Lek z zakresu terapii

Współdziałanie

Zmiana średniej geometrycznej wartości (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI ANTYRETROWIRUSOWE DO LECZENIA HIV

Inhibitory transferazy integracji wirusa

Dolutegravirowir

dolutegravirowir AUC ↓ 22 %

dolutegravirowir C24h ↓38 %

dolutegravirowir Cmax ↓ 11 %

darunamid ↔*

* Według danych porównawczych z badań krzyżowych i historycznych danych farmakokinetycznych

Wzmocniony darunamid i dolutegravirowir można stosować bez korekty dawki.

Raltegravir

Niektóre badania kliniczne wykazały, że raltegravir może prowadzić do nieznacznego obniżenia stężenia darunamidu w osoczu krwi.

Dotychczasowy wpływ raltegraviru na stężenie darunamidu w osoczu krwi nie jest klinicznie istotny. Wzmocniony darunamid i raltegravir można stosować bez korekty dawki.

Inhibitory odwróconej transkryptazy nukleozydowej (NRTI)

Dydanozyna

400 mg 1 raz na dobę

dydanozyna AUC ↓ 9 %

dydanozyna Cmin HB

dydanozyna Cmax ↓ 16 %

darunamid AUC ↔

darunamid Cmin ↔

darunamid Cmax ↔

Wzmocniony darunamid i dydanozyna mogą być stosowane bez korekty dawki. Dydanozynę należy przyjmować na czczo, dlatego należy ją przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu wzmocnionego darunamidu z posiłkiem.

Tenofovir disoproxil

245 mg 1 raz na dobę

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

#darunamid AUC ↑ 21 %

#darunamid Cmin ↑ 24 %

#darunamid Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofoviru z efektu MDR-1 transportu w kanalikach nerkowych)

Podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunamidu w kombinacji z tenofovir disoproxil zaleca się kontrolę funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z chorobą ogólnoustrojową lub nerkową lub u pacjentów przyjmujących środki nefrotoksyczne. Podczas jednoczesnego stosowania z określonym wzmacniaczem farmakokinetycznym darunamid obniża klirens kreatyniny. Zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania” w razie potrzeby wykorzystania wskaźnika klirensu kreatyniny do korekty dawki tenofovir disoproxil.

Emtrycytabina/tenofovir alafenamid

tenofovir alafenamid ↔

tenofovir ↑

Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofovir alafenamid wynosi 200/10 mg 1 raz na dobę przy stosowaniu z wzmocnionym darunamidem.

Abakawir

Emtrycytabina

Lamiwudyna

Stawudyna

Zydowudyna

Nie badano. Ponieważ drogi eliminacji innych NRTI – zydowudyny, emtrycytabiny, stawudyny, lamiwudyny, które są głównie wydalane przez nerki, oraz abakawiru, który nie jest metabolizowany przez CYP450, nie oczekuje się interakcji tych leków z wzmocnionym darunamidem.

Wzmocniony darunamid może być stosowany z tymi NRTI bez korekty dawki.

Podczas jednoczesnego stosowania z kobicystatem darunamid obniża klirens kreatyniny. Zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania” w razie potrzeby wykorzystania wskaźnika klirensu kreatyniny do korekty dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny.

Nienukleozydowe inhibitory odwróconej transkryptazy (NNRTI)

Efawirenz 600 mg 1 raz na dobę

efawirenz AUC ↑ 21 %

efawirenz Cmin ↑ 17 %

efawirenz Cmax ↑ 15 %

#darunamid AUC ↓ 13 %

#darunamid Cmin ↓ 31 %

#darunamid Cmax ↓ 15 %

(↑ efawirenzu z hamowania CYP3A),

(↓ darunamidu z indukcji CYP3A).

Podczas stosowania darunamidu z niską dawką rytonawiru w kombinacji z efawirenzem zaleca się kontrolę toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, związanego ze zwiększeniem stężenia efawirenzu.

Efawirenz w kombinacji z darunamid/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę może spowodować niewystarczające wartości Cmin darunamidu. Jeśli efawirenz musi być stosowany w kombinacji z darunamid/rytonawir, należy zastosować dawkowanie darunamid/rytonawir 600/100 mg 2 razy na dobę (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z darunamidem i kobicystatem nie jest zalecane (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Etrawiryna 100 mg 2 razy na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37 %

etrawiryna Cmin ↓ 49 %

etrawiryna Cmax ↓ 32 %

darunamid AUC ↑ 15 %

darunamid Cmin ↔

darunamid Cmax ↔

Darunamid z niską dawką rytonawiru można stosować jednoczesnie z etrawiryną w dawce 200 mg 2 razy na dobę bez korekty dawki.

Jednoczesne stosowanie z darunamidem i kobicystatem nie jest zalecane (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Neewirapin 200 mg 2 razy na dobę

neewirapin AUC ↑ 27 %

neewirapin Cmax ↑ 47 %

neewirapin Cmax ↑ 18 %

#darunamid: stężenie pokrywało się z danymi poprzednimi

(↑ neewirapinu z hamowania CYP3A).

Darunamid z niską dawką rytonawiru można stosować z neewirapinem bez korekty dawki.

Jednoczesne stosowanie z darunamidem i kobicystatem nie jest zalecane (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Rylpiviryna 150 mg 1 raz na dobę

rylpiviryna AUC ↑ 130 %

rylpiviryna Cmin ↑ 178 %

rylpiviryna Cmax ↑ 79 %

darunamid AUC ↔

darunamid Cmin ↓ 11 %

darunamid Cmax ↔

Wzmocniony darunamid i rylpiviryna mogą być stosowane bez korekty dawki.

Inhibitory proteazy (IP) HIV – bez dodatkowego stosowania niskiej dawki rytonawiru†

Atazanawir 300 mg 1 raz na dobę

atazanawir AUC ↔

atazanawir Cmin ↑ 52 %

atazanawir Cmax ↓ 11 %

#darunamid AUC ↔

#darunamid Cmin ↔

#darunamid Cmax ↔

Atazanawir: porównanie

atazanawir/rytonawir 300/100 mg 1 raz na dobę oraz atazanawir 300 mg 1 raz na dobę w kombinacji z darunamid/rytonawir

400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunamid: porównanie

darunamid/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę oraz darunamid/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę w kombinacji z atazanawirem 300 mg 1 raz na dobę.

Darunamid z niską dawką rytonawiru można stosować z atazanawirem bez korekty dawki.

