Dasatinib Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DASATINIB-TEVA (DASATINIB-TEVA)

Composición:

Principio activo: dasatinib (en forma de monohidrato de dasatinib);

1 tableta recubierta con película contiene dasatinib (en forma de monohidrato de dasatinib) 50 mg o 70 mg;

Sustancias auxiliares: núcleo: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (tipo 101), hidroxipropilcelulosa (tipo E), croscarmelosa sódica (tipo A), celulosa microcristalina (tipo 102), estearato de magnesio (E 572); recubrimiento de película: hipromelosa 2910 (E 464), dióxido de titanio (E 171), triacetina.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 50 mg: tabletas ovaladas recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados y grabado «50» en un lado de la tableta;

Tabletas de 70 mg: tabletas redondas recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados y grabado «70» en un lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Dasatinib.

Código ATC L01EA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

El dasatinib inhibe la actividad de la quinasa BCR-ABL y de la familia de quinasas SRC, así como de otras muchas quinasas oncogénicas individuales, incluyendo c-KIT, las quinasas del receptor de efrina (EPH) y el receptor PDGFβ. El dasatinib es un potente inhibidor subnanomolar de la quinasa BCR-ABL, con eficacia ya a concentraciones de 0,6–0,8 nM. El dasatinib se une tanto a la forma activa como inactiva de la enzima BCR-ABL.

Mecanismo de acción

In vitro, el dasatinib actúa sobre líneas celulares de leucemia que representan formas sensibles y resistentes al imatinib. Estos estudios preclínicos demuestran que el dasatinib puede superar la resistencia al imatinib asociada con la hiperexpresión de BCR-ABL, mutaciones en el dominio quinasa de BCR-ABL, activación de vías de señalización alternativas mediadas por quinasas de la familia SRC (LYN, HCK), así como la hiperexpresión del gen de resistencia múltiple a fármacos. Además, el dasatinib inhibe la familia de quinasas SRC a concentraciones subnanomolares.

In vivo, en experimentos individuales utilizando modelos murinos de leucemia mieloide crónica (LMC), el dasatinib detuvo la progresión de la fase crónica de la LMC hacia la crisis blástica y prolongó el período de supervivencia en ratones con líneas celulares de pacientes con LMC cultivadas en diversos órganos, incluido el sistema nervioso central (SNC).

Farmacocinética

La farmacocinética del dasatinib se ha estudiado en 229 voluntarios adultos sanos y 84 pacientes.

Absorción

El dasatinib se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima entre 0,5 y 3 horas. Tras la administración oral, el aumento de la exposición media (AUCτ) es aproximadamente proporcional al aumento de la dosis en el rango de 25 mg a 120 mg dos veces al día. El período medio terminal de semivida total del dasatinib en los pacientes es de aproximadamente 5–6 horas.

En voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 100 mg de dasatinib 30 minutos después de una comida rica en grasas, se observó un aumento medio del AUC del dasatinib del 14 %. La ingesta de una comida baja en grasas 30 minutos antes de la administración del dasatinib provocó un aumento medio del AUC del dasatinib del 21 %. El efecto observado de la comida no condujo a cambios clínicamente relevantes en la exposición. La variabilidad de la exposición al dasatinib es más pronunciada tras la administración en ayunas (47 % CV [coeficiente de variación]) que tras la administración con una comida baja en grasas (39 % CV) o rica en grasas (32 % CV).

El análisis de la farmacocinética poblacional en pacientes reveló que la variabilidad de la exposición al dasatinib se debe principalmente a la variabilidad intrasujeto en la biodisponibilidad (44 % CV), y en menor grado a la variabilidad intersujeto en la biodisponibilidad y en el aclaramiento (30 % y 32 % CV, respectivamente). Se espera que esta variabilidad intrasujeto aleatoria en la exposición en momentos determinados no afecte a la exposición acumulativa, ni a la eficacia o seguridad del fármaco.

Distribución

El dasatinib presenta en pacientes un gran volumen de distribución aparente (2505 l) y un coeficiente de variación (93 %), lo que indica una distribución extensa del fármaco en el espacio extravascular. Según estudios in vitro, la unión del dasatinib a las proteínas plasmáticas en concentraciones clínicamente relevantes es de aproximadamente el 96 %.

Biotransformación

El dasatinib se metaboliza intensamente en el organismo humano, con participación de múltiples enzimas en la formación de sus metabolitos. En voluntarios sanos que recibieron dasatinib marcado con [14C] a una dosis de 100 mg, el dasatinib inalterado representó el 29 % de la radiactividad circulante en plasma. Las concentraciones y la actividad en plasma, medidas in vitro, indican que los metabolitos del dasatinib probablemente no desempeñan un papel importante en la actividad farmacológica estudiada. La isoenzima CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del dasatinib.

Eliminación

El valor medio del período terminal de semivida del dasatinib oscila entre 3 y 5 horas. El valor medio del aclaramiento aparente tras la administración oral es de 363,8 l/h (CV 81,3 %).

Alteraciones hepáticas y renales

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de una dosis única de dasatinib se estudió en 8 pacientes con alteración hepática moderada que recibieron dasatinib a una dosis de 50 mg y en 5 pacientes con alteración hepática grave que recibieron 20 mg, en comparación con voluntarios sanos que recibieron 70 mg. Los valores medios de Cmax y AUC del dasatinib, corregidos para una dosis de 70 mg, se redujeron en un 47 % en pacientes con alteración hepática moderada, en comparación con una reducción del 8 % en voluntarios con función hepática normal. En pacientes con alteración hepática grave, los valores medios de Cmax y AUC, corregidos para una dosis de 70 mg, se redujeron en un 43 % y 28 %, respectivamente, en comparación con voluntarios con función hepática normal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»). El dasatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal.

Población pediátrica

La farmacocinética del dasatinib se evaluó en 104 pacientes pediátricos con leucemia o tumores sólidos (72 pacientes recibieron el fármaco en forma de comprimidos y 32 en forma de polvo para suspensión oral).

En un estudio farmacocinético con pacientes pediátricos, la exposición al dasatinib (Cavg, Cmin y Cmax), normalizada por dosis, fue similar en 21 pacientes con LMC en fase crónica y en 16 pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+).

La farmacocinética del dasatinib en forma de comprimidos se evaluó en 72 pacientes pediátricos con leucemia recidivante o refractaria o tumores sólidos, con dosis orales de 60 a 120 mg/m² una vez al día y de 50 a 110 mg/m² dos veces al día. Los datos combinados de dos estudios mostraron que el dasatinib se absorbe rápidamente. El valor medio de Tmax se observó entre 0,5 y 6 horas tras la administración, y el período medio de semivida osciló entre 2 y 5 horas para todas las dosis y grupos de edad. La farmacocinética del dasatinib mostró proporcionalidad con la dosis, y se observó un aumento dependiente de la dosis en la exposición en niños. No hubo diferencias importantes en la farmacocinética del dasatinib entre niños y adolescentes. Las concentraciones geométricas medias normalizadas por dosis de Cmax, AUC (0–t) y AUC (inf) del dasatinib fueron similares en niños y adolescentes a diferentes dosis. Según los resultados del modelado farmacocinético poblacional, se espera que la dosificación recomendada de comprimidos ajustada por peso corporal (véase la sección «Posología y forma de administración») produzca una exposición similar a la observada con comprimidos a dosis de 60 mg/m². Estos datos deben tenerse en cuenta al planificar la transición de los pacientes de comprimidos a polvo para suspensión oral o viceversa.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Dazatinib-Teva está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

• leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase crónica, recién diagnosticada;
• LMC en fase crónica, fase acelerada o fase de transformación blástica con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib;
• leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ y LMC en fase linfoblástica con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo.

El medicamento Dazatinib-Teva está indicado para el tratamiento de niños con:

• LMC Ph+ en fase crónica, recién diagnosticada, o LMC Ph+ en fase crónica con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib;
• LLA Ph+ recién diagnosticada, en combinación con quimioterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Precauciones especiales de seguridad.

