Dasatinib-Teva

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Dasatinib-Teva

Composizione:

principio attivo: dasatinib (sotto forma di monoidrato di dasatinib);

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 70 mg di dasatinib (sotto forma di monoidrato di dasatinib);

eccipienti: nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (tipo 101), idrossipropilcellulosa (tipo E), croscarmellosa sodica (tipo A), cellulosa microcristallina (tipo 102), stearato di magnesio (E 572); rivestimento film: ipromellosa 2910 (E 464), biossido di titanio (E 171), triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse ovali rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati e incisa la cifra «50» su un lato della compressa;

compresse da 70 mg: compresse rotonde rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati e incisa la cifra «70» su un lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Dasatinib.

Codice ATC L01EA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Il dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e della famiglia di chinasi SRC, nonché diverse altre chinasi oncogeniche singole, comprese c-KIT, le chinasi dei recettori efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Il dasatinib è un potente inibitore sub-nanomolare della chinasi BCR-ABL, efficace già a concentrazioni di 0,6–0,8 nM. Il dasatinib si lega sia alla forma attiva che a quella inattiva dell'enzima BCR-ABL.

Meccanismo d'azione

In vitro, il dasatinib agisce su linee cellulari di leucemia che rappresentano forme di malattia sensibili e resistenti all'imatinib. Questi studi preclinici dimostrano che il dasatinib può superare la resistenza all'imatinib associata all'iperespressione di BCR-ABL, a mutazioni nel dominio chinasi di BCR-ABL, all'attivazione di vie di segnalazione alternative coinvolgenti le chinasi della famiglia SRC (LYN, HCK), nonché all'iperespressione del gene di resistenza multipla ai farmaci. Inoltre, il dasatinib inibisce la famiglia di chinasi SRC a concentrazioni sub-nanomolari.

In vivo, in esperimenti isolati condotti su modelli murini di leucemia mieloide cronica (LMC), il dasatinib ha arrestato la progressione della LMC cronica alla crisi blastica e prolungato il periodo di sopravvivenza nei topi con linee cellulari di pazienti affetti da LMC coltivate in diversi organi, compreso il sistema nervoso centrale (SNC).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del dasatinib è stata studiata in 229 volontari sani adulti e in 84 pazienti.

Assorbimento

Il dasatinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima entro 0,5–3 ore. Dopo somministrazione orale, l'aumento dell'esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose nell'intervallo da 25 mg a 120 mg due volte al giorno. Il periodo terminale medio di emivita del dasatinib nei pazienti è di circa 5–6 ore.

In volontari sani che avevano assunto una dose singola di 100 mg di dasatinib 30 minuti dopo un pasto ricco di grassi, si è osservato un aumento medio dell'AUC del dasatinib del 14%. L'assunzione di un pasto povero di grassi 30 minuti prima della somministrazione del dasatinib ha determinato un aumento medio dell'AUC del dasatinib del 21%. L'effetto osservato dell'alimento non ha portato a modifiche clinicamente significative nell'esposizione. La variabilità dell'esposizione al dasatinib è più marcata in condizioni di digiuno (CV 47%), rispetto all'assunzione con un pasto povero di grassi (CV 39%) o ricco di grassi (CV 32%).

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la variabilità dell'esposizione al dasatinib è principalmente dovuta alla variabilità intra-soggetto della biodisponibilità (CV 44%), e in misura minore alla variabilità inter-soggetto della biodisponibilità e del clearance (rispettivamente CV 30% e 32%). Si prevede che questa variabilità intra-soggetto casuale, in determinati momenti, non influenzerà l'esposizione cumulativa né l'efficacia o la sicurezza del farmaco.

Distribuzione

Il dasatinib nei pazienti presenta un ampio volume di distribuzione apparente (2505 l) e un coefficiente di variazione (CV) del 93%, indicando una distribuzione estensiva del farmaco nello spazio extravascolare. Studi in vitro hanno mostrato che il legame del dasatinib alle proteine plasmatiche alle concentrazioni clinicamente rilevanti è di circa il 96%.

Biotrasformazione

Il dasatinib viene ampiamente metabolizzato nell'uomo, con il coinvolgimento di numerosi enzimi nella formazione dei suoi metaboliti. In volontari sani che avevano ricevuto 100 mg di dasatinib marcati con [14C], il dasatinib inalterato costituiva il 29% della radioattività circolante nel plasma. Le concentrazioni e l'attività nel plasma, misurate in vitro, indicano che i metaboliti del dasatinib probabilmente non svolgono un ruolo significativo nell'azione farmacologica del farmaco. L'isoenzima CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.

Eliminazione

Il valore medio del periodo terminale di emivita del dasatinib varia da 3 a 5 ore. Il valore medio del clearance apparente dopo somministrazione orale è di 363,8 l/ora (CV 81,3%).

Alterazioni della funzionalità epatica e renale

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato studiato in 8 pazienti con compromissione epatica moderata che avevano ricevuto dasatinib 50 mg e in 5 pazienti con compromissione epatica grave che avevano ricevuto 20 mg, rispetto a volontari sani che avevano ricevuto 70 mg. I valori medi di Cmax e AUC del dasatinib, corretti per una dose di 70 mg, sono risultati ridotti del 47% nei pazienti con compromissione epatica moderata, rispetto a una riduzione dell'8% nei volontari con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica grave, i valori medi di Cmax e AUC, corretti per una dose di 70 mg, sono risultati ridotti rispettivamente del 43% e del 28% rispetto ai volontari con funzionalità epatica normale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il dasatinib e i suoi metaboliti vengono eliminati minimamente attraverso i reni.

Pediatria

La farmacocinetica del dasatinib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici con leucemia o tumori solidi (72 pazienti hanno ricevuto il farmaco sotto forma di compresse e 32 sotto forma di polvere per sospensione orale).

In uno studio farmacocinetico condotto su pazienti pediatrici, l'esposizione al dasatinib (Cavg, Cmin e Cmax), normalizzata per dose, si è rivelata simile in 21 pazienti con LMC in fase cronica e in 16 pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+.

La farmacocinetica del dasatinib in forma di compresse è stata valutata in 72 pazienti pediatrici con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi, a dosi orali da 60 a 120 mg/m² una volta al giorno e da 50 a 110 mg/m² due volte al giorno. I dati combinati di due studi hanno mostrato che il dasatinib viene rapidamente assorbito. Il valore medio di Tmax è stato osservato tra 0,5 e 6 ore dopo l'assunzione, e il periodo medio di emivita variava da 2 a 5 ore per tutte le dosi e in tutte le fasce d'età. La farmacocinetica del dasatinib ha mostrato una proporzionalità con la dose, con un aumento dell'esposizione dipendente dalla dose nei bambini. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del dasatinib tra bambini e adolescenti. Le medie geometriche normalizzate per dose di Cmax, AUC (0–t) e AUC (inf) del dasatinib sono risultate simili tra bambini e adolescenti a diverse dosi. Secondo i risultati della modellizzazione farmacocinetica di popolazione, ci si aspetta che la dose raccomandata in base al peso corporeo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») determini un'esposizione simile a quella ottenuta con compresse alla dose di 60 mg/m². Questi dati devono essere considerati quando si pianifica la conversione dei pazienti da compresse a polvere per sospensione orale o viceversa.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Dasatinib-Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• leucemia mieloide cronica (LMC) Philadelphia positiva (Ph+) diagnosticata per la prima volta, in fase cronica;
• LMC in fase cronica, fase di accelerazione o fase blastica, resistente o intollerante a terapie precedenti, compreso imatinib;
• leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA) e LMC in fase linfoblastica, resistente o intollerante a trattamenti precedenti.