Kombinacji darunamidu z kobicystatem nie można stosować jednoczesnie z innymi lekami antywirusowymi wymagającymi wzmacniania farmakokinetycznego poprzez jednoczesne stosowanie z inhibitory CYP3A4 (zob. sekcję „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Indynawir 800 mg 2 razy na dobę

indynawir AUC ↑ 23 %

indynawir Cmin ↑ 125 %

indynawir Cmax ↔

#darunamid AUC ↑ 24 %

#darunamid Cmin ↑ 44 %

#darunamid Cmax ↑ 11 %

Indynawir: porównanie

indynawir/rytonawir 800/100 mg 2 razy na dobę z indynawir/darunamid/rytonawir 800/400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunamid: porównanie

darunamid/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę z darunamid/rytonawir 400/100 mg w kombinacji z indynawirem 800 mg 2 razy na dobę.

Podczas stosowania w kombinacji z darunamidem z niską dawką rytonawiru może być konieczne zmniejszenie dawki indynawiru z 800 mg 2 razy na dobę do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku nietolerancji.

Kombinacji darunamidu z kobicystatem nie można stosować jednoczesnie z innymi lekami antywirusowymi wymagającymi wzmacniania farmakokinetycznego poprzez jednoczesne stosowanie z inhibitory CYP3A4.

Sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę

#darunamid AUC ↓ 26 %

#darunamid Cmin ↓ 42 %

#darunamid Cmax ↓ 17 %

sakwinawir AUC ↓ 6 %

sakwinawir Cmin ↓ 18 %

sakwinawir Cmax ↓ 6 %

Sakwinawir: porównanie

sakwinawir/rytonawir 1000/100 mg 2 razy na dobę oraz sakwinawir/darunamid/rytonawir 1000/400/100 mg 2 razy na dobę.

Darunamid: porównanie darunamid/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę oraz darunamid/rytonawir 400/100 mg w kombinacji z sakwinawirem 1000 mg 2 razy na dobę.

Nie zaleca się stosowania darunamidu z niską dawką rytonawiru jednoczesnie z sakwinawirem. Kombinacji darunamidu z kobicystatem nie można stosować jednocesnie z innymi lekami antywirusowymi wymagającymi wzmacniania farmakokinetycznego poprzez jednocesne stosowanie z inhibitory CYP3A4.

Inhibitory proteazy (IP) HIV – z jednoczesnym stosowaniem niskiej dawki rytonawiru †

Lopinawir/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę

Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg 2 razy na dobę

lopinawir AUC ↑ 9 %

lopinawir Cmin ↑ 23 %

lopinawir Cmax ↓ 2 %

darunamid AUC ↓ 38 %‡

darunamid Cmin ↓ 51 %‡

darunamid Cmax ↓ 21 %‡

lopinawir AUC ↔

lopinawir Cmin ↑ 13 %

lopinawir Cmax ↑ 11 %

darunamid AUC ↓ 41 %

darunamid Cmin ↓ 55 %

darunamid Cmax ↓ 21 %

‡ dane oparte na niestandardowej dawce

W wyniku zmniejszenia ekspozycji (AUC) darunamidu o 40 % odpowiednie dawki kombinacji nie są ustalone. Dlatego jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunamidu i kombinacji leków lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

ANTAGONISTA CCR5

Marawirok 150 mg 2 razy na dobę

marawirok AUC ↑ 305 %

marawirok Cmin HB

marawirok Cmax ↑ 129 %

stężenia darunamidu i rytonawiru pokrywały się z danymi poprzednimi

Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg 2 razy na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z wzmocnionym darunamidem.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORÓW

Alfuzosyna

Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunamid będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu krwi (hamowanie CYP3A).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunamidu i alfuzosyny jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

ANESTETYK

Alfentanil

Nie badano. Metabolizm alfentanilu odbywa się za pomocą enzymów CYP3A, dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunamid.

Jednocesne stosowanie z wzmocnionym darunamidem może wymagać zmniejszenia dawki alfentanilu i wymaga kontroli ryzyka rozwoju przedłużonego lub opóźnionego hamowania oddychania.

LEKI ANTYANGINALNE/ANTYARYTMIJNE

Dyzipiramid

Flekainid

Lidokaina (systemowa)

Meksylidyna

Propafenon

Amiodaron

Beprydyl

Dronedarone

Iwabradyna

Chinidyna

Ranolazyna

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwarytmicznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).

Zaleca się ostrożne stosowanie wzmocnionego darunamidu z lekami przeciwarytmicznymi i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia terapeutycznego tych leków.

Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z amiodaronem, beprydyłem, dronedaronem, iwabradyną, chinidyną lub ranolazyną jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Digoksyna 0,4 mg jednorazowo

digoksyna AUC ↑ 61 %

digoksyna Cmin HB

digoksyna Cmax ↑ 29 %

(↑ digoksyny z możliwego hamowania P-gp).

Digoksyna ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego zaleca się przepisywanie najmniejszej możliwej dawki digoksyny na początku terapii w przypadku jednocesnego stosowania z wzmocnionym darunamidem. Dawkę digoksyny należy dobrać tak, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny przy ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.

ANTYBIOTYK

Klaritromycyna 500 mg 2 razy na dobę

klaritromycyna AUC ↑ 57 %

klaritromycyna Cmin ↑ 174 %

klaritromycyna Cmax ↑ 26 %

#darunamid AUC ↓ 13 %

#darunamid Cmin ↑ 1 %

#darunamid Cmax ↓ 17 %

Stężenia 14-OH-klaritromycyny nie zostały wykryte podczas stosowania w kombinacji z darunamid/rytonawir (↑ klaritromycyny przez hamowanie CYP3A i możliwe hamowanie P-gp).

Zaleca się ostrożne stosowanie klaritromycyny jednocesnie z wzmocnionym darunamidem.

Podczas stosowania pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zob. instrukcję do medycznego zastosowania klaritromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki.

ANTYKOAGULANTY/ANTYTROMBOCYTARNE

Apiksaban

Rywaroksaban

Nie badano. Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z tymi antykoagulantami może zwiększać ich stężenie (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Stosowanie wzmocnionego darunamidu z bezpośrednim doustnym antykoagulantem (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp, nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.

Dabigatran etyksylat

Edoksaban

dabigatran etyksylat (150 mg):

darunamid/rytonawir 800/100 mg jednorazowa dawka:

dabigatran AUC ↑ 72 %

dabigatran Cmax ↑ 64 %

darunamid/rytonawir 800/100 mg 1 raz na dobę:

dabigatran AUC ↑ 18 %

dabigatran Cmax ↑ 22 %

darunamid/kobicystat 800 mg/150 mg jednorazowa dawka:

dabigatran AUC ↑ 164 %

dabigatran Cmax ↑ 164 %

darunamid/kobicystat 800 mg/150 mg 1 raz na dobę:

dabigatran AUC ↑ 88 %

dabigatran Cmax ↑ 99 %

Darunamid/rytonawir:

Należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC przy jednocesnym stosowaniu z darunamid/rytonawir, jeśli DOAC jest transportowany przez P-gp, ale nie jest metabolizowany przez CYP3A4, w tym dabigatran etyksylat i edoksaban.

