. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów i oznak niewydolności serca, które należy odpowiednio zdiagnozować i leczyć (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B. Zarejestrowano reaktywację wirusa żółtaczki typu B związaną z inhibitorami tyrozynokinazy BCR-ABL. W niektórych przypadkach wystąpiła ostra niewydolność wątroby lub zażółcenie fiołkowe, które wymagały przeszczepienia wątroby lub prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniu III fazy optymalizacji dawki u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii imatynibem (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 30 miesięcy) częstość wylewu opłucnowego oraz niewydolności serca zastojowej/niewydolności serca była niższa w grupie pacjentów przyjmujących dazatybib w dawce 100 mg raz dziennie w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących dazatybib w dawce 70 mg dwa razy dziennie. Stwierdzono niższą częstość występowania mielosupresji w grupie przyjmującej 100 mg raz dziennie (patrz niżej „Odchylenia wyników badań laboratoryjnych”). Mediana czasu trwania leczenia w grupie przyjmującej dawkę 100 mg raz dziennie wynosiła 37 miesięcy (zakres: 1–91 miesięcy). Łączne współczynniki poszczególnych działań niepożądanych obserwowanych w grupie przyjmującej zalecaną dawkę początkową 100 mg raz dziennie przedstawiono w tabeli 6a.

Tabela 6a

Poszczególne działania niepożądane zaobserwowane w badaniu optymalizacji dawki fazy 3 (pacjenci z CML w fazie przewlekłej z nietolerancją lub opornością na imatynib)a

W badaniu fazy III optymalizacji dawek u pacjentów z CML w fazie postępującej oraz Ph+ ALL mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 miesięcy u pacjentów z CML w fazie akceleracji, 3 miesiące u pacjentów z CML w fazie blastycznej mieloidalnej, 4 miesiące u pacjentów z CML w fazie blastycznej limfoidalnej oraz 3 miesiące u pacjentów z Ph+ ALL. Poszczególne działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania zalecanej dawki początkowej 140 mg raz dziennie przedstawiono w Tabeli 6b. Badano również schemat leczenia w dawce 70 mg dwa razy dziennie. Schemat dawkowania 140 mg raz dziennie wykazał profil skuteczności podobny do schematu 70 mg dwa razy dziennie, jednak charakteryzował się lepszym profilem bezpieczeństwa.

Tabela 6b

Poszczególne działania niepożądane zaobserwowane w badaniu optymalizacji dawek fazy III: postępująca faza CML oraz Ph+ ALLa

a Wyniki trzeciofazowego badania optymalizacji dawki w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz dziennie (n = 304), zarejestrowane po dwóch latach obserwacji w ramach badania.

b Obejmuje dysfunkcję komorową, niewydolność serca, niewydolność serca z zastojem, kardiomiopatię, kardiomiopatię z zastojem, dysfunkcję rozkurczową, zmniejszoną frakcję wyrzutową oraz niewydolność komorową.

Dodatkowo przeprowadzono dwa badania wśród 161 pacjentów pediatrycznych z Ph+ ALL, którzy przyjmowali dazatybib w połączeniu z chemioterapią. W głównym badaniu uczestniczyło 106 dzieci, które otrzymywały dazatybib w połączeniu z chemioterapią według schematu leczenia ciągłego. W badaniu pomocniczym, w którym wzięło udział 55 dzieci, 35 z nich otrzymywało dazatybib w połączeniu z chemioterapią według schematu przerywanego (dwa tygodnie leczenia, następnie jeden–dwa tygodnie bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatybib w połączeniu z chemioterapią według schematu ciągłego. Mediana czasu trwania leczenia u 126 dzieci z Ph+ ALL, które przyjmowały dazatybib według schematu ciągłego, wyniosła 23,6 miesiąca (zakres 1,4–33 miesiące).

Spośród 126 pacjentów pediatrycznych z Ph+ ALL, którzy otrzymywali leczenie według schematu ciągłego, u 2 (1,6 %) pacjentów wystąpiły reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia. Reakcje niepożądane zaobserwowane w tych dwóch badaniach pediatrycznych z częstością ≥10 % u pacjentów przyjmujących lek według schematu ciągłego, przedstawiono w tabeli 7. Należy zaznaczyć, że wypot zaosiercowy wystąpił u 7 (5,6 %) pacjentów w tej grupie i dlatego nie został uwzględniony w tabeli.

Tabela 7

Reakcje niepożądane zaobserwowane u ≥10 % dzieci z Ph+ ALL, które otrzymywały dazatybib według schematu ciągłego w połączeniu z chemioterapią (N = 126)a

a Ogólnie wśród 106 pacjentów w głównym badaniu u 24 chorych stosowano proszek do sporządzania zawiesiny doustnej co najmniej raz, podczas gdy 8 z nich przyjmowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Hematologia. W badaniu fazy III u chorych z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej po co najmniej 12 miesiącach obserwacji u pacjentów przyjmujących dazatybib zaobserwowano następujące odchylenia wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 i 4: neutropenia (21%), trombocytopenia (19%) oraz anemia (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji skumulowane współczynniki wystąpienia neutropenii wyniosły 29%, trombocytopenii – 22% i anemii – 13%.

Po co najmniej 12 miesiącach obserwacji u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, którzy przyjmowali dazatybib i u których wystąpiła mielosupresja stopnia 3 lub 4, pełna regeneracja zazwyczaj następowała po krótkiej przerwie w leczeniu i/lub obniżeniu dawki leku, podczas gdy całkowite zakończenie leczenia miało miejsce u 1,6% pacjentów. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji skumulowana częstość całkowitego zakończenia leczenia z powodu mielosupresji stopnia 3 lub 4 wyniosła 2,3%.

