Medicinale per indicazione terapeutica

Interazione

Cambiamento nel valore geometrico medio (%)

Raccomandazioni per l'uso concomitante

AGENTI ANTIRETROVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV

Inibitori del trasferimento della catena molecolare dell'integrasi

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C24h ↓ 38 %

dolutegravir Cmax ↓ 11 %

darunavir ↔*

* Sulla base di dati comparativi di studi incrociati e dati storici di farmacocinetica

Il darunavir potenziato e il dolutegravir possono essere utilizzati senza aggiustamento della dose.

Raltegravir

Alcuni studi clinici hanno mostrato che il raltegravir può causare una riduzione non significativa della concentrazione plasmatica di darunavir.

L'impatto del raltegravir sulla concentrazione plasmatica di darunavir non è clinicamente significativo. Il darunavir potenziato e il raltegravir possono essere utilizzati senza aggiustamento della dose.

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Didanosina

400 mg una volta al giorno

didanosina AUC ↓ 9 %

didanosina Cmin ND

didanosina Cmax ↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Il darunavir potenziato e la didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamento della dose. La didanosina deve essere assunta a digiuno, quindi va assunta 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione del darunavir potenziato con il cibo.

Tenofovir disoproxil

245 mg una volta al giorno

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

#darunavir AUC ↑ 21 %

#darunavir Cmin ↑ 24 %

#darunavir Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofovir dovuto all'effetto del trasporto MDR-1 nei tubuli renali)

Quando si utilizza concomitamente il darunavir potenziato in combinazione con tenofovir disoproxil, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica o renale o nei pazienti che assumono agenti nefrotossici. Quando si utilizza concomitamente con un potenziatore farmacocinetico specifico, il darunavir riduce la clearance della creatinina. Vedere la sezione «Caratteristiche d'uso» se necessario utilizzare il valore di clearance della creatinina per aggiustare la dose di tenofovir disoproxil.

Emtricitabina/tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide ↔

tenofovir ↑

La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è di 200/10 mg una volta al giorno quando somministrata con darunavir potenziato.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Stavudina

Zidovudina

Non studiata. Poiché i percorsi di eliminazione sono diversi per altri NRTI – zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, principalmente eliminati dai reni, e abacavir, che non è metabolizzato dal CYP450 – non si prevede interazione tra questi medicinali e il darunavir potenziato.

Il darunavir potenziato può essere utilizzato con questi NRTI senza aggiustamento della dose.

Quando si utilizza concomitamente con cobicitastat, il darunavir riduce la clearance della creatinina. Vedere la sezione «Caratteristiche d'uso» se necessario utilizzare il valore di clearance della creatinina per aggiustare la dose di emtricitabina o lamivudina.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz Cmin ↑ 17 %

efavirenz Cmax ↑ 15 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↓ 31 %

#darunavir Cmax ↓ 15 %

(↑ efavirenz per inibizione del CYP3A),

(↓ darunavir per induzione del CYP3A).

Quando si utilizza darunavir con bassa dose di ritonavir in combinazione con efavirenz, si raccomanda il monitoraggio degli effetti tossici sul sistema nervoso centrale legati all'aumento della concentrazione di efavirenz.

L'efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno può causare un valore insufficiente di Cmin di darunavir. Se l'efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, si raccomanda una dose di darunavir/ritonavir di 600/100 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

L'uso concomitante con darunavir e cobicitastat non è raccomandato (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Etravirina 100 mg due volte al giorno

etravirina AUC ↓ 37 %

etravirina Cmin ↓ 49 %

etravirina Cmax ↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Il darunavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato concomitante con etravirina alla dose di 200 mg due volte al giorno senza aggiustamento della dose.

L'uso concomitante con darunavir e cobicitastat non è raccomandato (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Nevirapina 200 mg due volte al giorno

nevirapina AUC ↑ 27 %

nevirapina Cmax ↑ 47 %

nevirapina Cmax ↑ 18 %

#darunavir: concentrazione conforme ai dati precedenti

(↑ nevirapina per inibizione del CYP3A).

Il darunavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con nevirapina senza aggiustamento della dose.

L'uso concomitante con darunavir e cobicitastat non è raccomandato (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Rilpivirina 150 mg una volta al giorno

rilepivirina AUC ↑ 130 %

rilepivirina Cmin ↑ 178 %

rilepivirina Cmax ↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11 %

darunavir Cmax ↔

Il darunavir potenziato e la rilpivirina possono essere utilizzati senza aggiustamento della dose.

Inibitori della proteasi (IP) dell'HIV – senza ulteriore somministrazione di bassa dose di ritonavir†

Atazanavir 300 mg una volta al giorno

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52 %

atazanavir Cmax ↓ 11 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Atazanavir: confronto

atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno e atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir

400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto

darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.

Il darunavir con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con atazanavir senza aggiustamento della dose.

La combinazione di darunavir con cobicitastat non deve essere utilizzata concomitante con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Indinavir 800 mg due volte al giorno

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir Cmin ↑ 125 %

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24 %

#darunavir Cmin ↑ 44 %

#darunavir Cmax ↑ 11 %

Indinavir: confronto

indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto

darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno con darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.

Quando utilizzato in combinazione con darunavir con bassa dose di ritonavir, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno in caso di intolleranza.

La combinazione di darunavir con cobicitastat non deve essere utilizzata concomitante con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno

#darunavir AUC ↓ 26 %

#darunavir Cmin ↓ 42 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir Cmin ↓ 18 %

saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: confronto

saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1000 mg due volte al giorno.

Non si raccomanda l'uso concomitante di darunavir con bassa dose di ritonavir e saquinavir. La combinazione di darunavir con cobicitastat non deve essere utilizzata concomitante con altri agenti antiretrovirali che richiedono potenziamento farmacocinetico mediante somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4.