Darunamid/kobicystat:

Wymagane są monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki przy jednocesnym stosowaniu z darunamid/kobicystat, jeśli DOAC jest transportowany przez P-gp, ale nie jest metabolizowany przez CYP3A4, w tym dabigatran etyksylat i edoksaban.

Tykagrelor

Wychodząc z teoretycznych rozważań, jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z tykagrelorem może zwiększać stężenie tykagreloru (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z tykagrelorem jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Klopidogrel

Nie badano. Oczekuje się, że jednocesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunamidem zmniejszy stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, co może zmniejszyć działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu.

Jednocesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym darunamidem nie jest zalecane. Należy stosować inne antyagreganty, na które nie wpływa hamowanie lub wzmacnianie CYP (np. prasugrel).

Warfaryna

Nie badano. Stężenie warfaryny może się zmieniać w wyniku jednocesnego stosowania z wzmocnionym darunamidem.

Zaleca się kontrolę międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego podczas stosowania warfaryny w kombinacji z wzmocnionym darunamidem.

LEKI PRZECIWUJĘCZKOWE

Fenobarbital

Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina będą zmniejszały stężenie darunamidu i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi (indukcja enzymów CYP450).

Darunamid z niską dawką rytonawiru nie powinien być stosowany jednocesnie z tymi lekami.

Jednocesne stosowanie tych leków z darunamid/kobicystat jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Karbamazepina

200 mg 2 razy na dobę

karbamazepina AUC ↑ 45 %

karbamazepina Cmin ↑ 54 %

karbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunamid AUC ↔

darunamid Cmin ↓ 15 %

darunamid Cmax ↔

Nie zaleca się zmieniać dawki darunamid/rytonawir. Jeśli konieczne jest połączenie stosowania darunamid/rytonawir z karbamazepiną, stan pacjentów należy kontrolować pod kątem możliwych, związanych z karbamazepiną, reakcji niepożądanych. Aby uzyskać adekwatną odpowiedź, należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dobrać jej dawkę. Według wyników badań, dawkę karbamazepiny można zmniejszyć o 25–50 % podczas stosowania darunamid/rytonawir.

Jednocesne stosowanie karbamazepiny z darunamidem i kobicystatem jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Klonazepam

Nie badano. Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z klonazepamem może zwiększyć stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A).

Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednocesnym stosowaniu wzmocnionego darunamidu z klonazepamem.

ANTYDEPRESANTY

Paroksetyna

20 mg 1 raz na dobę

Sertalina

50 mg 1 raz na dobę

Amityptylina

Dezypramina

Imipramina

Nortryptylina

Trazodon

paroksetyna AUC ↓ 39 %

paroksetyna Cmin ↓ 37 %

paroksetyna Cmax ↓ 36 %

#darunamid AUC ↔

#darunamid Cmin ↔

#darunamid Cmax ↔

sertalina AUC ↓ 49 %

sertalina Cmin ↓ 49 %

sertalina Cmax ↓ 44 %

#darunamid AUC ↔

#darunamid Cmin ↓ 6 %

#darunamid Cmax ↔

W przeciwieństwie do tych danych, przy stosowaniu kombinacji darunamid/rytonawir stosowanie darunamid/kobicystat może zwiększać stężenie tych antydepresantów w osoczu krwi (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A). Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z tymi antydepresantami może zwiększać stężenie antydepresantów (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A).

Przy jednocesnym stosowaniu wzmocnionego darunamidu z antydepresantami zaleca się doborę dawki antydepresantów zgodnie z oceną kliniczną odpowiedzi na leczenie antydepresantami.

Należy kontrolować odpowiedź na leczenie antydepresantami u pacjentów, którzy otrzymują stabilne dawki antydepresantów i rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunamidem.

Przy jednocesnym stosowaniu wzmocnionego darunamidu i tych antydepresantów zaleca się kliniczne obserwowanie stanu pacjentów, może być konieczna korekta dawki antydepresantów.

ŚRODKI PRZECIWZIABOCZNE

Metformina

Nie badano. Według danych teoretycznych oczekuje się, że darunamid w kombinacji z kobicystatem będzie zwiększał stężenie metforminy w osoczu krwi (hamowanie MATE1).

Zaleca się dokładny kontrol stanu pacjenta i korektę dawki metforminy przy jednocesnym stosowaniu darunamidu z kobicystatem (nie dotyczy, jeśli darunamid stosuje się z rytonawirem).

ŚRODKI PRZECIWZIARNIOTLIWE (ANTYEMETYKI)

Domperydona

Nie badano.

Jednocesne stosowanie domperydony z wzmocnionym darunamidem jest przeciwwskazane.

ŚRODKI PRZECIWGRZYBICZE

Worykonazol

Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu krwi (indukcja enzymów CYP450).

Stężenie worykonazolu może się zwiększać lub zmniejszać przy jednocesnym stosowaniu z darunamidem w kombinacji z kobicystatem (hamowanie enzymów CYP450).

Worykonazol nie powinien być stosowany z wzmocnionym darunamidem, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Flukonazol

Izawukonazol

Itakonazol

Pozakonazol

Klotrymazol

Nie badano. Wzmocniony darunamid może zwiększać stężenie w osoczu krwi środków przeciwgrzybiczych, a pozakonazol, izawukonazol, itakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunamidu (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Nie badano. Jednocesne stosowanie systemowe klotrymazolu i wzmocnionego darunamidu może zwiększyć stężenie darunamidu i/lub klotrymazolu w osoczu krwi. AUC24h darunamidu ↑ 33 % (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego).

Zaleca się ostrożność i obserwację kliniczną. Przy jednocesnym stosowaniu dobowe dawki itakonazolu nie powinny przekraczać 200 mg.

LEKI PRZECIWPODAGROWE

Kolchicyna

Nie badano. Jednocesne stosowanie kolchicyny i wzmocnionego darunamidu może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę (hamowanie CYP3A i/lub P-gp).

Pacjentom z normalną funkcją wątroby lub nerek zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwę w leczeniu kolchicyną, jeśli konieczne jest stosowanie wzmocnionego darunamidu. Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby jest przeciwwskazane (zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

ŚRODKI PRZECIWMAŁARYJNE

Artemeter/lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek po 0, 8, 24, 36, 48 i 60 godzin

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter Cmin ↔

artemeter Cmax ↓ 18 %

dihydroartemizyna AUC ↓ 18 %

dihydroartemizyna Cmin ↔

dihydroartemizyna Cmax ↓ 18 %

lumefantryna AUC ↑ 175 %

lumefantryna Cmin ↑ 126 %

lumefantryna Cmax ↑ 65%

darunamid AUC ↔

darunamid Cmin ↓ 13 %

darunamid Cmax ↔

Stosowanie wzmocnionego darunamidu i artemeteru/lumefantryny jest możliwe bez korekty dawek, jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji na lumefantrynę kombinację należy stosować z ostrożnością.

