INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DARUNAVIR KRKA (Darunavir KRKA)

Composición:

Principio activo: darunavir;

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg u 800 mg de darunavir;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; crospovidona, tipo A; hidroxipropilcelulosa; dióxido de silicio coloidal anhidro; celulosa microcristalina siliconada; estearato de magnesio; recubrimiento de película: mezcla para recubrimiento (mezcla de alcohol polivinílico, macrogol, dióxido de titanio, talco); óxido de hierro amarillo (solo para los comprimidos de 400 mg); óxido de hierro rojo.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

400 mg: comprimidos ovalados biconvexos de color amarillo-marrón, recubiertos con película, con la inscripción «S 1» grabada en un lado;

800 mg: comprimidos ovalados biconvexos de color marrón-rojizo, recubiertos con película, con la inscripción «S 3» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05A E10.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (KD 4,5×10–12 M). Inhibe selectivamente la escisión de los poliproteínas Gag-Pol del VIH en células infectadas por el virus y previene la formación de virus completos.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir muestra actividad frente a cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1, así como frente a cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas celulares de linfocitos T, células mononucleares de sangre periférica y monocitos/macrófagos humanos, con valores medios de CE50 comprendidos entre 1,2 y 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a un amplio espectro de virus del grupo VIH-1 M (A, B, C, D, E, F, G) y frente a aislados primarios del grupo O, con valores de CE50 comprendidos entre < 0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE50 son considerablemente más bajos que el 50 % del rango de concentraciones tóxicas celulares (de 87 μM a >100 μM).

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir a partir del tipo silvestre de VIH-1 fue un proceso prolongado (> 3 años). Los virus seleccionados no fueron capaces de crecer en presencia de darunavir a concentraciones superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraron una sensibilidad reducida a darunavir (rango: 23–50 veces) presentaban entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La disminución de la sensibilidad a darunavir en los virus que aparecieron durante el proceso de selección no puede explicarse únicamente por la aparición de estas mutaciones de la proteasa.

El uso de la terapia antirretroviral ha demostrado que la respuesta virológica al tratamiento con la combinación de darunavir y dosis bajas de ritonavir disminuye si, al inicio del tratamiento, ya existían 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V), o si estas mutaciones se desarrollan durante el tratamiento.

La frecuencia más baja de aparición de resistencia del VIH se observó en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral y que fueron tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Resistencia cruzada

Se ha demostrado que los virus resistentes a la mayoría de los inhibidores de la proteasa permanecen sensibles a darunavir; no se ha observado resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.

Propiedades farmacocinéticas.

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir administrado en combinación con cobicistat o ritonavir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en pacientes infectados por VIH-1 que en voluntarios sanos. Este aumento en la exposición a darunavir en pacientes infectados por VIH-1 en comparación con voluntarios sanos puede explicarse por concentraciones más elevadas de alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados por VIH-1, lo que provoca que una mayor cantidad de darunavir se una a la AAG del plasma, aumentando así la concentración plasmática de darunavir.

Darunavir se metaboliza principalmente por enzimas CYP3A. Tanto cobicistat como ritonavir inhiben las enzimas CYP3A y, por tanto, aumentan considerablemente la concentración plasmática de darunavir. La información sobre la farmacocinética de cobicistat se encuentra descrita en su prospecto.

Absorción

Tras la administración oral, darunavir se absorbe rápidamente. La concentración máxima (Cmax) de darunavir en plasma se alcanza entre 2,5 y 4,0 horas tras la administración con dosis bajas de ritonavir.

La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 600 mg de darunavir es aproximadamente del 37 % y aumenta hasta el 82 % cuando se administra junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir se traduce en un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir tras una dosis oral única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir con cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con alimentos. Por tanto, los comprimidos de darunavir deben tomarse junto con cobicistat o ritonavir durante las comidas. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Aproximadamente el 95 % de darunavir se une a proteínas del plasma sanguíneo. Darunavir se une principalmente a AAG.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir fue de 88,1 ± 59,01 (media ± desviación estándar [DE]) y aumentó hasta 131 ± 49,91 (media ± DE) con la administración de 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Biotransformación

En experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos, se ha demostrado que darunavir se somete principalmente a un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza intensamente en el hígado por el sistema CYP, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un estudio en el que voluntarios sanos recibieron 14C-darunavir mostró que la mayor parte de la radiactividad en plasma tras una dosis única de 400 mg de darunavir y 100 mg de ritonavir correspondía al principio activo original. En humanos se han identificado al menos 3 metabolitos oxidados de darunavir. La actividad de todos los metabolitos frente al VIH tipo silvestre fue al menos 10 veces menor que la del propio darunavir.

Eliminación

Tras una dosis única de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el 13,9 % de la dosis administrada de 14C-darunavir se recuperaron en heces y orina, respectivamente. La fracción de darunavir sin cambios representó aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. El periodo de semivida final de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se administró en combinación con ritonavir.

El aclaramiento de darunavir tras la administración intravenosa de darunavir solo (150 mg) fue de 32,8 l/hora y de 5,9 l/hora con dosis bajas de ritonavir.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en niños de 6 a 17 años de edad con peso corporal ≥ 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral, mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas al peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir en dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en niños de 3 a 6 años de edad con peso corporal de 15–20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral, mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas al peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir en dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en niños de 12 a 18 años de edad con peso corporal ≥ 40 kg, que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral, mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg una vez al día condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg una vez al día. Por tanto, un régimen de dosificación análogo una vez al día puede utilizarse para tratar a adolescentes de 12 a 18 años de edad con peso corporal > 40 kg, que ya han recibido tratamiento antirretroviral y que no presentan mutaciones que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con carga de ARN del VIH-1 en plasma < 100000 copias/ml y CD4+ ≥ 100 células × 106/l (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en niños de 3 a 6 años de edad con peso corporal de 14 kg a < 20 kg, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral, mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas al peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Además, se han confirmado esquemas de dosificación de darunavir/ritonavir una vez al día para niños con peso corporal ≥ 15 kg, ya sea que hayan recibido o no previamente tratamiento antirretroviral, sin mutaciones que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con carga de ARN del VIH-1 en plasma < 100000 copias/ml y CD4+ ≥ 100 células × 106/l (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por VIH (n=12, edad ≥ 65 años) mostró que la farmacocinética de darunavir no difiere significativamente en el rango de edad de 18 a 75 años (véase la sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, los datos disponibles en pacientes de 65 años o más son limitados.