Inibitori della proteasi (IP) dell'HIV – con somministrazione concomitante di bassa dose di ritonavir †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno

Lopinavir/ritonavir 533,3/133,3 mg due volte al giorno

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir Cmin ↑ 23 %

lopinavir Cmax ↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %‡

darunavir Cmin ↓ 51 %‡

darunavir Cmax ↓ 21 %‡

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13 %

lopinavir Cmax ↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir Cmin ↓ 55 %

darunavir Cmax ↓ 21 %

‡ dati basati su dose non standardizzata

A causa della riduzione dell'esposizione (AUC) di darunavir del 40 %, le dosi appropriate della combinazione non sono state stabilite. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir potenziato e della combinazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

ANTAGONISTA CCR5

Maraviroc 150 mg due volte al giorno

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129 %

concentrazioni di darunavir e ritonavir conformi ai dati precedenti

La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrata concomitante con darunavir potenziato.

ANTAGONISTA α1-ADRENERGICO

Alfuzosina

In base a considerazioni teoriche, si prevede che il darunavir aumenti la concentrazione plasmatica di alfuzosina (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

ANESTETICO

Alfentanil

Non studiata. Il metabolismo dell'alfentanil avviene tramite enzimi CYP3A, quindi potrebbe essere inibito dal darunavir potenziato.

L'uso concomitante con darunavir potenziato potrebbe richiedere una riduzione della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio del rischio di depressione respiratoria prolungata o ritardata.

AGENTI ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI

Disopiramide

Flecainide

Lidocaina (sistemica)

Mexiletina

Propafenone

Amiodarone

Bepridil

Dronedarone

Ivabradina

Chinidina

Ranolazina

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antiaritmici (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di darunavir potenziato con agenti antiaritmici e, se possibile, monitoraggio della concentrazione terapeutica di questi agenti.

L'uso concomitante di darunavir potenziato con amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Digossina 0,4 mg singola dose

digossina AUC ↑ 61 %

digossina Cmin ND

digossina Cmax ↑ 29 %

(↑ digossina per possibile inibizione della glicoproteina-P).

La digossina ha un intervallo terapeutico stretto, quindi si raccomanda di iniziare con la dose minima possibile di digossina in caso di uso concomitante con darunavir potenziato. La dose di digossina deve essere titolata per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, valutando lo stato clinico generale del paziente.

ANTIBIOTICO

Claritromicina 500 mg due volte al giorno

claritromicina AUC ↑ 57 %

claritromicina Cmin ↑ 174 %

claritromicina Cmax ↑ 26 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↑ 1 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono state rilevate quando somministrate in combinazione con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina per inibizione del CYP3A e possibile inibizione della glicoproteina-P).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con darunavir potenziato.

Nei pazienti con compromissione renale, vedere il foglio illustrativo della claritromicina per determinare la dose raccomandata.

ANTICOAGULANTI/ANTIAGGREGANTI

Apixaban

Rivaroxaban

Non studiata. L'uso concomitante di darunavir potenziato con questi anticoagulanti potrebbe aumentarne la concentrazione (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P).

L'uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla glicoproteina-P non è raccomandato, poiché potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Dabigatran etexilato

Edoxaban

dabigatran etexilato (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola:

dabigatran AUC ↑ 72 %

dabigatran Cmax ↑ 64 %

darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno:

dabigatran AUC ↑ 18 %

dabigatran Cmax ↑ 22 %

darunavir/cobicitastat 800 mg/150 mg dose singola:

dabigatran AUC ↑ 164 %

dabigatran Cmax ↑ 164 %

darunavir/cobicitastat 800 mg/150 mg una volta al giorno:

dabigatran AUC ↑ 88 %

dabigatran Cmax ↑ 99 %

darunavir/ritonavir:

Si dovrebbe considerare il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose di DOAC quando somministrato concomitante con darunavir/ritonavir, se il DOAC è trasportato dalla glicoproteina-P ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban.

darunavir/cobicitastat:

È necessario monitoraggio clinico e riduzione della dose quando somministrato concomitante con darunavir/cobicitastat, se il DOAC è trasportato dalla glicoproteina-P ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban.

Ticagrelor

In base a considerazioni teoriche, l'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor potrebbe aumentare la concentrazione di ticagrelor (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P).

L'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Clopidogrel

Non studiata. Si prevede che l'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, riducendo così l'effetto antiaggregante di clopidogrel.

L'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandato. Si dovrebbero utilizzare altri antiaggreganti che non sono influenzati dall'inibizione o induzione del CYP (ad esempio prasugrel).

Warfarin

Non studiata. La concentrazione di warfarin potrebbe variare a causa dell'uso concomitante con darunavir potenziato.

Si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato quando si utilizza warfarin in combinazione con darunavir potenziato.

AGENTI ANTICONVULSIVANTI

Fenobarbital

Fenitoina

Non studiata. Si prevede che fenobarbital e fenitoina riducano la concentrazione plasmatica di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).

Il darunavir con bassa dose di ritonavir non deve essere utilizzato concomitante con questi agenti.

L'uso concomitante di questi agenti con darunavir/cobicitastat è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Carbamazepina

200 mg due volte al giorno

carbamazepina AUC ↑ 45 %

carbamazepina Cmin ↑ 54 %

carbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15 %

darunavir Cmax ↔

Non si raccomanda di modificare la dose di darunavir/ritonavir. Se necessario combinare l'uso di darunavir/ritonavir con carbamazepina, si dovrebbe monitorare il paziente per possibili reazioni avverse legate alla carbamazepina. Per ottenere una risposta adeguata, si dovrebbe monitorare la concentrazione di carbamazepina e titolare la dose. Negli studi, la dose di carbamazepina potrebbe essere ridotta del 25–50 % quando utilizzata con darunavir/ritonavir.