Cytopenie (trombocytopenia, neutropenia i anemia) występowały u pacjentów z CML oporną lub nietolerującą wcześniejszej terapii imatynibem. Jednakże występowanie cytopenii również wyraźnie zależało od stadium choroby. Częstość hematologicznych odchyleń stopnia 3 lub 4 przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8

Hematologiczne odchylenia laboratoryjne stopnia 3 i 4 wg skali CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii imatynibem^a

a Wyniki badania optymalizacji dawki fazy 3, ustalone po 2 latach obserwacji w ramach badania.

b Wyniki badania CA180-034 z zalecaną dawką początkową 100 mg raz dziennie.

c Wyniki badania CA180-035 z zalecaną dawką początkową 140 mg raz dziennie.

Stopnie CTC: neutropenia (stopień 3: ≥ 0,5–< 1,0×109/l, stopień 4: < 0,5×109/l); trombocytopenia (stopień 3: ≥ 25–< 50×109/l, stopień 4: < 25×109/l); anemia (poziom hemoglobiny stopień 3: ≥ 65–< 80 g/l, stopień 4: < 65 g/l).

Skumulowana częstość cytopenii stopnia 3 lub 4 u pacjentów otrzymujących 100 mg raz dziennie była podobna po 2 i 5 latach, obejmując: neutropenię (35 % w porównaniu do 36 %), trombocytopenię (23 % w porównaniu do 24 %) oraz anemię (13 % w porównaniu do 13 %).

U pacjentów, u których rozwinęła się mielosupresja stopnia 3 lub 4, powrót do zdrowia następował zazwyczaj po krótkich przerwach w przyjmowaniu leku i/lub zmniejszeniu dawki, podczas gdy u 5 % pacjentów leczenie zostało całkowicie zakończone. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez dalszych objawów mielosupresji.

Badania biochemiczne. W badaniu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej po co najmniej 12 miesiącach obserwacji hipofosfatemia stopnia 3 lub 4 występowała u 4 % pacjentów przyjmujących dazatybib, podwyższenie poziomu transaminaz, kreatyniny i bilirubiny stopnia 3 lub 4 występowało u ≤ 1 % pacjentów. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji skumulowany poziom hipofosfatemii stopnia 3 lub 4 wyniósł 7 %, podwyższenie poziomu kreatyniny stopnia 3 lub 4 wyniosło 1 %, a podwyższenie poziomu transaminaz stopnia 3 lub 4 utrzymywało się na poziomie 1 %. Leczenie dazatybibem nie było przerywane z powodu tych zmian w biochemicznych badaniach laboratoryjnych.

2 lata obserwacji. Podwyższenie poziomu transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 obserwowano u 1 % pacjentów z CML w fazie przewlekłej (z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii imatynibem), a częstość wzrastała od 1 do 7 % u pacjentów z CML w fazie postępującej i Ph+ ALL. Wartości zazwyczaj wracały do normy po zmniejszeniu dawki lub tymczasowym przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy optymalizacji dawki podwyższenie poziomu transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 obserwowano u ≤ 1 % pacjentów z CML w fazie przewlekłej, z podobnie niską częstością we wszystkich czterech grupach leczenia.

W badaniu III fazy optymalizacji dawki u pacjentów z CML w fazie postępującej i Ph+ ALL, podwyższenie poziomu transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 obserwowano u 1–5 % pacjentów we wszystkich grupach leczenia.

U około 5 % pacjentów przyjmujących dazatybib, u których początkowe wartości wapnia były normalne, w pewnym momencie trwania badania obserwowano tymczasową hipokalcemię stopnia 3 lub 4. Ogólnie spadek poziomu wapnia nie był związany z objawami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwinęła się hipokalcemia stopnia 3 lub 4, często odzyskiwali zdrowie dzięki doustnemu przyjmowaniu preparatów wapnia. Hipokalcemia, hipokaliemia i hipofosfatemia stopnia 3 lub 4 występowały u pacjentów na wszystkich etapach CML, ale częściej u pacjentów z mieleoidalnym lub limfoidalnym kryzysem blastycznym CML i Ph+ ALL.

Zgłaszano podwyższenie poziomu kreatyniny stopnia 3 lub 4 u < 1 % pacjentów z CML w fazie przewlekłej, częstość wzrastała od 1 do 4 % u pacjentów z CML w fazie postępującej.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa dazatybibu w monoterapii u pacjentów pediatrycznych z Ph+ CML w fazie przewlekłej był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatybibu w połączeniu z chemioterapią u dzieci z Ph+ ALL odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa dazatybibu u dorosłych oraz oczekiwanym efektom chemioterapii, z wyjątkiem niższej częstości wylewu opłucnowego u dzieci w porównaniu z dorosłymi.

W badaniach leczenia CML u pacjentów pediatrycznych wyniki odchyleń laboratoryjnych odpowiadały znanemu profilowi laboratoryjnemu u dorosłych.

W badaniach leczenia ALL u pacjentów pediatrycznych wyniki odchyleń laboratoryjnych odpowiadały znanemu profilowi laboratoryjnemu u dorosłych, dotyczy to pacjentów z ostrą białaczką, którzy otrzymywali podstawowy cykl chemioterapii.

Osobliwe populacje

Chociaż profil bezpieczeństwa dazatybibu u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do profilu bezpieczeństwa w grupach młodszych, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia często zgłaszanych działań niepożądanych (takich jak zmęczenie, wylew opłucnowy, duszność, kaszel, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i zaburzenia apetytu) oraz większe prawdopodobieństwo rzadziej występujących działań niepożądanych (takich jak wzdęcia brzucha, zawroty głowy, wylew osierdziowy, niewydolność serca i utrata masy ciała). Dlatego pacjenci w podeszłym wieku powinni być poddawani dokładnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagrzeb, Chorwacja.