Las tabletas constan de un núcleo y una cubierta de película que previene el contacto del principio activo con el personal sanitario. Se recomienda el uso de guantes de látex o nitrilo al manipular tabletas accidentalmente trituradas o rotas, con el fin de minimizar el riesgo de exposición del fármaco a través de la piel. Los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Sustancias que pueden aumentar la concentración de dazatinib en plasma

Estudios in vitro han demostrado que el dazatinib es sustrato del enzima CYP3A4. La administración concomitante de dazatinib con medicamentos o sustancias que son inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, zumo de pomelo) puede aumentar la concentración de dazatinib en plasma. Por lo tanto, no se recomienda el uso sistemático de medicamentos que sean inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que toman dazatinib (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Basándose en estudios in vitro, se ha determinado que la unión del dazatinib a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 96 % a concentraciones clínicamente relevantes. No se han realizado estudios de interacción entre dazatinib y otros medicamentos que se unen a proteínas plasmáticas. La capacidad del dazatinib para desplazar a otros fármacos de su unión a proteínas (y viceversa), así como su significancia clínica, son desconocidas.

Sustancias que pueden reducir la concentración de dazatinib en plasma

Cuando se administró dazatinib tras 8 días de tratamiento diario con 600 mg de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, el AUC del dazatinib disminuyó en un 82 %. Otros medicamentos que son inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o productos a base de plantas que contienen hipérico [Hypericum perforatum]) también podrían aumentar el metabolismo y reducir la concentración de dazatinib en plasma. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 con dazatinib.

En pacientes para los que esté indicada la rifampicina u otros inductores de CYP3A4, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos que induzcan menos este enzima. Se permite la administración concomitante de dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, con dazatinib. Se predice que el AUC del dazatinib disminuya aproximadamente un 25 % con la administración concomitante de dexametasona, lo cual probablemente no sea clínicamente significativo.

Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones

La supresión prolongada de la secreción de ácido clorhídrico mediante antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposición al dazatinib. En voluntarios sanos, la administración de famotidina 10 horas antes de una dosis única de dazatinib redujo la exposición al dazatinib en un 61 %. En un estudio con 14 voluntarios sanos, una dosis única de dazatinib de 100 mg administrada 22 horas después de cuatro días de tratamiento con omeprazol 40 mg en estado de equilibrio dinámico redujo el AUC del dazatinib en un 43 % y la Cmax en un 42 %. Se debe considerar la posibilidad de utilizar antiácidos en lugar de antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones en pacientes que toman dazatinib (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Antiácidos

Los datos preclínicos indican que la solubilidad del dazatinib depende del pH. En voluntarios sanos, la administración concomitante de antiácidos basados en hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio con dazatinib redujo el AUC de una dosis única de dazatinib en un 55 % y la Cmax en un 58 %. Sin embargo, cuando los antiácidos se administraron 2 horas antes de una dosis única de dazatinib, no se observaron cambios importantes en la concentración ni en la exposición al dazatinib. Por lo tanto, los antiácidos pueden administrarse 2 horas antes o después de la toma de dazatinib (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sustancias cuya concentración en plasma puede verse alterada por el dazatinib

La administración concomitante de dazatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la exposición al sustrato de CYP3A4. En estudios con voluntarios sanos, una dosis única de 100 mg de dazatinib aumentó el AUC y la Cmax de simvastatina, un sustrato conocido de CYP3A4, en un 20 % y un 37 %, respectivamente. No puede descartarse que se produzca un efecto mayor tras varias dosis de dazatinib. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o ergoalcaloides [ergotamina, dihidroergotamina]) en pacientes que toman dazatinib. Los resultados de estudios in vitro indican un riesgo potencial de interacción con sustratos de CYP2C8, como las glitazonas.

niños

Los estudios de interacción entre el fármaco y otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Interacciones clínicamente significativas

Dasatinib es sustrato e inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4. Por tanto, existe la posibilidad de interacciones con otros medicamentos que se administren simultáneamente y que se metabolizan principalmente o modulan la actividad de CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de dasatinib con medicamentos o sustancias que son inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, zumo de pomelo) puede aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4 en pacientes que toman dasatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de dasatinib con medicamentos que son inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o productos a base de hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede reducir significativamente la exposición a dasatinib, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por tanto, en pacientes que toman dasatinib se debe administrar medicamentos alternativos con menor potencial de inducción de CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar el efecto del sustrato de CYP3A4. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar dasatinib simultáneamente con sustratos de CYP3A4 de estrecho margen terapéutico, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o ergoalcaloides (ergotamina, dihidroergotamina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de dasatinib e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol), antagonistas del receptor H2 (por ejemplo, famotidina) o productos a base de hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones, y los productos a base de hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio deben administrarse 2 horas antes o después de la administración de dasatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Según los resultados de un estudio farmacocinético de dosis única, los pacientes con alteraciones de la función hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial recomendada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Dadas las limitaciones de este estudio clínico, se recomienda administrar dasatinib con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Reacciones adversas importantes

Mielosupresión. El tratamiento con dasatinib se ha asociado con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones ocurren antes y con mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. En adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que reciben monoterapia con dasatinib, se debe realizar un hemograma completo semanalmente durante los primeros 2 meses y luego mensualmente o según indicación clínica. En adultos y niños con LMC en fase crónica, se debe realizar un hemograma completo cada 2 semanas durante 12 semanas y luego cada 3 meses o según indicación clínica. En pacientes pediátricos con LLA Ph+ que reciben dasatinib en combinación con quimioterapia, se debe realizar un hemograma completo antes del inicio de cada ciclo de quimioterapia y según indicación clínica. Durante los ciclos de consolidación de quimioterapia, el hemograma debe realizarse cada 2 días hasta la recuperación (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). En general, la mielosupresión es reversible y normalmente se maneja mediante la suspensión temporal del tratamiento con dasatinib o mediante la reducción de la dosis del medicamento.

Hemorragia. Entre los pacientes con LMC en fase crónica (n = 548), se produjeron hemorragias de grado 3 o 4 en 5 pacientes (1 %) que recibieron dasatinib. En estudios clínicos en pacientes con LMC en fase avanzada que recibieron la dosis recomendada de dasatinib (n = 304), se produjo hemorragia grave en el SNC en el 1 % de los pacientes. Un caso, relacionado con trombocitopenia grado 4 según los criterios generales de toxicidad (CTC), fue fatal.

Las hemorragias gastrointestinales de grado 3 o 4 ocurrieron en el 6 % de los pacientes con LMC en fase avanzada, que generalmente requirieron la suspensión del tratamiento y transfusiones de sangre. Otras hemorragias de grado 3 o 4 ocurrieron en el 2 % de los pacientes con LMC en fase avanzada. La mayoría de las reacciones adversas por hemorragia en estos pacientes estuvieron principalmente asociadas con trombocitopenia grado 3 o 4 (véase la sección «Reacciones adversas»). Estudios adicionales in vitro e in vivo sobre plaquetas indican que el tratamiento con dasatinib tiene un efecto reversible sobre la activación plaquetaria. Se debe tener precaución si los pacientes deben tomar medicamentos que disminuyan la función plaquetaria o anticoagulantes.

Retención de líquidos. Dasatinib se ha asociado con retención de líquidos. En un ensayo clínico de fase III con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, la retención de líquidos de grado 3 o 4 se observó en 13 pacientes (5 %) del grupo tratado con dasatinib y en 2 pacientes (1 %) del grupo tratado con imatinib tras al menos 60 meses de seguimiento (véase la sección «Reacciones adversas»). Entre todos los pacientes con LMC en fase crónica tratados con dasatinib, la retención de líquidos grave se registró en 32 pacientes (6 %) que recibieron dasatinib en la dosis recomendada (n = 548). Durante estudios clínicos en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que recibieron dasatinib en la dosis recomendada (n = 304), la retención de líquidos de grado 3 o 4 se observó en el 8 % de los pacientes, incluyendo derrame pleural de grado 3 o 4 en el 7 % y derrame pericárdico de grado 3 o 4 en el 1 %. Entre estos pacientes, se registraron edema pulmonar de grado 3 o 4 e hipertensión pulmonar en el 1 %, respectivamente.

A los pacientes que desarrollen síntomas que indiquen derrame pleural, como disnea o tos seca, se les debe realizar una radiografía de tórax. El derrame pleural de grado 3 o 4 puede requerir toracocentesis y oxigenoterapia. Las reacciones adversas por retención de líquidos generalmente se resuelven con medidas de apoyo, que incluyen diuréticos y un corto curso de corticosteroides (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). En pacientes mayores de 65 años hay un mayor riesgo de derrame pleural, disnea, tos, derrame pericárdico e insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con pacientes más jóvenes; por tanto, los pacientes de edad avanzada requieren un control especial. En pacientes con derrame pleural también se han registrado casos de quilotórax (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se han notificado casos de HAP (hipertensión arterial pulmonar precapilar confirmada mediante cateterismo del lado derecho del corazón) asociada al tratamiento con dasatinib (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos casos, la HAP se desarrolló tras el inicio del tratamiento con dasatinib, particularmente tras más de 1 año de tratamiento.