L'uso concomitante di carbamazepina con darunavir e cobicitastat è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Clonazepam

Non studiata. L'uso concomitante di darunavir potenziato con clonazepam potrebbe aumentare la concentrazione di clonazepam (inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitante darunavir potenziato con clonazepam.

ANTIDEPRESSIVI

Paroxetina

20 mg una volta al giorno

Sertralina

50 mg una volta al giorno

Amittiriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39 %

paroxetina Cmin ↓ 37 %

paroxetina Cmax ↓ 36 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

sertralina AUC ↓ 49 %

sertralina Cmin ↓ 49 %

sertralina Cmax ↓ 44 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↓ 6 %

#darunavir Cmax ↔

A differenza di questi dati, quando si utilizza la combinazione darunavir/ritonavir, l'uso di darunavir/cobicitastat potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di questi antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A). L'uso concomitante di darunavir potenziato con questi antidepressivi potrebbe aumentare la concentrazione di antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Quando si utilizza concomitante darunavir potenziato con antidepressivi, si raccomanda la titolazione della dose di antidepressivi in base alla valutazione clinica della risposta al trattamento antidepressivo.

Si dovrebbe monitorare la risposta al trattamento antidepressivo nei pazienti che ricevono dosi stabili di antidepressivi e iniziano il trattamento con darunavir potenziato.

Quando si utilizza concomitante darunavir potenziato con questi antidepressivi, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente e potrebbe essere necessaria la correzione della dose di antidepressivi.

AGENTI ANTIDIABETICI

Metformina

Non studiata. In base a dati teorici, si prevede che darunavir in combinazione con cobicitastat aumenti la concentrazione plasmatica di metformina (inibizione di MATE1).

Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente e l'aggiustamento della dose di metformina quando si utilizza concomitante darunavir con cobicitastat (non si applica se darunavir è utilizzato con ritonavir).

AGENTI ANTINAUSEA (ANTIEMETICI)

Domperidone

Non studiata.

L'uso concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicato.

AGENTI ANTIFUNGALI

Voriconazolo

Non studiata. Il ritonavir potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450).

La concentrazione di voriconazolo potrebbe aumentare o diminuire quando somministrato concomitante con darunavir in combinazione con cobicitastat (inibizione degli enzimi CYP450).

Il voriconazolo non deve essere utilizzato con darunavir potenziato, eccetto nei casi in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio giustifica l'uso di voriconazolo.

Fluconazolo

Isavuconazolo

Itraconazolo

Posaconazolo

Clotrimazolo

Non studiata. Il darunavir potenziato potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di agenti antifungali, e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo potrebbero aumentare la concentrazione di darunavir (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P).

Non studiata. L'uso concomitante sistemico di clotrimazolo con darunavir potenziato potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basato su modello farmacocinetico di popolazione).

Si raccomanda cautela e monitoraggio clinico. Quando utilizzato concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

AGENTI ANTIGOTTOSI

Colchicina

Non studiata. L'uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato potrebbe aumentare l'esposizione alla colchicina (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P).

Nei pazienti con funzionalità epatica o renale normale, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o di interrompere il trattamento con colchicina se necessario l'uso di darunavir potenziato. L'uso concomitante di darunavir potenziato con colchicina nei pazienti con compromissione epatica o renale è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

AGENTI ANTIMALARICI

Artemether/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore

artemether AUC ↓ 16 %

artemether Cmin ↔

artemether Cmax ↓ 18 %

dihidroartemisinina AUC ↓ 18 %

dihidroartemisinina Cmin ↔

dihidroartemisinina Cmax ↓ 18 %

lumefantrina AUC ↑ 175 %

lumefantrina Cmin ↑ 126 %

lumefantrina Cmax ↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13 %

darunavir Cmax ↔

L'uso concomitante di darunavir potenziato e artemether/lumefantrina è possibile senza aggiustamento della dose, ma a causa dell'aumento dell'esposizione alla lumefantrina, la combinazione deve essere utilizzata con cautela.

AGENTI ANTIBATTERICI

Rifampicina

Rifapentina

Non studiata. La rifampicina e la rifapentina sono potenti induttori del CYP3A, possono causare una riduzione significativa della concentrazione di altri inibitori della proteasi e, di conseguenza, fallimento virologico e sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi CYP450). Durante i tentativi di superare la riduzione dell'esposizione aumentando la dose di altri inibitori della proteasi con basse dosi di ritonavir quando si utilizza rifampicina, si sono spesso osservate reazioni epatiche.

L'uso concomitante di darunavir potenziato e rifapentina non è raccomandato.

L'uso concomitante di rifampicina con darunavir potenziato è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Rifabutina

150 mg ogni due giorni

rifabutina AUC** ↑ 55 %

rifabutina Cmin ** ↑ ND

rifabutina Cmax ** ↔

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir Cmin ↑ 68 %

darunavir Cmax ↑ 39 %

** Somma della frazione attiva di rifabutina (principio attivo originale + metabolita 25-O-deacetil).

Uno studio di interazione ha mostrato esposizioni sistemiche di rifabutina comparabili quando si utilizzava 300 mg di rifabutina una volta al giorno da sola e 150 mg una volta ogni due giorni in combinazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno), con un aumento di 10 volte dell'esposizione giornaliera al metabolita attivo 25-O-deacetilrifabutina. Inoltre, l'AUC della somma delle sostanze attive di rifabutina (principio attivo inalterato + metabolita 25-O-deacetil) è aumentata di 1,6 volte, mentre il Cmax è rimasto comparabile. Dati di confronto con la dose standard di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili (rifabutina è un induttore e un substrato degli enzimi citocromo CYP3A). Negli studi di interazione si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir quando si utilizzava concomitante la combinazione di darunavir e 100 mg di ritonavir con rifabutina (150 mg una volta ogni due giorni).