Il medicinale Dasatinib-Teva è indicato per il trattamento di bambini con:

• LMC Ph+ diagnosticata per la prima volta in fase cronica oppure LMC Ph+ in fase cronica resistente o intollerante a terapie precedenti, compreso imatinib;
• LLA Ph+ diagnosticata per la prima volta, in associazione con chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Misure precauzionali di sicurezza.

Le compresse sono costituite da un nucleo e da un rivestimento filmogeno che previene il contatto della sostanza attiva con il personale sanitario. Quando si manipolano compresse accidentalmente frantumate o rotte, si raccomanda l'uso di guanti in lattice o in nitrile per minimizzare il rischio di esposizione cutanea al farmaco. I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di dasatinib

Studi in vitro hanno dimostrato che il dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'assunzione concomitante di dasatinib con medicinali o sostanze che sono potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasatinib. Pertanto, ai pazienti che assumono dasatinib non si raccomanda l'uso sistematico di medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi in vitro hanno mostrato che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame del dasatinib alle proteine plasmatiche è di circa il 96%. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra dasatinib e altri medicinali che si legano alle proteine plasmatiche. L'eventuale capacità del dasatinib di spostare altri farmaci dal legame proteico (e viceversa) e il relativo significato clinico non sono noti.

Sostanze che possono ridurre la concentrazione plasmatica di dasatinib

Quando il dasatinib è stato somministrato dopo 8 giorni di trattamento giornaliero con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è diminuita dell'82%. Altri medicinali induttori del CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o prodotti vegetali contenenti Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo e ridurre la concentrazione plasmatica di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato.

Ai pazienti per i quali è indicata la rifampicina o altri induttori del CYP3A4, si devono somministrare medicinali alternativi che inducono in misura minore questo enzima. È ammesso l'uso concomitante di desametasone, un debole induttore del CYP3A4, con dasatinib. Si prevede che l'AUC di dasatinib diminuisca di circa il 25% con l'uso concomitante di desametasone, riduzione probabilmente non clinicamente rilevante.

Antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica

L'inibizione prolungata della secrezione di acido cloridrico da parte degli antagonisti dei recettori H2 o degli inibitori della pompa protonica (ad esempio, famotidina e omeprazolo) potrebbe ridurre l'esposizione al dasatinib. In volontari sani, l'assunzione di famotidina 10 ore prima di una dose singola di dasatinib ha ridotto l'esposizione al dasatinib del 61%. In uno studio condotto su 14 volontari sani, una dose singola di dasatinib da 100 mg, somministrata 22 ore dopo quattro giorni di trattamento con omeprazolo 40 mg in condizioni di equilibrio, ha ridotto l'AUC di dasatinib del 43% e la Cmax del 42%. Si deve considerare la possibilità di utilizzare antiacidi al posto degli antagonisti dei recettori H2 o degli inibitori della pompa protonica nei pazienti che assumono dasatinib (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).

Anti-acidi

Dati preclinici indicano che la solubilità del dasatinib è dipendente dal pH. In volontari sani, l'assunzione concomitante di antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore prima della dose singola di dasatinib, non sono state osservate variazioni significative nella concentrazione ed esposizione al dasatinib. Pertanto, gli antiacidi possono essere assunti 2 ore prima o dopo l'assunzione di dasatinib (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere modificata dal dasatinib

L'assunzione concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato del CYP3A4. In studi condotti su volontari sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato rispettivamente del 20% e del 37% l'AUC e la Cmax di simvastatina, un noto substrato del CYP3A4. Non si può escludere un effetto maggiore dopo somministrazione ripetuta di dasatinib. Pertanto, nei pazienti che assumono dasatinib, si raccomanda cautela nell'uso di substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o ergoalcaloidi [ergotamina, diidroergotamina]). I risultati degli studi in vitro indicano un potenziale rischio di interazione con substrati del CYP2C8, come le glitazoni.

Bambini

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Interazioni clinicamente significative

Dasatinib è un substrato e un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono principalmente metabolizzati o modulano l'attività di CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di dasatinib con medicinali o sostanze inibitori potenti di CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, nei pazienti che assumono dasatinib, non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di dasatinib con medicinali induttori di CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) può ridurre significativamente l'esposizione a dasatinib, potenzialmente aumentando il rischio di inefficacia del trattamento. Pertanto, ai pazienti che assumono dasatinib si dovrebbe prescrivere un medicinale alternativo con minor potenziale di induzione di CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'effetto del substrato di CYP3A4. È pertanto necessario prestare attenzione alla somministrazione concomitante di dasatinib con substrati di CYP3A4 a stretto intervallo terapeutico, come astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o ergoalcaloidi (ergotamina, diidroergotamina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di dasatinib e antagonisti dei recettori H2 (ad esempio, famotidina), inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo) o preparati a base di idrossido di magnesio/idrossido di alluminio può ridurre l'esposizione a dasatinib. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica, mentre i preparati a base di idrossido di magnesio/idrossido di alluminio devono essere assunti 2 ore prima o dopo la somministrazione di dasatinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari

Sulla base dei risultati di uno studio farmacocinetico con dose singola, i pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose iniziale raccomandata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Considerando le limitazioni di questo studio clinico, si raccomanda di somministrare dasatinib con cautela ai pazienti con compromissione epatica.

Reazioni avverse importanti

Mielosoppressione. Il trattamento con dasatinib è stato associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Tali reazioni si verificano più precocemente e più frequentemente nei pazienti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph+ rispetto ai pazienti in fase cronica di LMC. Ai pazienti adulti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph+ in trattamento con monoterapia con dasatinib deve essere eseguito un emocromo completo settimanalmente per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente o in base alle indicazioni cliniche. Ai pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica deve essere eseguito un emocromo completo ogni 2 settimane per 12 settimane e successivamente ogni 3 mesi o in base alle indicazioni cliniche. Nei pazienti pediatrici con ALL Ph+ in trattamento con dasatinib in associazione a chemioterapia, un emocromo completo deve essere eseguito prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia e in base alle indicazioni cliniche. Durante i cicli di consolidamento della chemioterapia, l'emocromo completo deve essere eseguito ogni 2 giorni fino al recupero (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). In generale, la mielosoppressione è reversibile e di solito viene gestita mediante sospensione temporanea del dasatinib o riduzione della dose.