LEKI ANTYMIKOBakterYJNE

Ryfampicyna

Ryfapentyna

Nie badano. Ryfampicyna i ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A, mogą prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia innych inhibitorów proteazy i, jako konsekwencja, do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przezwyciężenia zmniejszenia ekspozycji przez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy z niskimi dawkami rytonawiru przy stosowaniu ryfampicyny bardzo często obserwowano reakcje ze strony wątroby.

Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu i ryfapentyny nie jest zalecane.

Jednocesne stosowanie ryfampicyny z wzmocnionym darunamidem jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Ryfabutyna

150 mg co drugi dzień

ryfabutyna AUC** ↑ 55 %

ryfabutyna Cmin ** ↑ HB

ryfabutyna Cmax ** ↔

darunamid AUC ↑ 53 %

darunamid Cmin ↑ 68 %

darunamid Cmax ↑ 39 %

** Suma aktywnej frakcji ryfabutyny (pierwotna substancja lecznicza + metabolit 25-O-dewacytylo).

Badanie interakcji wykazało porównywalne ekspozycje systemowe ryfabutyny przy stosowaniu 300 mg ryfabutyny 1 raz na dobę oddzielnie i 150 mg 1 raz na 2 doby w kombinacji z darunamid/rytonawir (600/100 mg 2 razy na dobę) z 10-krotnym zwiększeniem dobowej ekspozycji aktywnego metabolitu 25-O-dewacytylorifabutyny. Ponadto AUC sumy substancji czynnych ryfabutyny (niezmieniona pierwotna substancja + metabolit 25-O-dewacytylo) zwiększyła się 1,6 raza, podczas gdy Cmax pozostawał porównywalny. Dane porównawcze z dawką standardową 150 mg 1 raz na dobę są nieobecne (ryfabutyna jest induktorem i substratem enzymów cytochromu CYP3A). W badaniach interakcji obserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej darunamidu przy jednocesnym stosowaniu kombinacji darunamid i 100 mg rytonawiru z ryfabutyną (150 mg 1 raz na 2 doby).

Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75 % od standardowej dawki 300 mg na dobę (do 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 doby) i zwiększony kontrol reakcji niepożądanych związanych z ryfabutyną są konieczne dla pacjentów, którzy stosują kombinację darunamid z rytonawirem. W przypadku niewystarczającej bezpieczeństwa należy przeprowadzić dalsze zwiększenie przedziału dawkowania ryfabutyny i/lub monitorowanie poziomu ryfabutyny.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.

Na podstawie danych bezpieczeństwa darunamid/rytonawir, zwiększenie ekspozycji darunamidu przy stosowaniu ryfabutyny nie wymaga korekty dawki darunamid/rytonawir.

Na podstawie danych modelowania farmakokinetycznego zmniejszenie dawki o 75 % należy również stosować u pacjentów, którzy otrzymują ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

Jednocesne stosowanie darunamidu i kobicystatu z ryfabutyną nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWNOVOTWOROWE

Dazatynib

Nilotynib

Winblastyna

Winkrystyna

Everolimus

Irynotekan

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwnowotworowych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A).

Stężenie tych leków może się zwiększać przy jednocesnym stosowaniu z wzmocnionym darunamidem, co może prowadzić do zwiększenia częstości reakcji niepożądanych związanych z przyjmowaniem tych leków.

Należy ostrożnie przepisywać te leki przeciwnowotworowe jednocesnie z wzmocnionym darunamidem.

Jednocesne stosowanie everolimusu lub irynotekanu z wzmocnionym darunamidem nie jest zalecane.

LEKI ANTYPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid będzie zwiększał stężenie tych leków antypsychotycznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A).

Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować zwiększenie toksyczności zależnej od kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Perfenzyna

Rysperydon

Tiorydazyna

Lurasidon

Pimozyd

Sertindol

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid będzie zwiększał stężenie tych leków antypsychotycznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp).

Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków przy jednocesnym stosowaniu z wzmocnionym darunamidem.

Jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu i lurasidonu, pimozidu lub sertindolu jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

BLOKERADY BETA

Karwedilol

Metoprolol

Timolol

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid będzie zwiększał stężenie tych blokerów beta w osoczu krwi (hamowanie CYP2D6).

Zalecane jest kliniczne obserwowanie przy jednocesnym stosowaniu wzmocnionego darunamidu z blokerami beta. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki blokera beta.

BLOKERADY KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Amlodypina

Dyltiazem

Felodypina

Nikardyfina

Nifedypina

Werapamil

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunamid może zwiększać stężenie blokerów kanałów wapniowych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6).

Zalecane jest kliniczne obserwowanie terapeutycznych i niepożądanych efektów przy jednocesnym stosowaniu tych leków z wzmocnionym darunamidem.

KORTYKOSTEROIDY

Kortykosteroidy, które głównie metabolizują się za pomocą CYP3A (w tym betametazon, budesonid, flutykazon, mometazon, prednizon, tryamcinolon)

Flutykazon: w badaniach klinicznych przy jednocesnym stosowaniu 100 mg rytonawiru w kapsułkach 2 razy na dobę i 50 μg flutykazonu propionianu (4 razy na dobę) przez 7 dni zdrowym ochotnikom, stężenie flutykazonu propionianu w osoczu krwi znacznie wzrastało, podczas gdy wewnętrzny poziom kortyzolu obniżał się do około 86 % (90 % CI 82–89 %). Większy efekt można oczekiwać przy drodze wdychania flukatyzonu. Wpływ na przyjmowanie systemowe kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresja nadnerczy, zarejestrowano u pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wdychany lub intanazalny flutykazon. Wpływ na wysokie stężenie systemowe flutykazonu na poziom rytonawiru w osoczu krwi jest nieznany.

Inne kortykosteroidy: interakcja nie była badana. Stężenie tych leków w osoczu krwi może się zwiększać przy jednocesnym przyjmowaniu z darunamidem z niską dawką rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy krwi.

Jednocesne stosowanie darunamidu z niską dawką rytonawiru i kortykosteroidów (dowolnej drogi podania), które metabolizują się za pomocą CYP3A, może zwiększyć ryzyko rozwoju systemowych efektów kortykosteroidowych, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy.