Una riduzione della dose di rifabutina del 75 % rispetto alla dose giornaliera normale di 300 mg (a 150 mg di rifabutina una volta ogni due giorni) e un monitoraggio aumentato delle reazioni avverse legate alla rifabutina sono necessari per i pazienti che utilizzano la combinazione di darunavir con ritonavir. In caso di insufficiente sicurezza, si dovrebbe considerare un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione della rifabutina e/o il monitoraggio del livello di rifabutina.

Si dovrebbe considerare le linee guida ufficiali per il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti infetti da HIV.

Sulla base dei dati di sicurezza di darunavir/ritonavir, l'aumento dell'esposizione a darunavir quando si utilizza rifabutina non richiede aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir.

Sulla base dei dati di modellizzazione farmacocinetica, la riduzione della dose del 75 % dovrebbe essere applicata anche ai pazienti che ricevono dosi di rifabutina diverse da 300 mg al giorno.

L'uso concomitante di darunavir e cobicitastat con rifabutina non è raccomandato.

AGENTI ANTITUMORALI

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Irinotecan

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antitumorali (inibizione del CYP3A).

La concentrazione di questi medicinali può aumentare quando somministrata concomitante con darunavir potenziato, con possibile aumento della frequenza di reazioni avverse legate a questi agenti.

Si dovrebbe prescrivere con cautela questi agenti antitumorali concomitante con darunavir potenziato.

L'uso concomitante di everolimus o irinotecan con darunavir potenziato non è raccomandato.

AGENTI ANTIPSIKOTICI/NEUROLETTICI

Quetiapina

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsikotici (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di darunavir potenziato con quetiapina è controindicato, poiché potrebbe causare un aumento della tossicità dipendente dalla quetiapina. Un aumento della concentrazione di quetiapina potrebbe portare al coma (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Perfenazina

Risperidone

Tioridazina

Lurasidone

Pimozide

Sertindolo

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsikotici (inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o glicoproteina-P).

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di questi agenti quando somministrata concomitante con darunavir potenziato.

L'uso concomitante di darunavir potenziato con lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

BETA-BLOCCANTI

Carvedilolo

Metoprololo

Timololo

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi beta-bloccanti (inibizione del CYP2D6).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitante darunavir potenziato con beta-bloccanti. Si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose del beta-bloccante.

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO

Amlodipina

Diltiazem

Felodipina

Nicardipina

Nifedipina

Verapamile

Non studiata. Si prevede che il darunavir potenziato possa aumentare la concentrazione plasmatica di bloccanti dei canali del calcio (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e avversi quando si utilizza concomitante questi medicinali con darunavir potenziato.

CORTICOSTEROIDI

Corticosteroidi principalmente metabolizzati dal CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)

Fluticasone: negli studi clinici, quando si utilizzava concomitante 100 mg di ritonavir in capsule due volte al giorno e 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (quattro volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre il livello interno di cortisolo diminuiva di circa l'86 % (IC 90 % 82–89 %). Un effetto maggiore potrebbe essere previsto con la via di somministrazione inalatoria di fluticasone. Sono stati osservati effetti sistemici di corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenalica, in pazienti che ricevevano ritonavir e fluticasone inalatorio o intranasale. L'effetto dell'elevata esposizione sistemica a fluticasone sul livello plasmatico di ritonavir è sconosciuto.

Altri corticosteroidi: l'interazione non è stata studiata. La concentrazione plasmatica di questi medicinali può aumentare quando somministrata concomitante con darunavir con bassa dose di ritonavir, portando a una riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero.

L'uso concomitante di darunavir con bassa dose di ritonavir e corticosteroidi (qualsiasi via di somministrazione) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di effetti sistemici da corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenalica.

L'uso concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandato, eccetto nei casi in cui il potenziale beneficio del trattamento supera il rischio, e lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi.

Si dovrebbe considerare l'uso di corticosteroidi alternativi, meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, come il beclometasone, specialmente per un uso prolungato.

Desametasone

(per uso sistemico)

Non studiata. Il desametasone può ridurre la concentrazione plasmatica di darunavir (induzione del CYP3A).

Si dovrebbe utilizzare con cautela il desametasone sistemico per uso sistemico con darunavir potenziato.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

Bosentan

Non studiata. L'uso concomitante sistemico di bosentan con darunavir potenziato può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan.

Si prevede che bosentan ridurrà la concentrazione plasmatica di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP3A).

Quando si utilizza concomitante con darunavir con bassa dose di ritonavir, si dovrebbe monitorare la tollerabilità di bosentan da parte del paziente.

L'uso concomitante di darunavir e di un altro potenziatore farmacocinetico con bosentan non è raccomandato.

AGENTI ANTIVIRALI A DIRETTO EFFETTO (VIRUS DELL'EPATITE C (HCV))

Inibitori NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Il darunavir con bassa dose di ritonavir può aumentare l'esposizione a grazoprevir (inibizione del CYP3A e OATP1B).

L'uso concomitante di darunavir con bassa dose di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Glecaprevir/pibrentasvir

Da considerazioni teoriche, il darunavir potenziato può aumentare l'effetto di glecaprevir e pibrentasvir (inibizione della glicoproteina-P, BCRP e/o OATP1B1/3).

Non si raccomanda l'uso concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir.

PREPARAZIONI VEGETALI

Estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Non studiata. Si prevede che l'estratto di erba di San Giovanni riduca la concentrazione plasmatica di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP450).