Emorragia. Tra i pazienti in fase cronica di LMC (n = 548), 5 pazienti (1%) che assumevano dasatinib hanno presentato emorragie di grado 3 o 4. Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC in fase avanzata che assumevano la dose raccomandata di dasatinib (n = 304), emorragie gravi nel SNC si sono verificate nell'1% dei pazienti. Un caso, correlato a trombocitopenia di grado 4 secondo i criteri generali di tossicità (CTC), è stato fatale.

Emorragie gastrointestinali di grado 3 o 4 si sono verificate nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata, richiedendo generalmente la sospensione del trattamento e trasfusioni di sangue. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte degli effetti indesiderati emorragici in questi pazienti era principalmente correlata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ulteriori studi in vitro e in vivo sulla funzionalità delle piastrine indicano che il trattamento con dasatinib ha un effetto reversibile sull'attivazione piastrinica. È necessario prestare cautela se i pazienti devono assumere medicinali che riducono la funzionalità piastrinica o anticoagulanti.

Ritenzione di liquidi. Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. In uno studio clinico di fase III con pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 è stata osservata in 13 pazienti (5%) nel gruppo trattato con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo trattato con imatinib, con un follow-up di almeno 60 mesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, la ritenzione di liquidi grave è stata osservata in 32 pazienti (6%) che assumevano dasatinib alla dose raccomandata (n = 548). Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph+ che assumevano dasatinib alla dose raccomandata (n = 304), la ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 è stata osservata nell'8% dei pazienti, compresi versamenti pleurici di grado 3 o 4 nel 7% dei pazienti e versamenti pericardici di grado 3 o 4 nell'1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati registrati ciascuno nell'1%.

I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di versamento pleurico, come dispnea o tosse secca, devono sottoporsi a una radiografia del torace. Il versamento pleurico di grado 3 o 4 può richiedere toracentesi e terapia ossigenica. Gli effetti indesiderati di ritenzione di liquidi vengono generalmente gestiti con misure di supporto, compresi diuretici e un breve ciclo di corticosteroidi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la probabilità di versamento pleurico, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia è maggiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, i pazienti anziani richiedono un monitoraggio particolare. Nei pazienti con versamento pleurico sono stati segnalati anche casi di chilotorace (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Iperensione arteriosa polmonare (HAP). Sono stati segnalati casi di HAP (ipertensione arteriosa polmonare precapillare confermata mediante cateterizzazione cardiaca destra) associati al trattamento con dasatinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi casi, l'HAP si è manifestata dopo l'inizio del trattamento con dasatinib, in particolare dopo più di 1 anno di terapia.

I pazienti devono essere sottoposti a valutazione per la presenza di segni e sintomi di malattia cardiopolmonare sottostante prima dell'inizio del trattamento con dasatinib. Un'ecocardiografia deve essere eseguita all'inizio del trattamento nei pazienti con sintomi cardiaci e deve essere considerata nei pazienti con fattori di rischio per malattie cardiopolmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo l'inizio del trattamento devono essere valutati per le cause comuni di tali sintomi, in particolare versamento pleurico, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. In conformità con le raccomandazioni per il trattamento delle reazioni avverse non ematologiche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»), durante la valutazione deve essere ridotta la dose di dasatinib o il trattamento deve essere sospeso. Se non viene trovata una spiegazione o se non si verifica miglioramento dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, deve essere considerata la diagnosi di HAP. L'approccio diagnostico deve seguire le linee guida cliniche standard. Se l'HAP viene confermata, l'uso di dasatinib deve essere definitivamente interrotto. Il monitoraggio del paziente deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni standard. Dopo l'interruzione del trattamento con dasatinib, nei pazienti con HAP è stato osservato un miglioramento degli indici emodinamici e clinici.

Allungamento dell'intervallo QT. I risultati di studi in vitro indicano che dasatinib può prolungare la ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT). Tra 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, con un follow-up di almeno 60 mesi in uno studio di fase III su LMC in fase cronica appena diagnosticata, 1 paziente (< 1%) in ciascun gruppo ha presentato un allungamento dell'intervallo QTc registrato come effetto indesiderato. La mediana delle variazioni dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia) rispetto al valore basale è stata di 3,0 ms nei pazienti trattati con dasatinib, rispetto a 8,2 ms nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) in ciascun gruppo ha presentato un intervallo QTcF > 500 ms. Tra 865 pazienti con leucemia trattati con dasatinib negli studi clinici di fase II, le variazioni medie dell'intervallo QTcF rispetto ai valori iniziali sono state di 4–6 ms; il limite superiore del 95% dell'intervallo di confidenza per tutte le variazioni medie rispetto ai valori iniziali è stato < 7 ms (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tra i 2182 pazienti con resistenza o intolleranza al trattamento precedente con imatinib, che hanno ricevuto dasatinib negli studi clinici, in 15 (1%) è stato registrato un allungamento dell'intervallo QTc come effetto indesiderato e in 21 pazienti (1%) è stato osservato un QTcF > 500 ms.

Dasatinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o nei quali può svilupparsi un allungamento dell'intervallo QTc. Tali pazienti includono pazienti con ipokaliemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita da allungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che favoriscono l'allungamento dell'intervallo QT, nonché pazienti sottoposti a terapia con antracicline ad alte dosi cumulative. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di dasatinib.

Reazioni avverse cardiache. Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su 519 pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, inclusi pazienti con malattie cardiache preesistenti. Sono stati segnalati effetti indesiderati cardiaci come scompenso cardiaco congestizio/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmia, palpitazioni, allungamento dell'intervallo QT e infarto del miocardio (inclusi casi fatali) nei pazienti trattati con dasatinib. Gli effetti indesiderati cardiaci si sono verificati più frequentemente nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di malattie cardiache. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio (come ipertensione, iperlipidemia, diabete) o con anamnesi di malattie cardiache (come precedente intervento coronarico percutaneo, cardiopatia ischemica documentata) per segni o sintomi clinici indicativi di disfunzione cardiaca, come dolore toracico, dispnea e sudorazione eccessiva.

Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, i medici devono sospendere temporaneamente dasatinib e considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per pazienti con LMC. Dopo la risoluzione, deve essere effettuata una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere continuato alla dose precedente se gli effetti indesiderati erano di grado lieve/moderato (≤ grado 2) e a dosi ridotte in caso di effetti indesiderati gravi (≥ grado 3) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»). È necessario monitorare periodicamente i pazienti che continuano il trattamento. I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative non sono stati inclusi negli studi clinici.

Microangiopatia trombotica (TMA). L'uso di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL è stato associato a TMA, inclusi singoli casi riportati con dasatinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente in trattamento con dasatinib sviluppa segni clinici o di laboratorio correlati a TMA, il trattamento con dasatinib deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata, compresa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se il livello di anticorpi anti-ADAMTS13 è elevato in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con dasatinib non deve essere ripreso.