Jednocesne stosowanie z kortykosteroidami, które metabolizują się za pomocą CYP3A, nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków potencjalnej przewagi leczenia nad ryzykiem, gdy stan pacjentów należy kontrolować pod kątem pojawienia się systemowych efektów kortykosteroidowych.

Należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych kortykosteroidów, mniej zależnych od metabolizmu CYP3A, np. beklometazonu, szczególnie do długotrwałego stosowania.

Deksametazon

(do stosowania systemowego)

Nie badano. Deksametazon może zmniejszać stężenie darunamidu w osoczu krwi (indukcja CYP3A).

Należy ostrożnie stosować dexametazon systemowy do stosowania systemowego z wzmocnionym darunamidem.

ANTAGONISTY RECEPTORÓW ENDOTELINY

Bozantan

Nie badano. Jednocesne stosowanie systemowe bozantanu i wzmocnionego darunamidu może prowadzić do zwiększenia stężenia bozantanu w osoczu krwi.

Oczekuje się, że bozantan będzie zmniejszał stężenie darunamidu i/lub jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi (indukcja CYP3A).

Przy jednocesnym stosowaniu z darunamidem z niską dawką rytonawiru należy obserwować tolerancję bozantanu przez pacjenta.

Jednocesne stosowanie darunamidu i innego wzmacniacza farmakokinetycznego z bozantanem nie jest zalecane.

LEKI PRZECIWOWIRUSOWE O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU (WIRUS HEPATYTU C (HCV))

Inhibitory NS3-4A

Elbaswir/glekaprewir

Darunamid z niską dawką rytonawiru może zwiększać ekspozycję glekaprewiru (hamowanie CYP3A i OATP1B).

Jednocesne stosowanie darunamidu z niską dawką rytonawiru i elbaswir/glekaprewir jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Glekaprewir/pibrentaswir

Z teoretycznych rozważań wzmocniony darunamid może zwiększyć wpływ glekaprewiru i pibrentaswiru (hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3).

Nie zaleca się stosowania wzmocnionego darunamidu jednocesnie z glekaprewir/pibrentaswir.

LEKI ZIOŁOWE

Ekstrakt z zielonego migdałka (Hypericum perforatum )

Nie badano. Oczekuje się, że ekstrakt z zielonego migdałka będzie zmniejszał stężenie darunamidu i/lub jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi (indukcja CYP450).

Wzmocniony darunamid nie powinien być stosowany jednocesnie z lekami zawierającymi ekstrakt z zielonego migdałka (zob. sekcję „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjent już przyjmuje ekstrakt z zielonego migdałka, należy przerwać jego stosowanie i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunamid (a także ekspozycja na rytonawir) może wzrosnąć po przerwaniu stosowania ekstraktu z zielonego migdałka.

Efekt indukcyjny może trwać co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia ekstraktem z zielonego migdałka.

INHIBITORY HMG COA-REDUKTAZY

Lovastatyna

Simvastatyna

Nie badano. Oczekuje się, że lovastatyna i simvastatyna mogą mieć znacznie większe stężenie w osoczu krwi przy jednocesnym stosowaniu z wzmocnionym darunamidem (hamowanie CYP3A).

Zwiększone stężenie lovastatyny i simvastatyny może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednocesne stosowanie wzmocnionego darunamidu z lovastatyną i simvastatyną jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Atorvastatyna 10 mg 1 raz na dobę

atorvastatyna AUC ↑ 3–4 razy

atorvastatyna Cmin ↑ ≈ 5,5–10 razy

atorvastatyna Cmax ↑ ≈ 2 razy

#darunamid/rytonawir

atorvastatyna AUC ↑ 290 % Ω

atorvastatyna Cmax ↑ 319 % Ω

atorvastatyna Cmin ND Ω

Ω z darunamid/kobicystat 800/150 mg

Jeśli zalecane jest stosowanie atorvastatyny i wzmocnionego darunamidu, początkowa dawka atorvastatyny powinna wynosić 10 mg 1 raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki atorvastatyny należy przeprowadzać zgodnie z kliniczną odpowiedzią.

Pravastatyna 40 mg, jednorazowa dawka

pravastatyna AUC ↑ 81 %¶

pravastatyna Cmin HB

pravastatyna Cmax ↑ 63 %

¶w ograniczonej podgrupie pacjentów obserwowano zwiększenie 5 razy

Jeśli konieczne jest stosowanie pravastatyny i wzmocnionego darunamidu, zaleca się najmniejszą możliwą początkową dawkę pravastatyny i jej dobrać do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, jednocześnie biorąc pod uwagę bezpieczeństwo stosowania.

Rozuwastatyna 10 mg 1 raz na dobę

rozuwastatyna AUC ↑ 48 %║

rozuwastatyna Cmax ↑ 144 %║

║ zgodnie z opublikowanymi danymi z darunamid/rytonawir

rozuwastatyna AUC ↑ 93 %§

rozuwastatyna Cmax ↑ 277 %§

rozuwastatyna Cmin ND§

§ z darunamid/kobicystat 800/150 mg

Jeśli konieczne jest stosowanie rozuwastatyny i wzmocnionego darunamidu, zaleca się najmniejszą możliwą początkową dawkę rozuwastatyny i jej dobrać do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, jednocześnie biorąc pod uwagę bezpieczeństwo stosowania.

INNE ŚRODKI PRZECIWCHOLESTEROLICZNE

Lomitapid

Nie badano. Teoretycznie wzmocniony darunamid może zwiększyć wpływ lomitapidu przy jednocesnym stosowaniu (hamowanie CYP3A).

Jednocesne stosowanie jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

ANTAGONISTY RECEPTORÓW H2

Ranitydyna

150 mg 2 razy na dobę

#darunamid AUC ↔

#darunamid Cmin ↔

#darunamid Cmax ↔

Wzmocniony darunamid można stosować jednocesnie z antagonistami receptorów H2 bez korekty dawki.

IMUNOSUPRESANTY

Cyklosporyna

Syrolimus

Takrolimus

Everolimus

Nie badano. Ekspozycja tych immunosupresantów będzie zwiększana przy jednocesnym stosowaniu z wzmocnionym darunamidem (hamowanie CYP3A).

Zaleca się obserwowanie efektów terapeutycznych immunosupresantów przy jednocesnym stosowaniu leków.

Jednocesne stosowanie everolimusu z wzmocnionym darunamidem nie jest zalecane.

INHALACYJNE AGONISTY BETA

Salmeterol

Nie badano. Jednocesne stosowanie salmeterolu i wzmocnionego darunamidu może prowadzić do zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu krwi.

Jednocesne stosowanie salmeterolu i wzmocnionego darunamidu nie jest zalecane. Ta kombinacja może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia interwału QT, uczucia kołatania serca, tachykardii zatokowej przy stosowaniu salmeterolu.