Il darunavir potenziato non deve essere utilizzato concomitante con preparazioni contenenti estratto di erba di San Giovanni (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se un paziente sta già assumendo estratto di erba di San Giovanni, l'uso deve essere interrotto e, se possibile, il livello virale deve essere verificato. L'esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare dopo l'interruzione dell'uso di estratto di erba di San Giovanni.

L'effetto induttore può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con estratto di erba di San Giovanni.

INIBITORI DELL'HMG-CoA REDUTTASI

Lozastatina

Simvastatina

Non studiata. Si prevede che lozastatina e simvastatina possano avere una concentrazione plasmatica notevolmente maggiore quando somministrate concomitante con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).

Una concentrazione aumentata di lozastatina e simvastatina può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir potenziato con lozastatina e simvastatina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Atorvastatina 10 mg una volta al giorno

atorvastatina AUC ↑ 3–4 volte

atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5,5–10 volte

atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte

#darunavir/ritonavir

atorvastatina AUC ↑ 290 % Ω

atorvastatina Cmax ↑ 319 % Ω

atorvastatina Cmin ND Ω

Ω con darunavir/cobicitastat 800/150 mg

Se indicato l'uso di atorvastatina e darunavir potenziato, la dose iniziale di atorvastatina deve essere di 10 mg una volta al giorno. L'aumento graduale della dose di atorvastatina deve essere effettuato in base alla risposta clinica.

Pravastatina 40 mg, dose singola

pravastatina AUC ↑ 81 %¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63 %

¶ in un sottogruppo limitato di pazienti è stato osservato un aumento fino a 5 volte

Se necessario l'uso di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda la dose iniziale minima possibile di pravastatina e la sua titolazione fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, considerando contemporaneamente la sicurezza d'uso.

Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48 %║

rosuvastatina Cmax ↑ 144 %║

║ secondo dati pubblicati con darunavir/ritonavir

rosuvastatina AUC ↑ 93 %§

rosuvastatina Cmax ↑ 277 %§

rosuvastatina Cmin ND§

§ con darunavir/cobicitastat 800/150 mg

Se necessario l'uso di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda la dose iniziale minima possibile di rosuvastatina e la sua titolazione fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, considerando contemporaneamente la sicurezza d'uso.

ALTRI AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI

Lomitapide

Non studiata. Teoricamente, il darunavir potenziato può aumentare l'effetto di lomitapide quando somministrato concomitante (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2

Ranitidina

150 mg due volte al giorno

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Il darunavir potenziato può essere utilizzato concomitante con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamento della dose.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Non studiata. L'esposizione a questi immunosoppressori aumenterà quando somministrata concomitante con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio degli effetti terapeutici degli immunosoppressori quando somministrati concomitante.

L'uso concomitante di everolimus con darunavir potenziato non è raccomandato.

BETA-AGONISTI INALATORI

Salmetereolo

Non studiata. L'uso concomitante di salmetereolo e darunavir potenziato può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di salmetereolo.

L'uso concomitante di salmetereolo e darunavir potenziato non è raccomandato. Questa combinazione può aumentare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari, inclusi allungamento dell'intervallo QT, palpitazioni, tachicardia sinusale con l'uso di salmetereolo.

ANALGESICI OPPIOIDI/TRATTAMENTO DIPENDENZA DA OPPIOIDI

Metadone

dose individuale – da 55 a 150 mg una volta al giorno

metadone R(-) AUC ↓ 16 %

metadone R(-) Cmin ↓ 15 %

metadone R(-) Cmax ↓ 24 %

Al contrario, darunavir/cobicitastat potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di metadone (vedere il foglio illustrativo di cobicitastat).

Non è necessario ridurre la dose di metadone all'inizio della terapia con l'uso concomitante di darunavir potenziato. Tuttavia, potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone con l'uso concomitante prolungato. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico, poiché la terapia di mantenimento potrebbe richiedere aggiustamenti della dose per alcuni pazienti.

Buprenorfina/naloxone

8/2 mg – 16/4 mg una volta

al giorno

buprenorfina AUC ↓ 11 %

buprenorfina Cmin ↔

buprenorfina Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfina AUC ↑ 46 %

norbuprenorfina Cmin ↑ 71 %

norbuprenorfina Cmax ↑ 36 %

naloxone AUC ↔

naloxone Cmin ND

naloxone Cmax ↔

Il significato clinico dell'aumento dei parametri farmacocinetici di norbuprenorfina non è stato stabilito. Quando si utilizza concomitante con darunavir potenziato, non è necessario aggiustare la dose di buprenorfina, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per i sintomi di intossicazione da oppioidi.

Fentanil

Ossicodone

Tramadolo

Teoricamente, il darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi analgesici (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitante darunavir potenziato con questi analgesici.

CONTRACEPTIVI CONTENENTI ESTROGENI

Drospirenone

Ethinilestradiolo

(3 mg/0,02 mg una volta al giorno)

Ethinilestradiolo

Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno

drospirenone AUC ↑ 58 %€

drospirenone Cmin ND €

drospirenone Cmax ↑ 15 %€

ethinilestradiolo AUC ↓ 30 %€

ethinilestradiolo Cmin ND€

ethinilestradiolo Cmax ↓ 14 %€

€ con darunavir/cobicitastat

ethinilestradiolo AUC ↓ 44 % β

ethinilestradiolo Cmin ↓ 62 % β

ethinilestradiolo Cmax ↓ 32 % β

noretindrone AUC ↓ 14 % β

noretindrone Cmin ↓ 30 % β

noretindrone Cmax ↔ β

β con darunavir/ritonavir

Quando si utilizza concomitante darunavir con un farmaco contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico per il rischio di iperkaliemia.

Si raccomandano metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi quando i contraccettivi contenenti estrogeni sono utilizzati concomitante con darunavir potenziato. Le pazienti che ricevono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per segni di carenza estrogenica.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI OPPIOIDI

Naloxegol

Non studiata.