Se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar el tratamiento con dasatinib. Se debe realizar una ecocardiografía al inicio del tratamiento en pacientes con síntomas de enfermedad cardíaca y considerar su necesidad en pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiopulmonar. Los pacientes que desarrollen disnea y fatiga tras el inicio del tratamiento deben evaluarse para descartar causas comunes de estos síntomas, incluyendo derrame pleural, edema pulmonar, anemia o infiltración pulmonar. De acuerdo con las recomendaciones para el manejo de reacciones adversas no hematológicas (véase la sección «Posología y forma de administración»), durante la evaluación se debe reducir la dosis de dasatinib o suspender temporalmente su administración. Si no se encuentra una explicación o si no hay mejoría tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento, se debe considerar el diagnóstico de HAP. El enfoque diagnóstico debe seguir las guías clínicas estándar. Si se confirma HAP, debe suspenderse definitivamente el uso de dasatinib. El seguimiento del paciente debe realizarse según las recomendaciones estándar. Tras la suspensión del tratamiento con dasatinib, en pacientes con HAP se ha observado mejoría de la hemodinámica y de los parámetros clínicos.

Prolongación del intervalo QT. Los resultados de estudios in vitro indican que dasatinib puede prolongar la repolarización ventricular (intervalo QT). Entre 258 pacientes que recibieron dasatinib y 258 pacientes que recibieron imatinib, tras al menos 60 meses de seguimiento en un ensayo clínico de fase III en LMC en fase crónica recién diagnosticada, 1 paciente (< 1 %) en cada grupo presentó prolongación del QTc registrada como reacción adversa. La mediana de cambios en el QTcF (corregido según la fórmula de Fridericia) respecto al valor basal fue de 3,0 ms en pacientes que recibieron dasatinib frente a 8,2 ms en pacientes que recibieron imatinib. Un paciente (< 1 %) en cada grupo tuvo un QTcF > 500 ms. Entre 865 pacientes con leucemia que recibieron dasatinib en estudios clínicos de fase II, los cambios medios en el QTcF fueron de 4–6 ms respecto al valor basal; el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para todos los cambios medios respecto a los valores basales fue < 7 ms (véase la sección «Reacciones adversas»).

De 2182 pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib que recibieron dasatinib en estudios clínicos, 15 (1 %) presentaron prolongación del QTc como reacción adversa y 21 pacientes (1 %) tuvieron QTcF > 500 ms.

Dasatinib debe usarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del QTc. Estos pacientes incluyen aquellos con hipokalemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome congénito de QT largo, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos que favorecen la prolongación del QT, y pacientes que reciben terapia antraciclina en dosis altas acumuladas. La hipokalemia o hipomagnesemia debe corregirse antes de iniciar dasatinib.

Reacciones adversas cardíacas. Dasatinib se evaluó en un estudio clínico aleatorizado en 519 pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, incluyendo pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes. Se han notificado reacciones adversas cardíacas, como insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca, derrame pericárdico, arritmia, palpitaciones, prolongación del intervalo QT e infarto de miocardio (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron dasatinib. Las reacciones adversas cardíacas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedad cardíaca. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo (como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes) o antecedentes de enfermedad cardíaca (como intervención coronaria percutánea previa, enfermedad arterial coronaria isquémica) para detectar signos o síntomas clínicos que indiquen disfunción cardíaca, como dolor torácico, disnea y sudoración excesiva.

Si aparecen estos signos o síntomas clínicos, los médicos deben suspender temporalmente el tratamiento con dasatinib y considerar la necesidad de un tratamiento alternativo específico para pacientes con LMC. Tras la resolución, se debe realizar una evaluación funcional antes de reanudar el tratamiento con dasatinib. Dasatinib puede reanudarse a la dosis previa si las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado (≤ grado 2), o en dosis reducidas si fueron de grado grave (≥ grado 3) (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe realizar un seguimiento periódico en pacientes que continúen el tratamiento. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares no controladas o significativas no se incluyeron en los estudios clínicos.

Microangiopatía trombótica (MAT). El uso de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL se ha asociado con MAT, incluyendo informes aislados con dasatinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente que toma dasatinib presenta signos clínicos o de laboratorio relacionados con MAT, debe suspenderse el tratamiento con dasatinib y realizarse una evaluación exhaustiva, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los niveles de anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados junto con baja actividad de ADAMTS13, no se debe reanudar el tratamiento con dasatinib.

Reactivación de la hepatitis B. La reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus se ha producido tras el uso de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, se ha observado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a un desenlace fatal. Los pacientes deben someterse a pruebas de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con dasatinib. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con resultados serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo aquellos con enfermedad activa), así como aquellos que den positivo para infección por VHB durante el tratamiento, deben consultar con especialistas en insuficiencia hepática y tratamiento de hepatitis B.

Debe observarse cuidadosamente a los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con dasatinib, para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y varios meses tras su finalización (véase la sección «Reacciones adversas»).

Efecto sobre el crecimiento y desarrollo en niños. Durante estudios de dasatinib en pacientes pediátricos con LMC-FC Ph+ (fase crónica) resistentes/intolerantes a imatinib, así como en pacientes pediátricos con LMC-FC Ph+ previamente no tratados, se registraron efectos adversos relacionados con el crecimiento y desarrollo óseo tras al menos 2 años de tratamiento en 6 pacientes (4,6 %), uno de ellos grave (retraso del crecimiento grado 3). Estos 6 casos incluyeron retraso de la fusión epifisaria, osteopenia, retraso del crecimiento y ginecomastia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Es difícil interpretar estos resultados en el contexto de enfermedades crónicas como la LMC, y requieren seguimiento prolongado.

Durante estudios de dasatinib en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con LLA Ph+ recién diagnosticada, se registraron efectos adversos relacionados con el crecimiento y desarrollo óseo en 1 paciente (0,6 %) tras hasta 2 años de tratamiento. Este caso fue osteopenia grado 1.

Durante estudios clínicos en niños que recibieron dasatinib, se observó retraso del crecimiento (véase la sección «Reacciones adversas»). Tras hasta 2 años de tratamiento, se observó una tendencia a la disminución de la altura esperada, similar a la observada con quimioterapia sola, sin impacto sobre el peso corporal esperado o el índice de masa corporal (IMC), y sin relación con factores hormonales o alteraciones en pruebas de laboratorio. Se recomienda el monitoreo del crecimiento y desarrollo óseo en niños.

Lactosa. Este medicamento contiene 131,3 mg de lactosa monohidrato en la dosis diaria de 100 mg y 183,8 mg de lactosa monohidrato en la dosis diaria de 140 mg (dos tabletas de 70 mg). No se debe administrar este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / contracepción en mujeres y hombres

Hombres y mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Embarazo

La experiencia clínica sugiere que dasatinib puede causar malformaciones congénitas, incluyendo defectos del tubo neural, y efectos farmacológicos adversos sobre el feto si se administra durante el embarazo.

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Dasatinib-Teva no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con dasatinib. Si Dasatinib-Teva se administra durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia

La información sobre la excreción de dasatinib en la leche materna humana o animal es insuficiente/limitada. Los datos físico-químicos y farmacodinámicos/tóxicos disponibles indican que dasatinib puede pasar a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el lactante.

Durante el tratamiento con Dasatinib-Teva, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

Estudios en animales (ratas macho y hembra) mostraron que dasatinib no afecta la fertilidad. Los médicos y otros profesionales sanitarios deben asesorar a los hombres en edad fértil sobre el posible efecto de dasatinib sobre la fertilidad. Esta asesoría puede incluir la consideración de la conservación del esperma.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Dasatinib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben advertirse de que durante el tratamiento con dasatinib pueden presentarse reacciones adversas como mareo o visión borrosa. Por tanto, deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con leucemia.

Dosificación

Adultos

La dosis recomendada inicial de dasatinib en la LMC en fase crónica es de 100 mg de dasatinib una vez al día.