Riattivazione dell'epatite B. La riattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo l'uso di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi, si è verificata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o con esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) prima dell'inizio del trattamento con dasatinib. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con risultati sierologici positivi per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e i pazienti che risultano positivi per l'infezione da HBV durante il trattamento devono essere valutati da specialisti per l'insufficienza epatica e il trattamento dell'epatite B.

È necessario monitorare attentamente i portatori del virus dell'epatite B che richiedono trattamento con dasatinib per segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto sulla crescita e lo sviluppo nei bambini. Negli studi su pazienti pediatrici con Ph+ LMC-FS (fase cronica) resistenti/intolleranti a imatinib, nonché in pazienti pediatrici con Ph+ LMC-FS precedentemente non trattati, effetti indesiderati legati alla crescita e allo sviluppo osseo, dopo almeno 2 anni di trattamento, sono stati osservati in 6 (4,6%) pazienti, di cui uno grave (ritardo della crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardo della saldatura epifisaria, osteopenia, ritardo della crescita e ginecomastia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I risultati sono difficili da interpretare nel contesto di malattie croniche come la LMC e richiedono un monitoraggio prolungato.

Negli studi su dasatinib in combinazione con chemioterapia condotti in pazienti pediatrici con ALL Ph+ appena diagnosticata, effetti indesiderati legati alla crescita e allo sviluppo osseo sono stati osservati in 1 (0,6%) paziente dopo un massimo di 2 anni di trattamento. Si trattava di osteopenia di grado 1.

Durante gli studi clinici condotti in bambini trattati con dasatinib, è stato osservato un ritardo della crescita (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Dopo un massimo di 2 anni di trattamento, è stata osservata una tendenza alla riduzione dell'altezza prevista, simile a quella osservata con chemioterapia sola, senza impatto sul peso corporeo previsto o sull'indice di massa corporea (IMC) e senza correlazione con fattori ormonali di alterazione o altri scostamenti nei risultati di laboratorio. Si raccomanda il monitoraggio della crescita e dello sviluppo osseo nei bambini.

Lattosio. Questo medicinale contiene 131,3 mg di lattosio monoidrato in 100 mg di dose giornaliera e 183,8 mg di lattosio monoidrato in 140 mg di dose giornaliera (due compresse da 70 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione in donne e uomini

Uomini e donne in età fertile sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

L'esperienza nei pazienti suggerisce che dasatinib può causare malformazioni congenite, inclusi difetti del tubo neurale, e un effetto farmacologico dannoso sul feto se assunto durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Dasatinib-Teva non deve essere assunto durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con dasatinib. Se Dasatinib-Teva viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Periodo di allattamento

Le informazioni sulla penetrazione di dasatinib nel latte materno umano o animale sono insufficienti/limitate. Dati fisico-chimici e farmacodinamici/tossicologici disponibili indicano che dasatinib penetra nel latte materno; pertanto, non può essere escluso il rischio per il neonato.

Durante il trattamento con il medicinale Dasatinib-Teva, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Gli studi sugli animali (ratti maschi e femmine) hanno mostrato che dasatinib non influenza la fertilità. I medici e altri operatori sanitari devono informare gli uomini in età fertile dell'eventuale impatto di dasatinib sulla fertilità. Tali informazioni possono includere la considerazione della conservazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Dasatinib ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con dasatinib possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini o offuscamento della vista. Pertanto, si deve prestare cautela durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con leucemia.

Dosaggio

Adulti

La dose raccomandata iniziale di dasatinib per la LMC in fase cronica è di 100 mg di dasatinib una volta al giorno.

La dose raccomandata iniziale di dasatinib per la fase accelerata, la fase blastica mieloide o linfoidale (fase avanzata) della LMC o per la ALL Ph+ è di 140 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini (LMC Ph+ in fase cronica e ALL Ph+)

La dose per bambini e adolescenti è determinata in base al peso corporeo (vedere la tabella 1). Il dasatinib viene somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di compresse rivestite con film o di polvere per sospensione orale. La dose deve essere ricalcolata ogni 3 mesi in base alle variazioni del peso corporeo o più frequentemente, se necessario. L’uso delle compresse non è raccomandato nei bambini con peso inferiore a 10 kg (per questa categoria di pazienti è raccomandata la polvere per sospensione orale). L’aumento o la riduzione della dose devono essere basati sulla risposta individuale del paziente e sulla tollerabilità. Non esiste esperienza nell’uso del dasatinib nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Le compresse rivestite con film di Dasatinib-Teva e la polvere di dasatinib per sospensione orale non sono bioequivalenti. I pazienti che riescono a deglutire le compresse e desiderano passare dalla polvere di dasatinib per sospensione orale alle compresse di Dasatinib-Teva, oppure i pazienti che non riescono a deglutire le compresse e desiderano passare dalle compresse alla sospensione orale, possono effettuare il passaggio solo previa rigorosa osservanza delle raccomandazioni corrette per il dosaggio della forma farmaceutica scelta.

La dose giornaliera raccomandata iniziale di compresse di dasatinib per i bambini è riportata nella tabella 1.

Tabella 1

Dosaggio delle compresse di dasatinib per bambini con LMC Ph+ in fase cronica o ALL Ph+

a Non si raccomanda l'uso delle compresse in pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg. Per questa categoria di pazienti si raccomanda l'uso del medicinale in polvere per sospensione orale.

Durata del trattamento

Negli studi clinici sul trattamento con dasatinib nei pazienti adulti con LMC Ph+ in fase cronica, in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoidale (fase avanzata), LLA Ph+ e nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica, il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza al farmaco. L'impatto dell'interruzione del trattamento sui risultati a lungo termine dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [in particolare risposta citogenetica completa (RCC), risposta molecolare maggiore (RMM) e risposta molecolare MR4.5] non è stato studiato.

Negli studi clinici sul trattamento con dasatinib nei pazienti pediatrici con LLA Ph+, il farmaco è stato somministrato in modo continuativo in aggiunta ai cicli consecutivi di chemioterapia di base per un massimo di 2 anni. Nei pazienti sottoposti successivamente a trapianto di cellule staminali, il dasatinib può essere continuato per un ulteriore anno dopo il trapianto.

Per raggiungere la dose raccomandata, il dasatinib è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg, nonché in forma di polvere per sospensione orale. Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla risposta o alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Aumento graduale della dose

Negli studi clinici condotti su pazienti adulti con LMC e LLA Ph+, è stato consentito aumentare la dose fino a 140 mg una volta al giorno (per la fase cronica della LMC) o fino a 180 mg una volta al giorno (per la fase avanzata della LMC o per LLA Ph+) nei pazienti che non avevano ottenuto risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.