L'uso concomitante di naloxegol con darunavir potenziato è controindicato.

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)

Per il trattamento della

disfunzione erettile

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In uno studio di interazione «#»-esposizione sistemica comparabile di sildenafil è stata osservata sia con una dose singola di 100 mg di sildenafil da solo che con una dose singola di 25 mg di sildenafil in combinazione con darunavir e bassa dose di ritonavir.

L'uso concomitante di avanafil con darunavir potenziato è controindicato (vedere la

Gli studi sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime di somministrazione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione»).

† L'efficacia e la sicurezza dell'uso di darunavir e 00 mg di ritonavir con altri inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, con (fos)amprenavir e tipranavir) nei pazienti infetti da HIV non sono state stabilite. Secondo le attuali raccomandazioni terapeutiche, la terapia doppia con inibitori della proteasi in generale non è raccomandata.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Si raccomanda di effettuare regolarmente una valutazione della risposta virologica. In caso di riduzione o perdita della risposta virologica, si deve effettuare un'analisi della resistenza.

Darunavir deve sempre essere assunto per via orale con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir come potenziatore farmacocinetico, e in combinazione con altri agenti antiretrovirali (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, a seconda delle circostanze, prima di iniziare la terapia con darunavir potrebbe essere necessario consultare il foglio illustrativo di cobicistat o ritonavir.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nella sezione «Posologia e modo di somministrazione» aumenta in modo trascurabile la concentrazione di darunavir. Non si raccomanda di modificare la dose di cobicistat o ritonavir.

Darunavir si lega principalmente all’AAG (α1-acidoglicoproteina). Questo legame proteico è un indicatore di saturazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, non si esclude il possibile spiazzamento proteico da parte di farmaci con maggiore affinità di legame all’AAG (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (schema posologico – una volta al giorno)

Darunavir in associazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno non deve essere utilizzato in pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale che presentino una o più mutazioni che conferiscono resistenza a darunavir (DRV-RAMs), o con un carico virale di HIV-1 ≥ 100.000 copie/ml, o con un conteggio di CD4+ < 100 cellule × 106/l (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Le combinazioni con un regime di base ottimizzato (OBR) diverso da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa categoria di pazienti. I dati disponibili sono limitati per pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal gruppo B (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Bambini

Darunavir non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni con un peso corporeo < 40 kg (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Gravidanza

Darunavir/ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio. Si deve prestare cautela nell’utilizzo in donne in stato di gravidanza contemporaneamente a farmaci che possono ridurre la concentrazione di darunavir (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anziani

Poiché le informazioni sull’uso di darunavir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate, si raccomanda cautela nell’uso di darunavir in questi pazienti, nei quali è più frequente la compromissione della funzionalità epatica, la presenza di malattie concomitanti o l’assunzione di terapie concomitanti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee gravi

Nel corso del programma di studi clinici con darunavir/ritonavir (N = 3063), in 0,4% dei pazienti sono state osservate reazioni cutanee gravi, associate a febbre e/o aumento delle transaminasi epatiche. Il sindrome DRESS (eruzioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e il sindrome di Stevens-Johnson sono stati osservati raramente (< 0,1%). Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica e di pustolosi esantematica acuta generalizzata. In caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi, si deve interrompere immediatamente il trattamento con darunavir. Tali segni e sintomi possono includere (ma non sono limitati a) eruzioni cutanee gravi o eruzioni associate a febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, le eruzioni cutanee si sono verificate più frequentemente con gli schemi terapeutici darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto all’uso di darunavir/ritonavir senza raltegravir o di raltegravir senza darunavir (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Darunavir contiene un gruppo solfonammidico. I pazienti con nota allergia alle sulfonamidi devono assumere darunavir con cautela.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatite da farmaco (epatite acuta, epatite citolitica) durante il trattamento con darunavir.

Nel corso del programma di studi clinici con darunavir/ritonavir (N = 3063), l’epatite è stata osservata nell’0,5% dei pazienti in trattamento con terapia antiretrovirale combinata (TARCC) darunavir/ritonavir. I pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresi quelli con epatite cronica B o C in fase attiva, hanno un rischio aumentato di sviluppare disturbi epatici, inclusi effetti indesiderati gravi a carico del fegato con possibile esito letale. In caso di terapia concomitante antivirale per epatiti B e C, si deve consultare l’informazione pertinente (vedere il foglio illustrativo di questi medicinali).

Prima di iniziare il trattamento con darunavir in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir, si devono effettuare gli opportuni esami e monitorare lo stato del paziente durante il trattamento.

È necessario monitorare i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti con epatite cronica, cirrosi, o nei pazienti con livelli di transaminasi già elevati prima dell’inizio del trattamento, specialmente nei primi mesi di terapia con darunavir in associazione a cobicistat o a bassa dose di ritonavir.

In caso di comparsa di nuovi disturbi o peggioramento di quelli esistenti della funzionalità epatica (inclusi aumenti clinicamente significativi dei livelli degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico, epatomegalia) nei pazienti in trattamento con darunavir in combinazione con cobicistat o bassa dose di ritonavir, si deve considerare l’interruzione o la sospensione della terapia.