La dosis recomendada inicial de dasatinib en la fase acelerada, fase blástica mieloide o linfoblástica (fase progresiva) de la LMC o en LLA Ph+ es de 140 mg una vez al día (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Niños (LMC Ph+ en fase crónica y LLA Ph+)

La dosis en niños y adolescentes se determina según el peso corporal (ver tabla 1). Dasatinib se administra por vía oral una vez al día en forma de comprimidos recubiertos con película o polvo para suspensión oral. La dosis debe recalcularse cada 3 meses en función de los cambios de peso corporal o con mayor frecuencia si es necesario. No se recomienda el uso de comprimidos en niños con peso inferior a 10 kg (para esta categoría de pacientes se recomienda el polvo para suspensión oral). El aumento o la reducción de la dosis se recomienda basándose en la respuesta individual del paciente y su tolerabilidad. No existe experiencia en el tratamiento con dasatinib en niños menores de 1 año.

Los comprimidos recubiertos con película de Dasatinib-Teva y el polvo de dasatinib para suspensión oral no son bioequivalentes. Los pacientes que pueden tragar comprimidos y desean pasar del polvo de dasatinib para suspensión oral a los comprimidos de Dasatinib-Teva, o los pacientes que no pueden tragar comprimidos y desean pasar de los comprimidos al uso de la suspensión oral, pueden hacerlo únicamente si se siguen correctamente las recomendaciones de dosificación correspondientes a la forma farmacéutica elegida.

La dosis diaria recomendada inicial de comprimidos de dasatinib para niños se muestra en la tabla 1.

Tabla 1

Dosificación de los comprimidos de dasatinib en niños con LMC Ph+ en fase crónica o LLA Ph+

Masa corporal (kg)a	Dosis diaria (mg)
De 10 a menos de 20 kg	40 mg
De 20 a menos de 30 kg	60 mg
De 30 a menos de 45 kg	70 mg
A partir de 45 kg	100 mg

a No se recomienda el uso de comprimidos en pacientes con un peso corporal inferior a 10 kg. Para esta categoría de pacientes se recomienda el uso del polvo para suspensión oral.

Duración del tratamiento

En los estudios clínicos, el tratamiento con dasatinib en adultos con LMC-CP Ph+, en fase acelerada, fase mieloide o linfoblástica (fase progresiva), LLA Ph+ y en niños con LMC-CP Ph+ continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia en el paciente. No se ha investigado el impacto de la interrupción del tratamiento sobre los resultados a largo plazo tras alcanzar una respuesta citogenética o molecular [en particular, respuesta citogenética completa (RCC), respuesta molecular mayor (RMG) y respuesta molecular MR4.5].

En los estudios clínicos de tratamiento con dasatinib en pacientes pediátricos con LLA Ph+, el fármaco se administró de forma continua, añadiéndose a bloques sucesivos de quimioterapia durante un máximo de 2 años. En pacientes que vayan a recibir un trasplante de células madre posterior, dasatinib puede administrarse durante un año adicional tras el trasplante.

Para alcanzar la dosis recomendada, dasatinib está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg y 140 mg, así como en forma de polvo para suspensión oral. Se recomienda aumentar o disminuir la dosis según la respuesta o la tolerancia del paciente al fármaco.

Aumento escalonado de la dosis

En estudios clínicos con adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió aumentar la dosis hasta 140 mg una vez al día (en la fase crónica de la LMC) o hasta 180 mg una vez al día (en la fase progresiva de la LMC o en LLA Ph+) en pacientes que no hubieran alcanzado respuesta hematológica o citogenética con la dosis inicial recomendada.

Las recomendaciones para el aumento escalonado de la dosis en niños con LMC-CP Ph+ que no alcancen respuesta hematológica, citogenética o molecular en los tiempos establecidos según las recomendaciones actuales de tratamiento, y que toleren adecuadamente la terapia, se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Aumento escalonado de la dosis para niños con LMC en fase crónica Ph+

	Dosis (dosis máxima diaria)
	Dosis inicial	Aumento de dosis
Tabletas	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

No se recomienda la escalada de dosis en niños con LLA Ph+, ya que en estos pacientes el uso de dasatinib se asocia con quimioterapia.

Ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas

Mielsupresión

En los estudios clínicos, la mielosupresión se controló mediante la omisión de dosis, la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con el fármaco en investigación. Cuando fue necesario, se utilizaron transfusiones de plaquetas y eritrocitos. Se administraron factores de crecimiento hematopoyéticos a los pacientes con mielosupresión persistente. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en adultos se presentan en la Tabla 3. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en pacientes pediátricos con LLA Ph+ en fase crónica se presentan en la Tabla 4.

Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en pacientes pediátricos con LLA Ph+ cuando el fármaco se asocia con quimioterapia se describen en un párrafo aparte bajo las tablas.

Tabla 3

Ajuste de la dosis por neutropenia y trombocitopenia en adultos

Adultos con LMC en fase crónica (dosis inicial de 100 mg una vez al día)	Recuentro de neutrófilos < 0,5×109/l y/o plaquetas < 50×109/l	Interrumpir el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,0×109/l y el nivel de plaquetas ≥ 50×109/l. 2. Reanudar el tratamiento con la dosis inicial. 3. Si el nivel de plaquetas es < 25×109/l y/o el recuento de neutrófilos disminuye nuevamente a < 0,5×109/l durante > 7 días, repetir el paso 1 y continuar el tratamiento con una dosis reducida de 80 mg una vez al día en el segundo episodio. En el tercer episodio, reducir la dosis a 50 mg una vez al día (para pacientes con diagnóstico reciente) o interrumpir el tratamiento (en caso de resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluyendo imatinib).
Adultos en fase acelerada, fase blástica de LMC y LLA Ph+ (dosis inicial de 140 mg una vez al día)	Recuento de neutrófilos < 0,5×109/l y/o plaquetas < 10×109/l	Evaluar si la citopenia está relacionada con la leucemia (punción o biopsia de médula ósea). 2. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, interrumpir el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos alcance ≥ 1,0×109/l y el nivel de plaquetas ≥ 20×109/l, tras lo cual continuar el tratamiento con la dosis inicial. Si la citopenia reaparece, repetir las medidas del punto 1 y continuar el tratamiento con una dosis reducida: 100 mg una vez al día (segundo episodio) y 80 mg una vez al día (tercer episodio). Si la citopenia está relacionada con la leucemia, considerar un aumento progresivo de la dosis hasta 180 mg una vez al día.

ANC — cantidad absoluta de neutrófilos

Tabla 4

Ajuste de la dosis por neutropenia y trombocitopenia en niños con LMC Ph+ en fase crónica

Si la citopenia persiste durante más de 3 semanas, determinar si la citopenia está relacionada con la leucemia (punción o biopsia de médula ósea). Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, interrumpir el tratamiento hasta que el recuento absoluto de neutrófilos* sea ≥ 1,0×109/l y el nivel de plaquetas ≥ 75×109/l, y luego continuar el tratamiento con la dosis inicial o con una dosis reducida. Si la citopenia vuelve a aparecer, repetir la punción o biopsia de médula ósea y reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.		Dosis (dosis diaria máxima)
		Dosis inicial recomendada	Primera reducción de dosis	Segunda reducción de dosis
	Tabletas	40 mg	20 mg	*
		60 mg	40 mg	20 mg
		70 mg	60 mg	50 mg
		100 mg	80 mg	70 mg

ANC = recuento absoluto de neutrófilos

* No se dispone de un comprimido con dosis más baja.

Si durante el tratamiento de pacientes pediátricos con LMC-FHC Ph+ se repiten neutropenias o trombocitopenias de grado ≥ 3 durante una respuesta hematológica completa, el tratamiento con el medicamento Dasatinib-Teva debe interrumpirse temporalmente y posteriormente puede reiniciarse con una dosis reducida. La reducción temporal de la dosis para citopenias de grado intermedio debe realizarse según sea necesario.

En niños con LLA Ph+, no se recomienda la modificación de la dosis en casos de toxicidad hematológica de grado 1 a 4. Si la neutropenia y/o trombocitopenia provocan un retraso en la siguiente fase del tratamiento superior a 14 días, el tratamiento con Dasatinib-Teva debe interrumpirse y reiniciarse con la misma dosis tan pronto como comience la siguiente fase del tratamiento. Si la neutropenia y/o trombocitopenia persisten y el inicio de la siguiente fase del tratamiento se retrasa otros 7 días, debe realizarse un estudio de médula ósea para evaluar la celularidad y el porcentaje de blastos. Si la celularidad de la médula ósea es < 10 %, el tratamiento con dasatinib debe suspenderse temporalmente hasta alcanzar un recuento de ANC > 500/µL (0,5 × 10⁹/L), tras lo cual el tratamiento puede reiniciarse con la dosis completa.