ANALGETYKI NARKOTYCZNE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW

Metydona

dawka indywidualna – od 55 do 150 mg 1 raz na dobę

R(-) metydona AUC ↓ 16 %

R(-) metydona Cmin ↓ 15 %

R(-) metydona Cmax ↓ 24 %

Darunamid/kobicystat, przeciwnie, może zwiększyć stężenie metydonu w osoczu krwi (zob. instrukcję do medycznego zastosowania kobicystatu).

Nie ma potrzeby zmniejszania dawki metydonu na początku terapii z jednocesnym stosowaniem wzmocnionego darunamidu. Jednak zwiększenie dawki metydonu może być konieczne przy długotrwałym jednocesnym stosowaniu. Dlatego zaleca się obserwację kliniczną, ponieważ terapia wspierająca może wymagać korekty dawek dla niektórych pacjentów.

Buprenorfina/nalokson

8/2 mg – 16/4 mg 1 raz

na dobę

buprenorfina AUC ↓ 11 %

buprenorfina Cmin ↔

buprenorfina Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfina AUC ↑ 46 %

norbuprenorfina Cmin

Badania przeprowadzono z dawkami darunawiru niższymi niż zalecane lub z innym schematem dawkowania (patrz sekcja „Sposób zastrzyku i dawki”).

† Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darunawiru oraz 100 mg rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy HIV (np. z (fos)amprenawirem i tipranawirem) u pacjentów zakażonych HIV nie zostały ustalone. Zgodnie z obecnymi zaleceniami terapeutycznymi, podwójna terapia inhibitorami proteazy ogólnie nie jest zalecana.

‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg raz dziennie.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Należy regularnie oceniać odpowiedź wirusologiczną. W przypadku zmniejszenia się lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy przeprowadzić analizę oporności.

Darunamid Krka należy zawsze przyjmować doustnie w połączeniu z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru jako wzmacniaczem farmakokinetycznym, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W związku z tym, w zależności od okoliczności, przed rozpoczęciem terapii darunamidem Krka może być konieczne zapoznanie się z ulotką do leku kobicystat lub rytonawir.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej w sekcji „Sposób stosowania i dawki” nieznacznie zwiększa stężenie darunamidu Krka. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu ani rytonawiru.

Darunamid Krka wiąże się głównie z AAG. To wiązanie z białkiem jest wskaźnikiem nasycenia wiązania zależnego od stężenia. Dlatego nie można wykluczyć wypierania białka przez leki o wyższym powinowactwie wiązania z AAG (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe (schemat dawkowania – raz na dobę)

Darunamid Krka w połączeniu z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru raz na dobę nie powinien być stosowany u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, z jedną lub więcej mutacjami powodującymi oporność na darunamid (DRV-RAMs), lub przy liczbie RNA HIV-1 ≥ 100000 kopii/ml, lub przy liczbie CD4+ < 100 komórek × 10⁶/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Kombinacje z optymalizowanym schematem tła (OST), innym niż ≥ 2 NRTI, nie były badane u tej grupy pacjentów. Dane są ograniczone w odniesieniu do pacjentów z genotypami HIV-1 innymi niż grupa B (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci

Darunamid Krka nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 12 roku życia z masą ciała < 40 kg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża

Darunamid Krka/rytonawir może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u ciężarnych kobiet jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżyć stężenie darunamidu Krka (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ informacje dotyczące stosowania darunamidu Krka u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu darunamidu Krka tym pacjentom, u których częściej występują zaburzenia funkcji wątroby, choroby współistniejące lub stosowana jest terapia współistniejąca (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunamidu Krka/rytonawiru (N = 3063) u 0,4% pacjentów zaobserwowano ciężkie reakcje skórne, towarzyszące gorączce i/lub podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych. Zespół DRESS (wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona wystąpiły rzadko (< 0,1%), w okresie pozarejestracyjnym odnotowano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolyzu oraz ostrego ogólnikowego pustulozy egzematoidnej. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunamidu Krka. Mogą one obejmować (ale nie są do tego ograniczone) ciężkie wysypki lub wysypki towarzyszące gorączce, niedyspozycji, zmęczeniu, bólowi mięśni lub stawów, pęcherzom, uszkodzeniu błony śluzowej jamy ustnej, zapaleniu spojówek, zapaleniu wątroby i/lub eozynofilię.

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wysypki częściej występowały przy schematach stosowania darunamid Krka/rytonawir + raltegravir w porównaniu z leczeniem darunamidem Krka/rytonawirem bez raltegraviru lub raltegravirem bez darunamidu Krka (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Darunamid Krka zawiera grupę sulfonamidową. Pacjentom znanym z alergii na sulfonamidy należy stosować darunamid Krka z ostrożnością.

Heptotoksyczność

Zarejestrowano przypadki zapalenia wątroby (zapalenie wątroby ostre, zapalenie wątroby cytolityczne) podczas stosowania darunamidu Krka.

W trakcie programu badań klinicznych darunamidu Krka/rytonawiru (N = 3063) zapalenie wątroby zostało zarejestrowane u 0,5% pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciwwirusową (KAART) darunamid Krka/rytonawir. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C w fazie aktywnej, mają zwiększony ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony wątroby, w tym ciężkich działań niepożądanych z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej zapaleń wątroby typu B i C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami (patrz ulotka do tych leków).

Przed rozpoczęciem leczenia darunamidem Krka w połączeniu z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru należy przeprowadzić odpowiednie badania i monitorować stan pacjentów w trakcie leczenia.

Monitorowanie poziomu aspартaminotransferazy (AST) i alaninaminotransferazy (ALT) jest konieczne u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, z cirozą, u pacjentów z poziomem transaminaz podwyższonym przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii darunamidem Krka z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń funkcji wątroby (w tym klinicznie istotnego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak zmęczenie, brak apetytu, nudności, żółtaczka, ciemny mocz, ból w wątrobie, hepatomegalia) u pacjentów stosujących darunamid Krka z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru, należy rozważyć przerwanie lub przerwanie terapii.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność darunamidu Krka nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby, dlatego lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunamidu Krka w osoczu krwi, darunamid Krka należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby korekty dawki darunamidu Krka/rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ darunamid Krka i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, hemodializa lub dializa otrzewnowa nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu tych leków z organizmu. Dlatego dla tych pacjentów nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby korekty dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie nie było badane, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania darunamidu Krka/kobicystatu dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobicystat obniża wyliczony klirens kreatyniny poprzez hamowanie sekrecji kanalikowej kreatyniny. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu darunamidu Krka z kobicystatem pacjentom, u których wyliczony klirens kreatyniny jest używany do korekty dawek innych leków (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz ulotka do kobicystatu).