Le raccomandazioni per l'aumento graduale della dose nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica che non raggiungono risposta ematologica, citogenetica o molecolare entro i tempi previsti dalle attuali linee guida terapeutiche e che tollerano adeguatamente il trattamento sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2

Aumento graduale della dose per bambini con LMC Ph+ in fase cronica

L'aumento graduale della dose non è raccomandato nei bambini con ALL Ph+ poiché nell'uso di dasatinib in questi pazienti è previsto il trattamento combinato con chemioterapia.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse

Mielsoppressione

Nei trial clinici, la mielosoppressione è stata gestita mediante sospensione della dose, riduzione del dosaggio o interruzione del farmaco in studio. Se necessario, sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed eritrociti. Il fattore di crescita emopoietico è stato somministrato ai pazienti con mielosoppressione persistente. Le raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio negli adulti sono riportate nella Tabella 3. Le raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con ALL Ph+ in fase cronica sono riportate nella Tabella 4.

Le raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con ALL Ph+ in combinazione con chemioterapia sono riportate in un paragrafo separato sotto le tabelle.

Tabella 3

Adattamento del dosaggio per neutropenia e trombocitopenia negli adulti

ANC — numero assoluto di neutrofili

Tabella 4

Adeguamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia in bambini con LMC Ph+ in fase cronica

ANC – conteggio assoluto di neutrofili

* La compressa con dose inferiore non è disponibile.

In caso di neutropenia o trombocitopenia di grado ≥ 3 durante il trattamento di pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica, se tali condizioni si ripresentano durante una risposta ematologica completa, l’uso del medicinale Dasatinib-Teva deve essere temporaneamente interrotto e successivamente può essere ripreso a dose ridotta. La riduzione temporanea della dose in caso di citopenia di grado intermedio deve essere effettuata se necessario.

Nei bambini con ALL Ph+ non è raccomandata alcuna modifica della dose in caso di tossicità ematologica di grado da 1 a 4. Se neutropenia e/o trombocitopenia causano un ritardo nel ciclo successivo di trattamento superiore a 14 giorni, l’uso del medicinale Dasatinib-Teva deve essere interrotto e ripreso alla stessa dose non appena inizia il ciclo successivo. Se neutropenia e/o trombocitopenia persistono e il ciclo successivo di trattamento viene ulteriormente ritardato di altri 7 giorni, deve essere effettuato un esame del midollo osseo per valutare la cellularità e la percentuale di blasti. Se la cellularità del midollo osseo è < 10%, il trattamento con dasatinib deve essere temporaneamente interrotto fino al raggiungimento di un ANC > 500/µL (0,5×109/L), dopo di che il trattamento può essere ripreso alla dose completa.

Se la cellularità del midollo osseo è > 10%, può essere preso in considerazione il ripristino del trattamento con Dasatinib-Teva.

Reazioni avverse non ematologiche

In caso di reazione avversa non ematologica di grado 2 durante il trattamento con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno allo stato basale. Se la reazione avversa si verifica per la prima volta, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose; se la reazione si ripresenta, la dose deve essere ridotta. In caso di reazione avversa non ematologica grave di grado 3 o 4 durante il trattamento con dasatinib, il trattamento deve essere interrotto fino alla scomparsa della reazione avversa. Successivamente, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta, in base al grado iniziale di gravità della reazione avversa. Per i pazienti con LMC in fase cronica che ricevono 100 mg una volta al giorno, si raccomanda di ridurre la dose a 80 mg una volta al giorno, con ulteriore riduzione da 80 mg a 50 mg una volta al giorno se necessario. Per i pazienti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph+ che ricevono 140 mg una volta al giorno, si raccomanda di ridurre la dose a 100 mg una volta al giorno, con ulteriore riduzione da 100 mg a 50 mg una volta al giorno se necessario. Per i bambini con LMC in fase cronica con reazioni avverse non ematologiche, si devono seguire le raccomandazioni per la riduzione della dose di dasatinib come per le reazioni avverse ematologiche sopra descritte. Per i bambini con ALL Ph+ con reazioni avverse non ematologiche, se necessario, la dose deve essere ridotta di un livello secondo le raccomandazioni sopra riportate per la riduzione della dose in caso di reazioni avverse ematologiche.

Effusione pleurica

In caso di diagnosi di effusione pleurica, l’uso di dasatinib deve essere sospeso fino a quando il paziente non viene sottoposto a valutazione clinica, i sintomi si risolvono o si ritorna allo stato basale. Se l’episodio non si risolve entro circa una settimana, si deve considerare l’opportunità di un trattamento con diuretici o corticosteroidi, o con entrambi (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Dopo il primo episodio, si deve considerare la possibilità di riprendere dasatinib alla stessa dose. Dopo un episodio successivo, si deve considerare la possibilità di riprendere dasatinib riducendo la dose di un livello. Dopo un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere ripreso riducendo la dose, se necessario, in base alla gravità iniziale della reazione avversa.

Riduzione della dose in caso di co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A4

Si deve evitare la co-somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 e di succo di pompelmo con il medicinale Dasatinib-Teva (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se possibile, si deve scegliere un trattamento concomitante alternativo che non inibisca o inibisca in misura minima l’attività enzimatica. Se dasatinib deve essere somministrato con un forte inibitore del CYP3A4, si deve considerare una riduzione della dose a:

• 40 mg al giorno per i pazienti che assumono 140 mg al giorno;
• 20 mg al giorno per i pazienti che assumono 100 mg al giorno;
• 20 mg al giorno per i pazienti che assumono 70 mg al giorno.

Per i pazienti che assumono 60 mg o 40 mg al giorno, si deve considerare l’interruzione temporanea del dasatinib fino alla sospensione dell’inibitore del CYP3A4 o il passaggio a una dose più bassa utilizzando la sospensione orale in polvere. Il ripristino del trattamento deve avvenire dopo 1 settimana (periodo di eliminazione del farmaco) dalla sospensione dell’inibitore del CYP3A4.

Queste dosi ridotte del farmaco mirano a correggere l’area sotto la curva (AUC) entro l’intervallo osservato in assenza di inibitori del CYP3A4; tuttavia, non esistono dati clinici su queste modifiche della dose nei pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4. Se Dasatinib-Teva non viene tollerato dopo la riduzione della dose, si deve considerare di interrompere l’uso del forte inibitore del CYP3A4 o di sospendere il trattamento con Dasatinib-Teva fino alla fine della terapia con l’inibitore. La dose del medicinale Dasatinib-Teva deve essere aumentata dopo 1 settimana (periodo di eliminazione del farmaco) dalla sospensione dell’inibitore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti legate all’età. Non sono necessarie raccomandazioni specifiche per la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica da lieve a grave possono assumere la dose iniziale raccomandata. Tuttavia, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici sull’uso di dasatinib in pazienti con compromissione renale (gli studi condotti su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi hanno escluso pazienti con livelli sierici di creatinina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN); gli studi su pazienti con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti a un trattamento precedente, compreso imatinib, hanno escluso pazienti con livelli sierici di creatinina > 1,5×LSN). Poiché la clearance renale di dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Dasatinib-Teva è da assumere per via orale. Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, tagliate o masticate, ma devono essere ingerite intere per mantenere l’uniformità della dose e minimizzare il rischio di contatto con la pelle. Le compresse rivestite con film non devono essere disciolte, poiché l’effetto del farmaco nei pazienti che assumono la compressa disciolta è inferiore rispetto a quello nei pazienti che ingeriscono la compressa intera.