Si la celularidad de la médula ósea es > 10 %, puede considerarse la reanudación del tratamiento con Dasatinib-Teva.

Reacciones adversas no hematológicas

En caso de reacciones adversas no hematológicas de grado 2 moderado durante el tratamiento con dasatinib, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción adversa desaparezca o regrese al estado basal. Si la reacción adversa ocurre por primera vez, el tratamiento debe continuar con la misma dosis; sin embargo, si la reacción adversa se repite, debe reducirse la dosis. En caso de reacciones adversas no hematológicas graves de grado 3 o 4 durante el tratamiento con dasatinib, el tratamiento debe interrumpirse hasta la resolución de la reacción adversa. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida, dependiendo del grado de gravedad inicial de la reacción adversa. Para pacientes con fase crónica de LMC que recibían 100 mg una vez al día, se recomienda reducir la dosis a 80 mg una vez al día, con una reducción posterior de 80 mg a 50 mg una vez al día si es necesario. Para pacientes con fase avanzada de LMC o LLA Ph+ que recibían 140 mg una vez al día, se recomienda reducir la dosis a 100 mg una vez al día, con una reducción posterior de 100 mg a 50 mg una vez al día si es necesario. Para niños con LMC en fase crónica y reacciones adversas no hematológicas, deben seguirse las recomendaciones para la reducción de la dosis de dasatinib como para las reacciones adversas hematológicas descritas anteriormente. Para niños con LLA Ph+ y reacciones adversas no hematológicas, si es necesario, debe reducirse la dosis un nivel según las recomendaciones anteriores para la reducción de dosis en reacciones adversas hematológicas.

Efusión pleural

Si se diagnostica efusión pleural, el tratamiento con dasatinib debe suspenderse temporalmente hasta que se realice la evaluación del paciente, desaparezcan los síntomas o regrese al estado basal. Si el episodio no se resuelve en aproximadamente una semana, debe considerarse la conveniencia de un curso de diuréticos o corticosteroides, o ambos simultáneamente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Tras la resolución del primer episodio, debe considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con dasatinib a la misma dosis. Tras la resolución de un episodio subsiguiente, debe considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con dasatinib, reduciendo la dosis un nivel. Tras la resolución de un episodio grave (grado 3 o 4), el tratamiento puede reiniciarse, reduciendo, si es necesario, la dosis según la gravedad inicial de la reacción adversa.

Reducción de la dosis para uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 y zumo de pomelo con el medicamento Dasatinib-Teva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es posible, debe elegirse un medicamento concomitante alternativo que no inhiba o que inhiba mínimamente la actividad enzimática. Si debe administrarse dasatinib junto con un inhibidor potente de CYP3A4, debe considerarse la reducción de la dosis a:

• 40 mg al día para pacientes que toman 140 mg diariamente;
• 20 mg al día para pacientes que toman 100 mg diariamente;
• 20 mg al día para pacientes que toman 70 mg diariamente.

Para pacientes que toman 60 mg o 40 mg al día, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con dasatinib hasta la finalización del inhibidor de CYP3A4 o el cambio a una dosis más baja utilizando el polvo para suspensión oral. El tratamiento debe reiniciarse una semana después (período de eliminación del fármaco del organismo) de la finalización del inhibidor de CYP3A4.

Estas dosis reducidas pretenden ajustar el área bajo la curva (AUC) al rango observado sin inhibidores de CYP3A4; sin embargo, no existen datos clínicos sobre estos ajustes de dosis en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4. Si Dasatinib-Teva es mal tolerado tras la reducción de la dosis, debe considerarse la suspensión del inhibidor potente de CYP3A4 o la interrupción del tratamiento con Dasatinib-Teva hasta la finalización del inhibidor. La dosis del medicamento Dasatinib-Teva debe aumentarse una semana después (período de eliminación del fármaco del organismo) de la finalización del inhibidor.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la edad. No hay necesidad de recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función hepática

Los pacientes con alteración de la función hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial recomendada. Sin embargo, debe administrarse dasatinib con precaución en estos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de dasatinib en pacientes con función renal reducida (los pacientes con concentración sérica de creatinina más de 3 veces el límite superior normal (LSN) fueron excluidos de los estudios con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, y los pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 × LSN fueron excluidos de los estudios con pacientes con LMC en fase crónica resistente o intolerante al tratamiento previo con imatinib). Debido a que el aclaramiento renal de dasatinib y sus metabolitos es < 4 %, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Vía de administración

El medicamento Dasatinib-Teva se administra por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película no deben triturarse, cortarse ni masticarse; deben tragarse enteros para mantener la uniformidad de la dosificación y minimizar el riesgo de contacto con la piel. No deben disolverse los comprimidos recubiertos con película, ya que la eficacia del fármaco en pacientes que toman el comprimido disuelto es menor que en aquellos que tragan el comprimido entero.

Dasatinib-Teva puede tomarse con o sin alimentos, pero debe administrarse siempre de forma consistente por la mañana o por la noche (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Para pacientes que no pueden tragar comprimidos, está disponible un polvo para suspensión oral. No debe tomarse el medicamento Dasatinib-Teva con pomelo o zumo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

No se recomienda el uso de comprimidos en niños con peso corporal inferior a 10 kg (para esta categoría de pacientes se recomienda el uso del polvo para suspensión oral). No existe experiencia en el tratamiento con dasatinib en niños menores de 1 año.

Sobredosificación

La experiencia con sobredosificación de dasatinib en estudios clínicos es limitada a casos aislados. La sobredosificación máxima registrada fue de 280 mg al día durante una semana en dos pacientes, en ambos casos se observó posteriormente una disminución significativa en el recuento de plaquetas. Debido a que dasatinib está asociado con mielosupresión de grado 3 o 4 (ver sección «Precauciones de uso»), los pacientes que toman dosis superiores a las recomendadas deben vigilarse cuidadosamente por posibles signos de mielosupresión y recibir la terapia de soporte adecuada.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Los datos que se presentan a continuación reflejan el impacto del dasatinib en monoterapia en todas las dosis evaluadas en estudios clínicos (N = 2900), que incluyeron a 324 pacientes adultos con LMC en fase crónica recién diagnosticada, 2388 pacientes adultos con LLA Ph+ o LMC en fase crónica o avanzada que presentaban resistencia o intolerancia al imatinib, y 188 pacientes pediátricos.

En 2712 pacientes adultos con LMC en fase crónica, LMC en fase avanzada o LLA Ph+, la mediana de duración del tratamiento fue de 19,2 meses (rango: 0–93,2 meses). En un estudio clínico aleatorizado realizado en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, la mediana de duración del tratamiento fue de aproximadamente 60 meses. La mediana de duración del tratamiento en 1618 pacientes adultos con LMC en fase crónica fue de 29 meses (rango: 0–92,9 meses). La mediana de duración del tratamiento en 1094 pacientes adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ fue de 6,2 meses (rango: 0,1–99,6 meses).

La mediana de duración del tratamiento entre los 188 pacientes en estudios clínicos pediátricos fue de 26,3 meses (rango: 0–99,6 meses). En el subgrupo de 130 niños con LMC en fase crónica que recibieron dasatinib, la mediana de duración del tratamiento fue de 42,3 meses (rango: 0,1–99,6 meses).

La mayoría de los pacientes que recibieron dasatinib experimentaron reacciones adversas en algún momento durante el tratamiento. En la población general de 2712 pacientes adultos que recibieron dasatinib, 520 (19 %) presentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento.

El perfil general de seguridad del dasatinib en niños con LMC Ph+ en fase crónica fue similar al observado en adultos, independientemente de la forma farmacéutica, pero sin casos de derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar o hipertensión pulmonar en la población pediátrica. De los 130 niños con LMC en fase crónica que recibieron dasatinib, 2 (1,5 %) presentaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento.