Dotychczas brakuje wystarczających danych, aby określić, czy jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu i kobicystatu wiąże się z zwiększonego ryzykiem działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematem leczenia zawierającym tylko tenofowir disoproksylu fumaran bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią

Dostępne są dane o nasileniu krwawień, w tym samoistnych siniakach i hemartrozie, u pacjentów z hemofilią typu A i B podczas leczenia inhibitorami proteazy. Niektórzy z tych pacjentów dodatkowo otrzymywali czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy trwało bez przerwy lub zostało wznowione po przerwaniu. Zakładano związek przyczynowy, jednak mechanizm tego związku nie został ustalony. Dlatego pacjentów z hemofilią należy ostrzec o możliwości nasilenia krwawień.

Waga ciała i parametry metabolizmu

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz poziomu lipidów we krwi, a także glukozy. Częściowo te zmiany mogą być związane z kontrolą choroby i stylem życia. W niektórych przypadkach stwierdzono związek podwyższenia poziomu lipidów z leczeniem, jednak związek zwiększenia masy ciała z leczeniem jest słabo poznany. Należy kierować się wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV w kwestii monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Osteonekroza

Chociaż etiologia osteonekrozy jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększenie wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy odnotowano częściej u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub długotrwałą kombinowaną terapią przeciwwirusową. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji medycznej, jeśli odczuwają ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zapalny zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku KART może wystąpić zapalna odpowiedź organizmu na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co prowadzi do poważnych powikłań klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w pierwszych tygodniach lub miesiącach stosowania KART, np. zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnikowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (wcześniej znane jako Pneumocystis carinii). Należy określić ciężkość przebiegu każdego zapalenia i prowadzić odpowiednią terapię. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania darunamidu Krka i niskiej dawki rytonawiru obserwowano również reaktywację opryszczki pospolitej i ospy pospolitej.

Rozwój zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa i autoimmunologicznego zapalenia wątroby) również obserwowano w związku z reakcją immunologiczną, jednak okres pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zmienny i możliwy nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z lekami

Przeprowadzono kilka badań interakcji z darunamidem Krka w dawkach niższych niż zalecane. Ponieważ wpływ na leki stosowane jednocześnie może być niedoszacowany, może być wskazane monitorowanie kliniczne pod kątem bezpieczeństwa. Pełne informacje dotyczące interakcji z lekami znajdują się w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Wzmacniacz farmakokinetyczny i leki stosowane jednocześnie

Darunamid Krka ma różne profile interakcji w zależności od tego, czy kombinacja jest wzmacniana rytonawirem czy kobicystatem:

• Darunamid Krka wzmacniany kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję enzymów CYP3A, dlatego jednoczesne stosowanie darunamidu Krka/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), a jednoczesne stosowanie ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie darunamidu Krka/rytonawiru i darunamidu Krka/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfampicyną i ziołowymi preparatami zawierającymi ekstrakt z zielonego rdestu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie ma właściwości induktora enzymów i białek transportujących (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach leczenia darunamidem Krka/kobicystatem, szczególnie jeśli podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego dawkowano lub korygowano dawki jakiegokolwiek leku stosowanego jednocześnie. W takim przypadku może być konieczne obniżenie dawki tego leku.

Efawirenc w połączeniu z darunamidem Krka wzmacnianym może powodować niewystarczające wartości Cmin darunamidu Krka. Jeśli efawirenc musi być stosowany w połączeniu z darunamidem Krka, należy przepisać darunamid Krka/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz ulotka do leku Darunamid Krka, tabletki powlekane, 600 mg).

Zgłaszano śmiertelne skutki interakcji oraz takie, które zagrażają życiu, u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i białka P-glikoproteiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Zazwyczaj podejmując decyzję o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u ciężarnych kobiet w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne leczenia ciężarnych.

Nie przeprowadzono pełnych i dobrze kontrolowanych badań stosowania darunamidu Krka u ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/wewnątrzmaciczny, poród lub okres poporodowy.

Kombinację darunamidu Krka z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru można przepisać ciężarnym kobietom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z jej stosowania dla przyszłej matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy darunamid Krka wydzielany jest do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że darunamid Krka przenika do mleka w dużych ilościach (1000 mg/kg/dzień) i powoduje toksyczność. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dzieci, kobiety zakażone HIV stosujące lek Darunamid Krka powinny zostać poinstruowane o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią.

Aby uniknąć przeniesienia HIV na niemowlęta, kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu darunamidu Krka na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na rozmnażanie ani płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Darunamid Krka w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak podczas stosowania schematów leczenia zawierających darunamid Krka z kobicystatem lub niską dawką rytonawiru u niektórych pacjentów zgłaszano zawroty głowy, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać lekarz wykwalifikowany w terapii zakażenia HIV. Po rozpoczęciu terapii pacjentów należy poinstruować, że nie wolno zmieniać dawki, formy leku ani przerywać terapii bez konsultacji z lekarzem.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir jest stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny. W związku z tym darunawir może mieć różne przeciwwskazania oraz zalecenia dotyczące stosowania z lekami współbiespiecznymi w zależności od tego, czy kombinacja jest wzmacniana rytonawirem (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie

Lek Darunamid Krka należy zawsze przyjmować doustnie w połączeniu z niską dawką rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W związku z tym, w zależności od okoliczności, przed rozpoczęciem terapii darunawirem może być konieczne zapoznanie się z instrukcją do rytonawiru przeznaczoną dla lekarzy.

Ten lek jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek, dlatego nie należy go stosować pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć całości tabletek, np. małym dzieciom. W celu leczenia tych pacjentów należy sprawdzić dostępność bardziej odpowiednich postaci leku zawierających darunawir.

Dorośli pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego

Zalecana dawka darunawiru to 800 mg jednokrotnie na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru jednokrotnie na dobę podczas posiłku. Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 400 mg i 800 mg mogą być stosowane w celu zapewnienia dawkowania 800 mg jednokrotnie na dobę.

Dorośli pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe

Zalecane schematy dawkowania:

• Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i u których nie występują mutacje powodujące oporność na darunawir (DRV-RAMs)*, przy liczbie RNA HIV-1 w osoczu krwi < 100000 kopii/ml oraz liczbie CD4+ ≥100 komórek × 10⁶/l (patrz sekcja „Wskazania”), można stosować dawkowanie 800 mg jednokrotnie na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru jednokrotnie na dobę podczas posiłku. Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 400 mg i 800 mg mogą być stosowane w celu zapewnienia dawkowania 800 mg jednokrotnie na dobę.
• Wszystkim innym pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, lub gdy nie ma możliwości przeprowadzenia testu genotypowego HIV-1, zalecany schemat dawkowania to 600 mg dwa razy na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę podczas posiłku. Zalecenia dotyczące dawkowania patrz w instrukcji do Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 600 mg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Dzieci, które wcześniej nie otrzymywały leczenia przeciwwirusowego (w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała ≥ 40 kg)

Zalecana dawka darunawiru to 800 mg jednokrotnie na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru jednokrotnie na dobę podczas posiłku.