Pazienti con malattie concomitanti

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di darunavir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici; pertanto, il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. A causa dell’aumento della concentrazione della frazione libera di darunavir nel plasma, si deve usare cautela nell’uso di darunavir nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Non vi sono avvertenze specifiche né necessità di aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir nei pazienti con insufficienza renale. Poiché darunavir e ritonavir presentano un elevato legame alle proteine plasmatiche, l’emodialisi o la dialisi peritoneale non svolgono un ruolo significativo nell’eliminazione di questi farmaci dall’organismo. Pertanto, per questi pazienti non vi sono avvertenze specifiche né necessità di aggiustamento della dose (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»). L’uso di cobicistat nei pazienti in trattamento dialitico non è stato studiato, pertanto non vi sono raccomandazioni posologiche per darunavir/cobicistat in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Cobicistat riduce il clearance stimato della creatinina inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive darunavir con cobicistat a pazienti il cui clearance stimato della creatinina viene utilizzato per aggiustare la dose di altri farmaci (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» e il foglio illustrativo di cobicistat).

Attualmente i dati disponibili non sono sufficienti per determinare se l’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata a un rischio aumentato di effetti indesiderati renali rispetto a uno schema terapeutico contenente solo tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti con emofilia

Sono disponibili dati riguardo all’aumento del sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni di questi pazienti assumevano anche fattore VIII. In più della metà dei casi descritti, il trattamento con inibitori della proteasi è proseguito senza interruzione o è stato ripreso dopo una sospensione. È stato ipotizzato un legame causale, ma il meccanismo non è stato chiarito. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere avvertiti della possibile comparsa di sanguinamenti aumentati.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte attribuibili al controllo della malattia e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un legame tra l’aumento dei livelli lipidici e il trattamento, mentre il legame tra aumento del peso corporeo e trattamento è meno chiaro. Si devono seguire le linee guida per la gestione dell’infezione da HIV per quanto riguarda il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati secondo la pratica clinica.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, aumento dell’indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o con lunga durata di terapia antivirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Sindrome da infiammazione da ricostituzione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della TARCC, può manifestarsi una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando complicanze cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si osservano generalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC; ad esempio, retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente nota come Pneumocystis carinii). È necessario valutare la gravità di qualsiasi processo infiammatorio e iniziare la terapia appropriata. Negli studi clinici, con l’uso contemporaneo di darunavir e bassa dose di ritonavir, si è osservata anche la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune) in relazione alla reazione immunitaria, ma il periodo di insorgenza è più variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio della terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali

Sono stati condotti diversi studi di interazione con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Poiché l’effetto sui farmaci concomitanti potrebbe essere sottostimato, potrebbe essere indicato un monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir presenta profili di interazione diversi a seconda che la combinazione sia potenziata da ritonavir o da cobicistat:

• Darunavir potenziato da cobicistat è più sensibile all’induzione degli enzimi CYP3A; pertanto, l’uso concomitante di darunavir/cobicistat con potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»), e l’uso concomitante con induttori deboli o moderati di CYP3A non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e prodotti a base di erbe contenenti estratto di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) è controindicato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• A differenza di ritonavir, cobicistat non ha proprietà di induttore di enzimi e proteine trasportatrici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di cambio del potenziatore farmacocinetico da ritonavir a cobicistat, si deve prestare cautela nelle prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, specialmente se durante l’uso di ritonavir come potenziatore erano state titolate o aggiustate le dosi di un farmaco concomitante. In tal caso potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tale farmaco.

L’efavirenz in combinazione con darunavir potenziato può causare valori insufficienti di Cmin di darunavir. Se l’efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir, si deve prescrivere darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere il foglio illustrativo del medicinale Darunavir Krka, compresse rivestite con film da 600 mg).

Sono stati riportati esiti letali o potenzialmente letali in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori di CYP3A e della glicoproteina-P (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Generalmente, quando si decide di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in stato di gravidanza al fine di ridurre il rischio di trasmissione del virus al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l’esperienza clinica nell’uso in gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso di darunavir in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o il periodo postnatale.

La combinazione di darunavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir può essere prescritta a donne in stato di gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che darunavir passa nel latte in grandi quantità (1000 mg/kg/die) e provoca tossicità. Considerando il rischio di effetti indesiderati nei neonati, le donne con infezione da HIV in trattamento con Darunavir Krka devono essere informate della necessità di astenersi dall’allattamento al seno.

Per evitare la trasmissione dell’HIV ai neonati, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato l’allattamento al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sull’accoppiamento o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Darunavir in combinazione con cobicistat o ritonavir non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, negli schemi terapeutici contenenti darunavir con cobicistat o bassa dose di ritonavir, in alcuni pazienti sono stati riportati capogiri; pertanto, ciò deve essere considerato nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella terapia dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere informati che non devono modificare la dose, la forma farmaceutica o interrompere il trattamento senza consultare il medico.

Il profilo di interazione del darunavir dipende dal fatto che il ritonavir venga utilizzato o meno come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, il darunavir può presentare diverse controindicazioni e raccomandazioni riguardo all’uso con farmaci concomitanti, a seconda che la combinazione sia potenziata o meno dal ritonavir (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dosaggio

Il medicinale Darunavir Krka deve sempre essere assunto per via orale con una bassa dose di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Per questo motivo, a seconda delle circostanze, potrebbe essere necessario consultare il foglio illustrativo del ritonavir prima di iniziare la terapia con darunavir.

Questo medicinale è disponibile solo in forma di compresse e pertanto non deve essere utilizzato in pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, ad esempio nei bambini piccoli. Per il trattamento di questi pazienti, si deve verificare la disponibilità di forme farmaceutiche alternative più adatte contenenti darunavir.

Pazienti adulti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale

La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, assunta durante i pasti. Le compresse rivestite con film di Darunavir Krka da 400 mg e 800 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• Ai pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale e privi di mutazioni che conferiscono resistenza al darunavir (DRV-RAMs)*, con carica virale di HIV-1 nel plasma inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule × 106/l (vedere la sezione «Indicazioni»), può essere somministrato il regime posologico di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti. Le compresse rivestite con film di Darunavir Krka da 400 mg e 800 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.
• A tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, o in assenza della possibilità di effettuare un test genotipico per HIV-1, il regime posologico raccomandato è di 600 mg due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno durante i pasti. Per le raccomandazioni posologiche, vedere il foglio illustrativo di Darunavir Krka compresse rivestite con film da 600 mg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Bambini precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo ≥ 40 kg)

La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti.