Lista de reacciones adversas

En pacientes que recibieron dasatinib como monoterapia en estudios clínicos con dasatinib, y durante el período poscomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas, además de los cambios en los resultados de laboratorio. Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100); rara (≥ 1/10000 y < 1/1000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infecciones (incluyendo bacterianas, virales, fúngicas, no especificadas)
Frecuentes	neumonía (incluyendo bacteriana, viral y fúngica), infección/inflamación de las vías respiratorias superiores, infección por herpesvirus (incluyendo infección por citomegalovirus), enterocolitis infecciosa, sepsis (incluyendo casos infrecuentes con resultado fatal)
Frecuencia desconocida	reactivación de la hepatitis B
Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Muy frecuentes	mielosupresión (incluyendo anemia, neutropenia, trombocitopenia)
Frecuentes	neutropenia febril
Infrecuentes	linfadenopatía, linfopenia
Raras	aplasia eritroide pura
Alteraciones del sistema inmunológico
Infrecuentes	hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso)
Raras	choque anafiláctico
Alteraciones del sistema endocrino
Infrecuentes	hipotiroidismo
Raras	hipertiroidismo, tiroiditis
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	alteraciones del apetito, hiperuricemia
Infrecuentes	síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia
Raras	diabetes mellitus
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	depresión, insomnio
Infrecuentes	ansiedad, confusión, inestabilidad emocional, disminución del libido
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuentes	dolor de cabeza
Frecuentes	neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), vértigo, disgeusia, somnolencia
Infrecuentes	hemorragia en el SNC*b, síncope, temblor, amnesia, alteración del equilibrio
Raras	ictus, accidente isquémico transitorio, convulsiones, neuritis del nervio óptico, parálisis del nervio craneal VII, demencia, ataxia
Alteraciones oculares
Frecuentes	trastornos visuales (incluyendo alteración de la visión, visión borrosa y disminución de la agudeza visual), sequedad ocular
Infrecuentes	alteración de la visión, conjuntivitis, fotofobia, lagrimeo excesivo
Alteraciones del oído y del laberinto
Frecuentes	acúfenos
Infrecuentes	pérdida de audición, vértigo
Alteraciones cardíacas
Frecuentes	insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca*с, derrame pericárdico*, arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones
Infrecuentes	infarto de miocardio (incluyendo casos con resultado fatal)*, prolongación del intervalo QT en ECG*, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, anomalía de la onda T en ECG, aumento del nivel de troponina
Raras	cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, paro cardíaco, prolongación del intervalo PR en ECG, enfermedad coronaria isquémica, pleuropericarditis
Frecuencia desconocida	fibrilación auricular/aleteo auricular
Alteraciones vasculares
Muy frecuentes	sangrado*d
Frecuentes	hipertensión, sofocos
Infrecuentes	hipotensión, tromboflebitis, trombosis
Raras	trombosis venosa profunda, embolia, livedo reticularis
Frecuencia desconocida	microangiopatía trombótica (MAT)
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la región torácica
Muy frecuentes	derrame pleural*, disnea
Frecuentes	edema pulmonar*, hipertensión pulmonar*, infiltración pulmonar, neumonitis, tos
Infrecuentes	hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma, quilotorax*
Raras	embolia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda
Frecuencia desconocida	enfermedad pulmonar intersticial
Alteraciones gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal
Frecuentes	hemorragia gastrointestinal*, colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, inflamación de la mucosa (incluyendo mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, lesión de tejidos blandos de la cavidad oral
Infrecuentes	pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda), úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis*, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico
Raras	gastroenteropatía con pérdida de proteínas, obstrucción intestinal, fístula anal
Frecuencia desconocida	hemorragia gastrointestinal fatal*
Alteraciones hepáticas y de la vía biliar
Infrecuentes	hepatitis, colecistitis, colestasis
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupciones cutánease
Frecuentes	alopecia, dermatitis (incluyendo eccema), picazón, acné, sequedad de la piel, urticaria, hiperhidrosis
Infrecuentes	dermatosis neutrofílica, fotosensibilidad, alteración de la pigmentación, panniculitis, úlceras cutáneas, epidermólisis ampollosa, lesión ungueal, eritrodisestesia palmar-plantar, lesión capilar
Raras	vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea
Frecuencia desconocida	síndrome de Stevens-Johnsonf
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesqueléticog
Frecuentes	artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, espasmo muscular
Infrecuentes	rabdomiólisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis
Raras	retraso de la fusión epifisariah, retraso del crecimientoh
Alteraciones renales y del sistema urinario
Infrecuentes	alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal), aumento de la frecuencia urinaria, proteinuria
Frecuencia desconocida	síndrome nefrótico
Alteraciones relacionadas con el embarazo, el período posparto y el período perinatal
Raras	aborto
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Infrecuentes	ginecomastia, alteración del ciclo menstrual
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración
Muy frecuentes	edemas periféricosi, fatiga, fiebre, edema facialj
Frecuentes	astenia, dolor, dolor en el pecho, edema generalizadok, escalofríos
Infrecuentes	malestar, otros edemas superficialesl
Raras	alteración de la marcha
Alteraciones según los resultados de pruebas
Frecuentes	disminución de peso corporal, aumento de peso corporal
Infrecuentes	aumento de los valores de creatinfosfocinasa, aumento de los valores de gamma-glutamil transferasa
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales
Frecuentes	contusiones

a Incluye disminución del apetito, sensación rápida de saciedad, aumento del apetito.

b Incluye hemorragia en el SNC, hematoma cerebral, hemorragia cerebral, hematoma extradural, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural y hemorragia subdural.

c Incluye valores elevados del péptido natriurético, disfunción ventricular, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción del ventrículo derecho, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, disfunción diastólica, fracción de eyección disminuida e insuficiencia ventricular, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho e hipocinesia ventricular.

d Excluye hemorragias gastrointestinales y hemorragias en el SNC; estas reacciones adversas pertenecen respectivamente a las clases de trastornos sistémicos y orgánicos del aparato gastrointestinal y trastornos del SNC.

e Incluye erupciones medicamentosas, eritema, eritema multiforme, eritrosis, erupción exfoliativa, eritema generalizado, erupción genital, sarpullido, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, erupciones, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, prurito, erupción pustulosa, erupción vesicular, descamación de la piel, irritación de la piel, toxicodermia, urticaria vesicular y erupción vasculítica.

f Durante el período poscomercialización se han notificado casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson. No es posible determinar si esta reacción adversa cutáneo-mucosa con lesión de la piel y membranas mucosas estuvo directamente relacionada con el uso de dasatinib o con los medicamentos administrados concomitantemente.

g Dolor esquelético-muscular, observado durante el tratamiento o después de su interrupción.

h Frecuencia registrada como «frecuente» en estudios pediátricos.

i Edema gravitacional, edema localizado, edema periférico.

j Edema de conjuntiva, edema ocular, hinchazón de los ojos, edema de párpados, edema facial, edema de labios, edema macular, edema de la cavidad bucal, edema orbitario, edema periorbitario, hinchazón facial.

k Sobrecarga de líquidos, retención de líquidos, edema gastrointestinal, edema generalizado, edema periférico, edema, edema secundario a enfermedades cardíacas, derrame perinefrítico, edema postprocedimiento, edema visceral.

l Edema genital, edema en el sitio de incisión, edema genital, edema del pene, hinchazón del pene, edema escrotal, hinchazón de la piel, edema testicular, hinchazón vulvovaginal.

* Véase más detalladamente en la sección «Descripción de reacciones adversas específicas».

Descripción de reacciones adversas específicas

Mielsupresión. El tratamiento con dasatinib se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones ocurren antes y con mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase progresiva y en pacientes con LLA Ph+, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Hemorragia. En pacientes que recibieron dasatinib se han notificado reacciones adversas relacionadas con el fármaco, que van desde la aparición de petequias y hemorragia nasal hasta hemorragia gastrointestinal y hemorragia en el SNC de grado 3 o 4 (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Retención de líquidos. Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y derrame pericárdico con o sin edema periférico, pueden describirse conjuntamente como «retención de líquidos». Tras al menos 60 meses de seguimiento en un estudio realizado con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, las reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos inducida por dasatinib incluyeron: derrame pleural (28 %), edema periférico (14 %), hipertensión pulmonar (5 %), edema generalizado (4 %) y derrame pericárdico (4 %). La insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca y el edema pulmonar se observaron en < 2 % de los pacientes. La frecuencia acumulada de aparición de derrame pleural (todos los grados) inducido por dasatinib fue: 10 % a los 12 meses, 14 % a los 24 meses, 19 % a los 36 meses, 24 % a los 48 meses y 28 % a los 60 meses. En total, 46 pacientes que recibieron dasatinib tuvieron episodios recurrentes de derrame pleural.