Dzieci, które wcześniej otrzymywały leczenie przeciwwirusowe (w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała ≥ 40 kg)

Zalecane schematy dawkowania:

• Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i u których nie występują DRV-RAMs* przy liczbie RNA HIV-1 w osoczu krwi < 100000 kopii/ml oraz liczbie CD4+ ≥ 100 komórek × 10⁶/l (patrz sekcja „Wskazania”), można stosować dawkowanie 800 mg jednokrotnie na dobę w połączeniu z 100 mg rytonawiru jednokrotnie na dobę podczas posiłku. Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 400 mg i 800 mg mogą być stosowane w celu zapewnienia dawkowania 800 mg jednokrotnie na dobę. Dawka innego wzmacniacza farmakokinetycznego do stosowania z darunawirem u dzieci poniżej 12. roku życia nie została ustalona.
• Wszystkim innym pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, lub gdy nie ma możliwości przeprowadzenia testu genotypowego HIV-1, zalecany schemat dawkowania patrz w instrukcji do Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 600 mg.
• *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.

Zalecenia dotyczące pominiętej dawki

Jeśli pacjent pominął przyjmowanie jednorazowej dobowej dawki darunawiru i/lub rytonawiru w ciągu 12 godzin od regularnego czasu przyjmowania, należy jak najszybciej przyjąć przepisaną dawkę darunawiru i rytonawiru z posiłkiem. Jeśli od regularnego czasu przyjmowania minęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki nie należy uzupełniać, należy kontynuować regularny schemat leczenia.

Te wskazówki oparte są na okresie półtrwania darunawiru przy stosowaniu rytonawiru lub innego wzmacniacza farmakokinetycznego oraz zalecanym interwale stosowania wynoszącym około 24 godziny.

Jeśli u pacjenta wystąpi wymioty w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę Darunamid Krka z rytonawirem podczas posiłku. Jeśli pacjent wymiotuje więcej niż 4 godziny po przyjęciu leku, nie musi przyjmować kolejnej dawki Darunamid Krka z rytonawirem do następnego zaplanowanego czasu.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Darunawir jest metabolizowany w wątrobie. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, jednak u tych pacjentów darunawir należy stosować z ostrożnością. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ciężka niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększenia stężenia darunawiru i pogorszenia jego profilu bezpieczeństwa. Dlatego darunawir nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania darunawiru/rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ciąża i okres poporodowy

Nie jest wymagana korekta dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży ani w okresie poporodowym. Darunawir/rytonawir nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Sposób stosowania

Darunawir należy przyjmować z niską dawką rytonawiru nie później niż 30 minut po posiłku. Rodzaj posiłku nie wpływa na stężenie darunawiru w osoczu krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Nie stosuje się darunawiru dzieciom poniżej 12. roku życia lub dzieciom o masie ciała < 40 kg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zalecane schematy dawkowania dla dzieci patrz w instrukcji do Darunamid Krka, tabletki powlekane, o mocy 600 mg.

Przedawkowanie

Dane dotyczące doświadczenia z ostrym przedawkowaniem darunawiru w połączeniu z kobicistatem lub niską dawką rytonawiru są ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo do 3200 mg darunawiru w postaci roztworu do stosowania doustnego oraz do 1600 mg darunawiru w postaci tabletek w połączeniu z rytonawirem, bez obserwacji objawów niepożądanych.

Nie znano specyficznego przeciwdziałacza w przypadku przedawkowania darunawiru. W przypadku przedawkowania należy stosować ogólną terapię wspierającą, monitorować podstawowe parametry fizjologiczne oraz obserwować stan kliniczny pacjenta.

Ponieważ darunawir szybko wiąże się z białkami osocza, dializa nie będzie skuteczna w usuwaniu znacznej ilości substancji czynnej.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze ciężkie reakcje to ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół odbudowy immunologicznej, trombocytopenia, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. U pacjentów nieleczonych częściej obserwowano nudności o umiarkowanym nasileniu.

Wykaz działań niepożądanych (patrz tabela 2)

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono zgodnie z poniższymi kryteriami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 i <1/10); rzadko (≥1/1000 i <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000 i <1/1000); częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania darunamidu/rytonamidu w badaniach klinicznych oraz w okresie poszerzenia rejestracji

§ Zgłoszona reakcja niepożądana w okresie po rejestracji.

Tabela 3

Reakcje niepożądane obserwowane u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir/kobicystat

* Te efekty uboczne nie były obserwowane podczas badań klinicznych darunawiru/kobicystatu, jednak donoszono o nich w badaniach darunawiru/rytonawiru; te efekty uboczne mogą również występować podczas stosowania darunawiru/kobicystatu.

§ Efekt uboczny wykryty w okresie pozarejestracyjnym.

Opis wybranych efektów ubocznych

Wysypka

W trakcie badań klinicznych wysypki miały charakter łagodny do umiarkowanego, najczęściej pojawiały się w pierwszych 4 tygodniach leczenia i ustępowały przy kontynuowaniu terapii. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, patrz ostrzeżenia w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Wskaźniki metabolizmu

Terapia przeciwwirusowa może być związana ze zwiększeniem masy ciała oraz podwyższeniem stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony tkanki mięśniowej i łącznej

Donoszono o przypadkach podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy, mialgii, miopatii, rzadko – o rabdomiolizie podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

W szczególności przypadki martwicy kości (osteonekrozy) odnotowano u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, a także u pacjentów z postępującą infekcją HIV oraz/lub po długotrwałym działaniu CART. Częstość występowania takich przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zapalny zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku prowadzenia CART może wystąpić zapalna reakcja na infekcje oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe. Donoszono również o zaburzeniach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak okres rozwoju tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić po długim czasie od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zarejestrowano przypadki nasilenia się samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią otrzymujących przeciwwirusowe inhibitory proteazy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był taki sam jak u dorosłych.

Inne specjalne kategorie pacjentów

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C

U tych pacjentów częściej obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych na początku i w trakcie leczenia niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki lek może być stosowany przez 3 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

400 mg: 30 tabletek w butelce z polietylenu wysokiej gęstości z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci; 2 butelki w tekturowym opakowaniu.

800 mg: 30 tabletek w butelce z polietylenu wysokiej gęstości z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci; 1 butelka w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Slovenia.