Dasatinib-Teva può essere assunto con o senza cibo, ma deve essere assunto sempre alla stessa ora, al mattino o alla sera (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Per i pazienti che non possono deglutire le compresse, è disponibile una sospensione orale in polvere. Il medicinale Dasatinib-Teva non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

L’uso delle compresse non è raccomandato nei bambini con peso inferiore a 10 kg (per questa categoria di pazienti è raccomandata la sospensione orale in polvere). Non esiste esperienza nel trattamento con dasatinib nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio con dasatinib negli studi clinici è limitata a casi isolati. Un sovradosaggio massimo di 280 mg al giorno per una settimana è stato osservato in due pazienti, entrambi dei quali hanno successivamente sviluppato una marcata riduzione delle piastrine. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), i pazienti che assumono dosi superiori a quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati per la comparsa di possibili effetti di mielosoppressione e devono ricevere un’appropriata terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

I dati riportati di seguito riflettono l'effetto del dasatinib in monoterapia a tutti i dosaggi testati negli studi clinici (N = 2900), comprendenti 324 pazienti adulti con LMC in fase cronica alla prima diagnosi, 2388 pazienti adulti con ALL Ph+ o LMC in fase cronica o in fase avanzata con resistenza o intolleranza all'imatinib e 188 pazienti pediatrici.

Nei 2712 pazienti adulti con LMC in fase cronica, LMC in fase avanzata o ALL Ph+, la mediana della durata del trattamento è stata di 19,2 mesi (intervallo da 0 a 93,2 mesi). In uno studio clinico randomizzato condotto su pazienti adulti con LMC in fase cronica alla prima diagnosi, la mediana della durata del trattamento è stata di circa 60 mesi. La mediana della durata del trattamento nei 1618 pazienti adulti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (intervallo da 0 a 92,9 mesi). La mediana della durata del trattamento nei 1094 pazienti adulti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph+ è stata di 6,2 mesi (intervallo da 0,1 a 99,6 mesi).

La mediana della durata del trattamento nei 188 pazienti degli studi clinici pediatrici è stata di 26,3 mesi (intervallo da 0 a 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 bambini con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, la mediana della durata del trattamento è stata di 42,3 mesi (intervallo da 0,1 a 99,6 mesi).

Nella maggior parte dei pazienti trattati con dasatinib si sono verificati effetti indesiderati in qualche momento durante il trattamento. Nell'intera popolazione di 2712 pazienti adulti trattati con dasatinib, in 520 pazienti (19%) si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Il profilo generale di sicurezza del dasatinib nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti, indipendentemente dalla formulazione farmaceutica, ma senza casi di versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nei bambini. Tra i 130 bambini con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, in 2 pazienti (1,5%) si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Elenco degli effetti indesiderati

Negli studi clinici con dasatinib e nel periodo post-marketing, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati nei pazienti trattati con dasatinib come monoterapia, oltre alle alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10000 e < 1/1000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

a Include decreased appetite, early satiety, increased appetite.

b Include CNS haemorrhage, cerebral haematoma, cerebral haemorrhage, epidural haematoma, intracranial haemorrhage, haemorrhagic stroke, subarachnoid haemorrhage, subdural haematoma, and subdural haemorrhage.

c Include elevated natriuretic peptide levels, ventricular dysfunction, left ventricular dysfunction, right ventricular dysfunction, heart failure, acute heart failure, chronic heart failure, congestive heart failure, cardiomyopathy, congestive cardiomyopathy, diastolic dysfunction, reduced ejection fraction, ventricular failure, left ventricular failure, right ventricular failure, and ventricular hypokinesia.

d Exclude gastrointestinal haemorrhage and CNS haemorrhage; these adverse reactions belong to the gastrointestinal disorders and CNS disorders system organ classes, respectively.

e Include drug eruptions, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliative rash, generalized erythema, genital rash, miliaria, milia, miliaria rubra, pustular psoriasis, rash, erythematous rash, follicular rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, papular rash, pruritus, pustular rash, vesicular rash, skin desquamation, skin irritation, toxicoderma, vesicular urticaria, and vasculitic rash.

f In the post-marketing period, isolated cases of Stevens-Johnson syndrome have been reported. It is not possible to determine whether this cutaneous-mucosal adverse reaction involving the skin and mucous membranes was directly related to dasatinib use or to concomitant medications.

g Musculoskeletal pain, observed during or after treatment discontinuation.

h Frequency recorded as "common" in paediatric studies.

i Gravitational oedema, localized oedema, peripheral oedema.

j Conjunctival oedema, eye oedema, eye swelling, eyelid oedema, facial oedema, lip oedema, macular oedema, mouth cavity oedema, orbital oedema, periorbital oedema, facial swelling.

k Fluid overload, fluid retention, gastrointestinal oedema, generalized oedema, peripheral oedema, oedema, oedema due to cardiac disease, perinephric effusion, post-procedural oedema, visceral oedema.

l Genital oedema, incision site oedema, genital swelling, penile oedema, penile swelling, scrotal oedema, skin swelling, testicular oedema, vulvovaginal swelling.

* See section "Description of selected adverse reactions" for details.

Description of selected adverse reactions

Myelosuppression. Treatment with dasatinib is associated with anaemia, neutropenia, and thrombocytopenia. These reactions occur earlier and more frequently in patients with advanced phase CML and Ph+ ALL than in patients with chronic phase CML (see section "Special warnings and precautions for use").

Haemorrhage. Adverse reactions related to bleeding have been reported in patients taking dasatinib, ranging from petechiae and epistaxis to gastrointestinal haemorrhage and CNS haemorrhage of grade 3 or 4 (see section "Special warnings and precautions for use").

Fluid retention. Various adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema, and pericardial effusion, with or without superficial oedema, may be collectively described as "fluid retention". After at least 60 months of follow-up in a study involving patients with newly diagnosed chronic phase CML, dasatinib-related fluid retention adverse reactions included: pleural effusion (28%), superficial oedema (14%), pulmonary hypertension (5%), generalized oedema (4%), and pericardial effusion (4%). Congestive heart failure/cardiac dysfunction and pulmonary oedema were observed in < 2% of patients. The cumulative incidence of dasatinib-related pleural effusion (all grades) over time was: 10% at 12 months, 14% at 24 months, 19% at 36 months, 24% at 48 months, and 28% at 60 months. Overall, 46 patients receiving dasatinib experienced recurrent pleural effusions.