En 17 pacientes se registraron 2 eventos adversos distintos, en 6 pacientes — 3 eventos adversos, en 18 — 4–8 eventos adversos, y en 5 pacientes se registraron más de 8 episodios de derrame pleural.

La mediana del tiempo hasta la aparición del primer derrame pleural de grado 1 o 2 inducido por dasatinib fue de 114 semanas (rango: 4–299 semanas). Menos del 10 % de los pacientes con derrame pleural experimentaron casos graves (grado 3 o 4) inducidos por dasatinib.

La mediana del tiempo hasta la aparición del primer derrame pleural ≥ grado 3 inducido por dasatinib fue de 175 semanas (rango: 114–274 semanas). La mediana de duración del derrame pleural (todos los grados) inducido por dasatinib fue de 283 días (~ 40 semanas).

El derrame pleural fue generalmente reversible y resuelto tras la suspensión temporal del tratamiento con dasatinib y el uso de diuréticos u otras medidas de apoyo adecuadas (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»). Entre los pacientes que recibieron dasatinib y desarrollaron derrame pleural inducido por el fármaco (n = 73), el tratamiento se suspendió temporalmente en 45 pacientes (62 %), mientras que la dosis se redujo en 30 pacientes (41 %). Además, 34 pacientes (47 %) recibieron diuréticos, 23 pacientes (32 %) recibieron corticosteroides, y 20 pacientes (27 %) recibieron tanto corticosteroides como diuréticos. A nueve pacientes (12 %) se les realizó toracocentesis terapéutica.

El 6 % de los pacientes tratados con dasatinib interrumpieron el tratamiento debido al derrame pleural inducido por el fármaco. El derrame pleural no afectó la capacidad de los pacientes para obtener respuesta. Entre los pacientes con derrame pleural que recibieron dasatinib, el 96 % obtuvo una respuesta citogenética completa confirmada, el 82 % alcanzó una respuesta molecular mayor (RMG), y el 50 % alcanzó una respuesta molecular MR4.5, a pesar de la suspensión temporal del fármaco o ajuste de la dosis.

Para información adicional sobre pacientes con LMC en fase crónica y pacientes con LMC en fase progresiva o LLA Ph+, véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Se han notificado casos de quilotórax en pacientes con derrame pleural. Algunos casos de quilotórax desaparecieron tras la interrupción definitiva, la suspensión temporal o la reducción de la dosis de dasatinib, pero en la mayoría de los casos fue necesario tratamiento adicional.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se ha detectado aparición de HAP asociada al uso de dasatinib. En estos casos, la HAP se diagnosticó tras el inicio del tratamiento con dasatinib e incluso después de más de un año de tratamiento. Los pacientes que desarrollaron HAP durante el tratamiento con dasatinib a menudo recibían otros medicamentos concomitantes o tenían patologías asociadas además de la enfermedad maligna subyacente. Tras la interrupción del tratamiento con dasatinib en pacientes con HAP se observó mejoría de los parámetros hemodinámicos y clínicos.

Prolongación del intervalo QT. En un estudio de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, tras un mínimo de 12 meses de seguimiento (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), un paciente (< 1 %) en el grupo que recibió dasatinib presentó un QTcF > 500 ms. Tras un mínimo de 60 meses de seguimiento no se detectaron más pacientes con QTcF > 500 ms.

En 5 estudios clínicos de fase II con pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, se realizó ECG antes del inicio y durante todo el tratamiento en puntos temporales predefinidos, con lectura centralizada de los resultados en los 865 pacientes que recibieron dasatinib a una dosis de 70 mg dos veces al día. El intervalo QT se corrigió según la frecuencia cardíaca mediante el método de Fredericia. En todos los puntos temporales posteriores a la dosis en el día 8, los cambios medios del intervalo QTcF respecto al valor basal fueron de 4–6 ms, con el límite superior del intervalo de confianza del 95 % < 7 ms. De los 2182 pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib que recibieron dasatinib en estudios clínicos, en 15 pacientes (1 %) se notificó la prolongación del intervalo QTc como reacción adversa. Veintiún pacientes (1 %) presentaron QTcF > 500 ms (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones adversas cardíacas. Los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedad cardíaca deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de disfunción cardíaca, y deben ser diagnosticados y tratados adecuadamente (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reactivación de la hepatitis B. Se ha notificado reactivación de la hepatitis B asociada a inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se han presentado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirieron trasplante hepático o condujeron a desenlace fatal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En un estudio de fase III de optimización de dosis en pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib (mediana de duración del tratamiento de 30 meses), la frecuencia de derrame pleural y de insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca fue menor en el grupo que recibió dasatinib 100 mg una vez al día, en comparación con el grupo que recibió dasatinib 70 mg dos veces al día. Se observó una frecuencia menor de mielosupresión en el grupo que recibió 100 mg una vez al día (véase más adelante «Alteraciones de los resultados de laboratorio»). La mediana de duración del tratamiento en el grupo que recibió 100 mg una vez al día fue de 37 meses (rango: 1–91 meses). Los coeficientes acumulados de reacciones adversas individuales observadas en el grupo que recibió la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día se presentan en la tabla 6a.

Tabla 6a

Reacciones adversas individuales detectadas en el estudio de optimización de dosis de fase 3 (pacientes con LMC en fase crónica con intolerancia o resistencia a imatinib)ᵃ

	Mínimo 2 años de observación		Mínimo 5 años de observación		Mínimo 7 años de observación
	Todos los casos	Grados 3-4	Todos los casos	Grados 3-4	Todos los casos	Grados 3-4
Manifestación predominante	Porcentaje (%) de pacientes
Diárea	27	2	28	2	28	2
Retencción de líquidos	34	4	42	6	48	7
Hinchazón superficial	18	0	21	0	22	0
Derrame pleural	18	2	24	4	28	5
Hinchazón generalizada	3	0	4	0	4	0
Derrame pericárdico	2	1	2	1	3	1
Hipertensión pulmonar	0	0	0	0	2	1
Hemorragia	11	1	11	1	12	1
Hemorragia gastrointestinal	2	1	2	1	2	1
a Resultados del estudio de optimización de dosis en fase III presentados en la población tratada con la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día (n = 165).

En un estudio de fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase progresiva y LLA Ph+, la mediana de duración del tratamiento fue de 14 meses para LMC en fase de aceleración, 3 meses para LMC en crisis blástica mieloide, 4 meses para LMC en crisis blást combustión linfoidal y 3 meses para LLA Ph+. Las reacciones adversas individuales observadas con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día se presentan en la Tabla 6b. También se evaluó un régimen de tratamiento con 70 mg dos veces al día. El régimen de 140 mg una vez al día mostró un perfil de eficacia similar al del régimen de 70 mg dos veces al día, pero con un perfil de seguridad más aceptable.

Tabla 6b

Reacciones adversas individuales observadas en el estudio de optimización de la dosis en fase III: fase progresiva de LMC y LLA Ph+a

	140 mg una vez al día, n = 304
	Todos los casos	Grados 3-4
Manifestación predominante	Porcentaje (%) de pacientes
Diárea	28	3
Retención de líquidos	33	7
Hinchazón superficial	15	< 1
Derrame pleural	20	6
Hinchazón generalizada	2	0
Insuficiencia cardíaca congestiva / disfunción cardíacab	1	0
Derrame pericárdico	2	1
Edema pulmonar	1	1
Hemorragia	23	8
Hemorragia gastrointestinal	8	6

a Resultados del estudio de fase 3 de optimización de dosis en la población con la dosis recomendada inicial de 140 mg una vez al día (n = 304), registrados tras dos años de seguimiento en el estudio.

b Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, disfunción diastólica, fracción de eyección disminuida e insuficiencia ventricular.

Además, se realizaron dos estudios en 161 pacientes pediátricos con LLA Ph+, que recibieron dasatinib en combinación con quimioterapia. En el estudio principal participaron 106 pacientes pediátricos que recibieron dasatinib en combinación con quimioterapia según un esquema de administración continua. En un estudio complementario, que incluyó a 55 niños, 35 de ellos recibieron dasatinib en combinación con quimioterapia según un esquema interrumpido (dos semanas de tratamiento seguidas de una o dos semanas sin tratamiento), mientras que 20 pacientes recibieron dasatinib en combinación con quimioterapia según un esquema continuo. La mediana de duración del tratamiento en 126 niños con LLA Ph+ que recibieron dasatinib según el esquema continuo fue de 23,6 meses (rango de 1,4 a 33 meses).