Bambini precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo ≥ 40 kg)

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• Ai pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale e privi di DRV-RAMs*, con carica virale di HIV-1 nel plasma inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule × 106/l (vedere la sezione «Indicazioni»), può essere somministrato il regime posologico di 800 mg una volta al giorno in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti. Le compresse rivestite con film di Darunavir Krka da 400 mg e 800 mg possono essere utilizzate per ottenere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno. La dose di un altro potenziatore farmacocinetico da utilizzare con darunavir nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata stabilita.
• A tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, o in assenza della possibilità di effettuare un test genotipico per HIV-1, vedere il foglio illustrativo di Darunavir Krka compresse rivestite con film da 600 mg per le raccomandazioni posologiche.
• *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Raccomandazioni in caso di dose dimenticata

Se un paziente dimentica di assumere una dose giornaliera singola di darunavir e/o ritonavir entro 12 ore dall’assunzione abituale, deve assumere la dose prescritta di darunavir e ritonavir con il cibo il più presto possibile. Se sono trascorse più di 12 ore dall’assunzione abituale, la dose dimenticata non deve essere assunta e si deve continuare con il regime terapeutico abituale.

Queste indicazioni si basano sulla durata della semivita del darunavir quando somministrato con ritonavir o un altro potenziatore farmacocinetico e sull’intervallo raccomandato di somministrazione di circa 24 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, deve assumere il più presto possibile la dose successiva di Darunavir Krka con ritonavir durante i pasti. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non deve assumere una dose aggiuntiva di Darunavir Krka con ritonavir fino al successivo orario previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

I dati disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, il darunavir deve essere utilizzato con cautela (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

Il darunavir è metabolizzato nel fegato. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), tuttavia il darunavir deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica grave. L’insufficienza epatica grave può portare ad un aumento della concentrazione di darunavir e a un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, il darunavir non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario modificare il dosaggio di darunavir/ritonavir (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gravidanza e periodo post-partum

Non è necessario aggiustare la dose di darunavir/ritonavir durante la gravidanza e nel periodo post-partum. Il darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Modalità di somministrazione

Il darunavir deve essere assunto con una bassa dose di ritonavir entro e non oltre 30 minuti dopo il pasto. Il tipo di cibo non influenza la concentrazione plasmatica di darunavir (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

Il darunavir non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 40 kg (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per il regime posologico raccomandato nei bambini, vedere il foglio illustrativo di Darunavir Krka compresse rivestite con film da 600 mg.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo all’esperienza di sovradosaggio acuto con darunavir in combinazione con cobicistat o con bassa dose di ritonavir sono limitate. Volontari sani hanno assunto singole dosi fino a 3200 mg di darunavir sotto forma di soluzione orale e fino a 1600 mg di darunavir sotto forma di compresse in combinazione con ritonavir, senza osservare effetti avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di darunavir. In caso di sovradosaggio, deve essere adottata una terapia di supporto generale con monitoraggio dei parametri fisiologici fondamentali e osservazione dello stato clinico del paziente.

Poiché il darunavir si lega rapidamente alle proteine, la dialisi non sarà efficace nell’eliminare una quantità significativa della sostanza attiva.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti includono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome da ricostituzione immunitaria, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. La nausea di intensità moderata si è verificata più spesso in pazienti non trattati.

Elenco degli effetti indesiderati (vedere tabella 2)

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi organi e per frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è espressa secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10000 e < 1/1000); frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nel periodo post-marketing

§ Reazione avversa osservata nel periodo post-registrazione.

Tabella 3

Reazioni avverse osservate in pazienti adulti che assumevano darunavir/cobicistat

* Questi effetti indesiderati non sono stati osservati negli studi clinici con darunavir/cobicistat, ma sono stati riportati negli studi con darunavir/ritonavir; questi effetti indesiderati potrebbero verificarsi anche con darunavir/cobicistat.

§ Effetto indesiderato segnalato nel periodo post-registrazione.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Eruzioni cutanee

Negli studi clinici, le eruzioni cutanee sono state da lievi a moderate, si sono verificate più frequentemente entro le prime 4 settimane di trattamento e sono scomparse continuando il trattamento. In caso di reazioni cutanee gravi, vedere i paragrafi di avvertenza nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Parametri metabolici

La terapia antiretrovirale può essere associata ad un aumento del peso corporeo e livelli crescenti di lipidi e glucosio nel sangue (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del muscolo e del tessuto connettivo

Sono stati riportati casi di aumento della creatinfosfocinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici.

In particolare, casi di osteonecrosi sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, così come in pazienti con infezione da HIV in avanzamento e/o con un’esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata (TAR). L’incidenza di tali casi è sconosciuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da infiammazione da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della TAR, può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), tuttavia il periodo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi a lungo tempo dopo l’inizio del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sanguinamenti nei pazienti con emofilia

Sono stati osservati casi di aumento di sanguinamenti spontanei in pazienti con emofilia in trattamento con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

Altre categorie speciali di pazienti

Pazienti con epatite cronica B o C

In questi pazienti, si è verificato più frequentemente un aumento delle transaminasi epatiche all’inizio e durante il trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni. Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale può essere utilizzato entro 3 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare il flacone ben chiuso per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

400 mg: 30 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene e chiusura di sicurezza per bambini; 2 flaconi in una confezione di cartone.

800 mg: 30 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene e chiusura di sicurezza per bambini; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto/KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.