Two separate adverse reactions were observed in 17 patients, 3 adverse reactions in 6 patients, 4–8 adverse reactions in 18 patients, and more than 8 episodes of pleural effusion were recorded in 5 patients.

The median time to first grade 1 or 2 pleural effusion due to dasatinib was 114 weeks (range: 4–299 weeks). Less than 10% of patients with pleural effusion experienced severe (grade 3 or 4) dasatinib-induced events.

The median time to first ≥ grade 3 pleural effusion due to dasatinib was 175 weeks (range: 114–274 weeks). The median duration of dasatinib-related pleural effusion (all grades) was 283 days (~40 weeks).

Pleural effusion was usually reversible and resolved after temporary interruption of dasatinib and use of diuretics or other appropriate supportive measures (see sections "Dosage and administration" and "Special warnings and precautions for use"). Among patients receiving dasatinib who developed dasatinib-related pleural effusion (n = 73), 45 patients (62%) had temporary treatment interruption, while 30 patients (41%) had dose reduction. Additionally, 34 (47%) patients received diuretics, 23 patients (32%) received corticosteroids, and 20 patients (27%) received both corticosteroids and diuretics. Therapeutic thoracentesis was performed in 9 patients (12%).

Six percent of patients treated with dasatinib discontinued treatment due to drug-induced pleural effusion. Pleural effusion did not affect patients' ability to achieve response. Among patients with pleural effusion receiving dasatinib, 96% achieved confirmed complete cytogenetic response, 82% achieved major molecular response (MMR), and 50% achieved MR4.5 molecular response, despite temporary treatment interruption or dose adjustment.

For additional information on patients with chronic phase CML and advanced phase CML or Ph+ ALL, see section "Special warnings and precautions for use".

Cases of chylothorax have been reported in patients with pleural effusion. Some cases of chylothorax resolved after permanent discontinuation, temporary interruption, or dose reduction of dasatinib, but additional treatment was required in most cases.

Pulmonary arterial hypertension (PAH). Cases of PAH associated with dasatinib use have been identified. In these cases, PAH was observed after initiation of dasatinib therapy and even after more than one year of treatment. Patients who developed PAH during dasatinib treatment often received concomitant medications or had comorbidities in addition to their underlying malignancy. In patients with PAH, improvement in haemodynamic and clinical parameters was observed after discontinuation of dasatinib.

QT interval prolongation. In a phase III study in patients with newly diagnosed chronic phase CML with at least 12 months of follow-up (see section "Special warnings and precautions for use"), one patient (< 1%) in the dasatinib group had QTcF > 500 ms. After at least 60 months of follow-up, no further patients with QTcF > 500 ms were identified.

In 5 phase II clinical studies involving 865 patients with resistance or intolerance to prior imatinib therapy, ECGs were performed before and during treatment at predefined time points, with centralised reading of results. The QT interval was corrected for heart rate using the Fridericia method. At all post-dose time points on day 8, mean changes in QTcF from baseline were 4–6 ms, with the upper limit of the 95% confidence interval < 7 ms. Among 2182 patients with resistance or intolerance to prior imatinib therapy treated with dasatinib in clinical studies, QTc prolongation was reported as an adverse reaction in 15 patients (1%). Twenty-one (1%) patients had QTcF > 500 ms (see section "Special warnings and precautions for use").

Cardiac adverse reactions. Patients with risk factors or history of cardiac disease should be closely monitored for signs and symptoms of cardiac dysfunction and should be diagnosed and treated appropriately (see section "Special warnings and precautions for use").

Hepatitis B reactivation. Hepatitis B reactivation has been reported with BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors. In some cases, acute liver failure or fulminant hepatitis occurred, requiring liver transplantation or resulting in fatal outcomes (see section "Special warnings and precautions for use").

In a phase III dose optimisation study in patients with chronic phase CML with resistance or intolerance to prior imatinib therapy (median treatment duration 30 months), the incidence of pleural effusion and congestive heart failure/cardiac dysfunction was lower in the group receiving dasatinib 100 mg once daily compared to the group receiving dasatinib 70 mg twice daily. A lower incidence of myelosuppression was observed in the 100 mg once daily group (see below "Laboratory test abnormalities"). The median treatment duration in the 100 mg once daily group was 37 months (range: 1–91 months). Cumulative incidence rates of selected adverse reactions observed in the group receiving the recommended starting dose of 100 mg once daily are shown in Table 6a.

Table 6a

Selected adverse reactions observed in the phase 3 dose optimisation study (patients with chronic phase CML with intolerance or resistance to imatinib)a

Nello studio di Fase III di ottimizzazione della dose in pazienti con LMC in fase progressiva e ALL Ph+ la mediana della durata del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, 3 mesi per crisi blastica mieloide di LMC, 4 mesi per crisi blastica linfoidi di LMC e 3 mesi per ALL Ph+. Le singole reazioni avverse osservate con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono riportate nella Tabella 6b. È stato anche valutato uno schema terapeutico con dose di 70 mg due volte al giorno. Lo schema con 140 mg una volta al giorno ha dimostrato un profilo di efficacia simile a quello con 70 mg due volte al giorno, ma con un profilo di sicurezza più accettabile.

Tabella 6b

Singole reazioni avverse osservate nello studio di ottimizzazione della dose di Fase III: fase progressiva di LMC e ALL Ph+^a

a Risultati dello studio di fase 3 di ottimizzazione della dose nella popolazione con la dose raccomandata iniziale di 140 mg una volta al giorno (n = 304), registrati dopo due anni di follow-up nello studio.

b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, ridotta frazione di eiezione e insufficienza ventricolare.

Successivamente, sono stati condotti due studi su 161 pazienti pediatrici con ALL Ph+, che assumevano dasatinib in associazione con chemioterapia. Nello studio principale hanno partecipato 106 pazienti pediatrici che assumevano dasatinib in associazione con chemioterapia secondo uno schema di somministrazione continuo. Nello studio di supporto, che ha coinvolto 55 bambini, 35 di loro hanno ricevuto dasatinib in associazione con chemioterapia con uno schema intermittente (due settimane di trattamento, seguite da una-due settimane senza trattamento), mentre 20 pazienti hanno ricevuto dasatinib in associazione con chemioterapia secondo uno schema di somministrazione continuo. La mediana della durata del trattamento per i 126 bambini con ALL Ph+ trattati con dasatinib secondo lo schema continuo è stata di 23,6 mesi (intervallo 1,4–33 mesi).

Tra i 126 pazienti pediatrici con ALL Ph+ trattati secondo lo schema continuo, in 2 pazienti (1,6%) si sono verificate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate in questi due studi pediatrici con una frequenza ≥ 10% nei pazienti trattati con somministrazione continua sono riportate nella Tabella 7. Si osserva che l’effusione pleurica è stata riscontrata in 7 pazienti (5,6%) di questo gruppo ed è pertanto stata esclusa dalla tabella.