De los 126 pacientes pediátricos con LLA Ph+ que recibieron tratamiento según el esquema continuo, 2 (1,6 %) presentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento. Las reacciones adversas observadas en estos dos estudios pediátricos con una frecuencia ≥ 10 % en pacientes que recibieron el medicamento según el esquema continuo se muestran en la Tabla 7. Cabe señalar que el derrame pleural se observó en 7 (5,6 %) pacientes en este grupo y, por lo tanto, no se incluyó en la tabla.

Tabla 7

Reacciones adversas observadas en ≥ 10 % de niños con LLA Ph+ que recibieron dasatinib según un esquema de administración continua en combinación con quimioterapia (N = 126)a

Porcentaje (%) de pacientes
Reacción adversa	Todos los casos	Grados 3–4
Neutropenia febril	27,0	26,2
Náuseas	20,6	5,6
Vómitos	20,6	4,8
Dolor abdominal	14,3	3,2
Diarrea	12,7	4,8
Pirexia (temperatura elevada)	12,7	5,6
Dolor de cabeza	11,1	4,8
Pérdida de apetito	10,3	4,8
Cansancio	10,3	0

y De los 106 pacientes en el estudio principal, 24 pacientes tomaron el polvo para suspensión oral al menos una vez, mientras que 8 de ellos tomaron únicamente el polvo para suspensión oral.

Alteraciones en los resultados de laboratorio

Hematología. En el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, tras al menos 12 meses de seguimiento, se observaron las siguientes alteraciones de laboratorio de grado 3 y 4 en pacientes que recibieron dasatinib: neutropenia (21 %), trombocitopenia (19 %) y anemia (10 %). Tras un seguimiento mínimo de 60 meses, las tasas acumuladas de aparición fueron del 29 % para neutropenia, 22 % para trombocitopenia y 13 % para anemia.

Tras al menos 12 meses de seguimiento de pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica que recibieron dasatinib y que presentaron mielosupresión de grado 3 o 4, la recuperación generalmente se produjo tras una breve interrupción del tratamiento y/o una reducción de la dosis del fármaco, mientras que la interrupción definitiva del tratamiento ocurrió en el 1,6 % de los pacientes. Tras un seguimiento mínimo de 60 meses, la frecuencia acumulada de interrupción definitiva del tratamiento debido a mielosupresión de grado 3 o 4 fue del 2,3 %.

Se observaron citopenias (trombocitopenia, neutropenia y anemia) de forma constante en pacientes con LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib. Sin embargo, la aparición de citopenia también dependió claramente de la fase de la enfermedad. La frecuencia de alteraciones hematológicas de grado 3 o 4 se presenta en la Tabla 8.

Tabla 8

Alteraciones hematológicas de laboratorio de grado 3 y 4 según la CTC en estudios clínicos en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib^a

	Fase crónica (n = 165)b	Fase de aceleración (n = 157)c	Fase de crisis blástica mieloide (n = 74)c	Fase de crisis blástica linfoblástica Ph+ LLA (n = 168)c
	Porcentaje (%) de pacientes
Parámetros hematológicos
Neutropenia	36	58	77	76
Trombocitopenia	23	63	78	74
Anemia	13	47	74	44

a Resultados del estudio de fase 3 de optimización de dosis, registrados tras 2 años de seguimiento dentro del estudio.

b Resultados del estudio CA180-034 con la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día.

c Resultados del estudio CA180-035 con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día.

Grados CTC: neutropenia (grado 3: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/l, grado 4: < 0,5×10⁹/l); trombocitopenia (grado 3: ≥ 25–< 50×10⁹/l, grado 4: < 25×10⁹/l); anemia (nivel de hemoglobina grado 3: ≥ 65–< 80 g/l, grado 4: < 65 g/l).

La frecuencia acumulada de citopenia de grado 3 o 4 entre los pacientes que recibieron 100 mg una vez al día fue similar a los 2 y 5 años, incluyendo: neutropenia (35 % comparado con 36 %), trombocitopenia (23 % comparado con 24 %) y anemia (13 % comparado con 13 %).

En los pacientes que desarrollaron mielosupresión de grado 3 o 4, la recuperación generalmente se produjo tras interrupciones temporales del tratamiento y/o reducción de la dosis, mientras que en el 5 % de los pacientes el tratamiento se interrumpió definitivamente. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento sin posteriores signos de mielosupresión.

Estudios bioquímicos. En el estudio de LMC recién diagnosticada en fase crónica, tras al menos 12 meses de seguimiento, la hipofosfatemia de grado 3 o 4 se observó en el 4 % de los pacientes que recibieron dasatinib, y el aumento de los niveles de transaminasas, creatinina y bilirrubina de grado 3 o 4 en ≤ 1 % de los pacientes. Tras un mínimo de 60 meses de seguimiento, la frecuencia acumulada de hipofosfatemia de grado 3 o 4 fue del 7 %, el aumento de creatinina de grado 3 o 4 fue del 1 %, y el aumento de transaminasas de grado 3 o 4 se mantuvo en el 1 %. El tratamiento con dasatinib no se interrumpió por estos cambios en los parámetros bioquímicos de laboratorio.

2 años de seguimiento. El aumento de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observó en el 1 % de los pacientes con LMC en fase crónica (resistentes o intolerantes al tratamiento previo con imatinib), y la frecuencia aumentó del 1 al 7 % en pacientes con LMC en fase progresiva y LLA Ph+ . Los valores generalmente regresaron a la normalidad tras la reducción de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento. En el estudio de fase III de optimización de dosis, el aumento de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observó en ≤ 1 % de los pacientes con LMC en fase crónica, con una frecuencia similarmente baja en los cuatro grupos de tratamiento.

En el estudio de fase III de optimización de dosis en LMC en fase progresiva y LLA Ph+, el aumento de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observó en el 1–5 % de los pacientes en todos los grupos de tratamiento.

Aproximadamente en el 5 % de los pacientes que recibieron dasatinib y tenían niveles iniciales normales de calcio, se observó hipocalcemia transitoria de grado 3 o 4 en algún momento durante el estudio. En general, la disminución de calcio no estuvo asociada con síntomas clínicos. Los pacientes que desarrollaron hipocalcemia de grado 3 o 4 frecuentemente se recuperaron con la administración oral de suplementos de calcio. La hipocalcemia, hipokalemia e hipofosfatemia de grado 3 o 4 se observaron en pacientes en todas las fases de LMC, pero con mayor frecuencia en pacientes con crisis blástica mieloide o linfoblástica de LMC y LLA Ph+.

Se notificó un aumento de creatinina de grado 3 o 4 en < 1 % de los pacientes con LMC en fase crónica, y la frecuencia aumentó del 1 al 4 % en pacientes con LMC en fase progresiva.

Pediátricos

El perfil de seguridad de dasatinib en monoterapia en pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica fue comparable al perfil de seguridad en adultos. El perfil de seguridad de dasatinib en combinación con quimioterapia en niños con LLA Ph+ fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dasatinib en adultos y con los efectos esperados de la quimioterapia, excepto por una menor frecuencia de derrame pleural en pacientes pediátricos en comparación con adultos.

En los estudios de tratamiento de LMC en pacientes pediátricos, los índices de alteraciones de laboratorio correspondieron al perfil conocido en adultos.

En los estudios de tratamiento de LLA en pacientes pediátricos, los índices de alteraciones de laboratorio correspondieron al perfil conocido en adultos, especialmente en pacientes con leucemia aguda que recibieron el régimen principal de quimioterapia.

Poblaciones especiales

Aunque el perfil de seguridad de dasatinib en pacientes de edad avanzada fue similar al de los grupos más jóvenes, en pacientes de 65 años o más se observó una mayor probabilidad de reacciones adversas frecuentes (como fatiga, derrame pleural, disnea, tos, hemorragia gastrointestinal baja y trastornos del apetito) y una mayor probabilidad de reacciones adversas menos frecuentes (como distensión abdominal, vértigo, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva y pérdida de peso). Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada deben mantenerse bajo estrecha vigilancia (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Duración de la vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Croacia.