Tabella 7

Reazioni avverse verificate in ≥ 10% dei bambini con ALL Ph+ trattati con dasatinib secondo uno schema di somministrazione continua in associazione con chemioterapia (N = 126)a

E tra i 106 pazienti dello studio principale, 24 pazienti hanno assunto il medicinale in polvere per sospensione orale almeno una volta, mentre 8 di loro hanno assunto solo il medicinale in polvere per sospensione orale.

Alterazioni dei test di laboratorio

Ematologia. Nello studio di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, dopo almeno 12 mesi di osservazione, nei pazienti trattati con dasatinib sono state osservate alterazioni di grado 3 e 4 nei seguenti parametri di laboratorio: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un minimo di 60 mesi di monitoraggio, le percentuali cumulative di comparsa di neutropenia sono state del 29%, trombocitopenia del 22% e anemia del 13%.

Dopo almeno 12 mesi di osservazione nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata trattati con dasatinib, nei quali si è verificata mielosoppressione di grado 3 o 4, la risoluzione è generalmente avvenuta dopo una breve interruzione della terapia e/o una riduzione del dosaggio, mentre la sospensione definitiva del trattamento si è verificata nel 1,6% dei pazienti. Dopo un minimo di 60 mesi di osservazione, la frequenza cumulativa di interruzione definitiva del trattamento a causa di mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.

Le citopenie (trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state riscontrate costantemente nei pazienti con LMC resistenti o intolleranti alla precedente terapia con imatinib. Tuttavia, l’insorgenza di citopenia era chiaramente correlata anche allo stadio della malattia. La frequenza delle alterazioni ematologiche di grado 3 o 4 è riportata nella Tabella 8.

Tabella 8

Alterazioni ematologiche di laboratorio di grado 3 e 4 secondo la CTC negli studi clinici su pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib^a

a Risultati dello studio di fase 3 di ottimizzazione della dose, registrati dopo 2 anni di follow-up nello studio.

b Risultati dello studio CA180-034 con dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

c Risultati dello studio CA180-035 con dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno.

Gradi CTC: neutropenia (grado 3: ≥ 0,5–< 1,0×109/l, grado 4: < 0,5×109/l); trombocitopenia (grado 3: ≥ 25–< 50×109/l, grado 4: < 25×109/l); anemia (livello di emoglobina grado 3: ≥ 65–< 80 g/l, grado 4: < 65 g/l).

La frequenza cumulativa di citopenia di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno è risultata simile a 2 e 5 anni, comprendendo: neutropenia (35 % rispetto al 36 %), trombocitopenia (23 % rispetto al 24 %) e anemia (13 % rispetto al 13 %).

Nei pazienti in cui si è sviluppata mielosoppressione di grado 3 o 4, la risoluzione è generalmente avvenuta dopo brevi interruzioni del trattamento e/o riduzione del dosaggio, mentre in 5 % dei pazienti il trattamento è stato definitivamente interrotto. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento senza ulteriori segni di mielosoppressione.

Esami biochimici. Nello studio su pazienti con LMC in fase cronica alla prima diagnosi, dopo almeno 12 mesi di osservazione, si è osservata ipofosfatemìa di grado 3 o 4 nel 4 % dei pazienti trattati con dasatinib, mentre un aumento delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina di grado 3 o 4 si è verificato in ≤ 1 % dei pazienti. Dopo un minimo di 60 mesi di osservazione, la frequenza cumulativa di ipofosfatemìa di grado 3 o 4 era del 7 %, l'aumento della creatinina di grado 3 o 4 era dell'1 % e l'aumento delle transaminasi di grado 3 o 4 rimaneva all'1 %. Il trattamento con dasatinib non è stato interrotto a causa di queste alterazioni degli esami biochimici.

2 anni di osservazione. Un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 si è verificato nell'1 % dei pazienti con LMC in fase cronica (resistenti o intolleranti a precedente terapia con imatinib), mentre la frequenza aumentava da 1 a 7 % nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. I valori tornavano generalmente alla normalità dopo riduzione del dosaggio o temporanea interruzione del trattamento. Nello studio di fase III di ottimizzazione della dose, un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 si è verificato in ≤ 1 % dei pazienti con LMC in fase cronica, con frequenza analoga bassa in tutti e quattro i gruppi di trattamento.

Nello studio di fase III di ottimizzazione della dose per LMC in fase avanzata e LLA Ph+, un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 si è verificato nell'1–5 % dei pazienti in tutti i gruppi di trattamento.

Circa nel 5 % dei pazienti trattati con dasatinib e con valori iniziali normali di calcio, si è osservata in un certo momento dello studio un'ipocalcemìa transitoria di grado 3 o 4. In generale, la riduzione del calcio non è stata associata a sintomi clinici. I pazienti con ipocalcemìa di grado 3 o 4 spesso sono migliorati con l'assunzione orale di integratori di calcio. Ipocalcemìa, ipokalemìa e ipofosfatemìa di grado 3 o 4 si sono osservate in pazienti in tutte le fasi della LMC, ma più frequentemente in quelli con crisi blastica mieloide o linfatica e in pazienti con LLA Ph+.

È stato riportato un aumento della creatinina di grado 3 o 4 in < 1 % dei pazienti con LMC in fase cronica, mentre la frequenza aumentava da 1 a 4 % nei pazienti con LMC in fase avanzata.

Pediatria

Il profilo di sicurezza del dasatinib nella monoterapia in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica era paragonabile a quello osservato negli adulti. Il profilo di sicurezza del dasatinib in associazione con chemioterapia in bambini con LLA Ph+ corrispondeva al noto profilo di sicurezza del dasatinib negli adulti e agli effetti attesi della chemioterapia, ad eccezione di una minore frequenza di versamento pleurico nei bambini rispetto agli adulti.

Negli studi di trattamento della LMC in pazienti pediatrici, i parametri degli esami di laboratorio corrispondevano al noto profilo di laboratorio osservato negli adulti.

Negli studi di trattamento della LLA in pazienti pediatrici, i parametri degli esami di laboratorio corrispondevano al noto profilo di laboratorio osservato negli adulti, in particolare nei pazienti con leucemia acuta che ricevevano il ciclo principale di chemioterapia.

Popolazioni speciali

Sebbene il profilo di sicurezza del dasatinib nei pazienti anziani fosse simile a quello della popolazione più giovane, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si è osservata una maggiore probabilità di reazioni avverse segnalate frequentemente (come affaticamento, versamento pleurico, dispnea, tosse, emorragia nel tratto gastrointestinale inferiore e disturbi dell'appetito) e una maggiore probabilità di reazioni avverse meno comuni (come meteorismo, capogiri, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e perdita di peso). Pertanto, i pazienti anziani devono essere sottoposti a un monitoraggio attento (vedere la sezione «Istruzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggerlo dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagabria, Croazia.