Sexo

Se ha observado una exposición ligeramente mayor (16,8 %) a darunavir en mujeres infectadas por VIH en comparación con hombres. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante.

Pacientes con disfunción renal

Los resultados del estudio de balance de masas con 14C-darunavir en combinación con ritonavir mostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada de darunavir se excretó en orina sin cambios.

No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas de darunavir en pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina sérica de 30–60 ml/min) (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con disfunción hepática

Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Tras la administración concomitante de darunavir y ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se ha determinado que la concentración plasmática total de darunavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) es similar a la de voluntarios sanos.

Sin embargo, la concentración de la fracción libre de darunavir fue aproximadamente un 55 % mayor (clase A según Child-Pugh) y un 100 % mayor (clase B según Child-Pugh), respectivamente. La importancia clínica de este aumento no se conoce, por lo que debe administrarse darunavir con precaución. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Embarazo y período posparto

La exposición total a darunavir/ritonavir tras la administración de 600/100 mg dos veces al día y 800/100 mg una vez al día como parte del tratamiento antirretroviral fue generalmente menor durante el embarazo en comparación con el período posparto. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos de darunavir no unido (es decir, activo) fueron menos reducidos durante el embarazo en comparación con el período posparto, debido al aumento de la fracción no unida de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Darunavir KRKA en combinación con una dosis baja de ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

Darunavir KRKA, comprimidos de 400 mg y 800 mg, está indicado para proporcionar el régimen posológico necesario para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg:

que no hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral (véase la sección «Posología y forma de administración»);
que hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral y que no presenten mutaciones del VIH-1 que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs), con una carga de ARN del VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y un recuento de CD4+ ≥ 100 células × 10⁶/l; se debe considerar el resultado de la prueba genotípica al evaluar el inicio del tratamiento con darunavir en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al darunavir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Uso concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos debido al riesgo de disminución de las concentraciones de darunavir, ritonavir y cobicistat y pérdida del efecto terapéutico*, &.

Para darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

combinación de lopinavir/ritonavir&;
inductores potentes del CYP3A4 – rifampicina y productos herbales que contienen extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum); se espera que la administración concomitante reduzca las concentraciones de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia*, &.

Para darunavir potenciado con cobicistat, además de ritonavir:

el darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de las enzimas CYP3A que el darunavir potenciado con ritonavir. Está contraindicada la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A, ya que esto puede reducir la exposición al cobicistat y al darunavir y provocar pérdida del efecto terapéutico. Entre los inductores potentes del CYP3A se incluyen, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína*, &.

El darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de sustancias activas cuyo aclaramiento depende en gran medida de la actividad de las isoformas del CYP3A, lo que conduce a un aumento de la exposición del fármaco concomitante. Por tanto, está contraindicada la administración concomitante con medicamentos cuyo aumento de concentración en plasma esté asociado con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (para darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Entre estos medicamentos se incluyen:

alfuzosina;
amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina;
astemizol, terfenadina;
colchicina cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática&;
medicamentos que contienen alcaloides del cornezuelo del centeno (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina y metilergonovina);
elbasvir/grazoprevir;
cisaprida;
dapoxetina;
domperidona;
naloxegol;
lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol&;
triazolam, midazolam oral (advertencia respecto a la administración parenteral de midazolam véase en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
sildenafil, cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafil;
simvastatina, lovastatina y lomitapida&;
ticagrelor&.

* Véase la sección «Precauciones y advertencias».

& Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El perfil de interacción del darunavir puede variar dependiendo del uso de ritonavir o cobicistat. Por tanto, las recomendaciones sobre la administración concomitante de darunavir con otros medicamentos difieren según si el darunavir está potenciado con ritonavir o cobicistat (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). También debe tenerse precaución durante el período posterior al cambio del potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Medicamentos que afectan al nivel de darunavir en plasma (ritonavir como potenciador farmacocinético)

El darunavir y el ritonavir son metabolizados por las enzimas CYP3A. Se espera que los medicamentos que inducen el CYP3A aumenten el aclaramiento del darunavir y del ritonavir, lo que conduce a una disminución de la concentración de estas sustancias, y posteriormente del darunavir, en plasma, provocando principalmente pérdida del efecto terapéutico y posible desarrollo de resistencia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Entre los inductores del CYP3A contraindicados se incluyen la rifampicina, productos herbales que contienen extracto de hierba de San Juan y el lopinavir.

La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A puede reducir el aclaramiento del darunavir y del ritonavir y provocar un aumento de la concentración de darunavir y ritonavir en plasma. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, indinavir, antifúngicos azólicos como el clotrimazol), estas interacciones se describen en la tabla 1.

Medicamentos que afectan al nivel de darunavir en plasma (cobicistat como potenciador farmacocinético)

El darunavir y el cobicistat son metabolizados por las isoformas del CYP3A, por lo que la administración concomitante con inductores del CYP3A puede provocar concentraciones subterapéuticas de darunavir en plasma. El darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de las enzimas CYP3A que el darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración concomitante de darunavir y cobicistat con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, productos herbales que contienen extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de darunavir potenciado con cobicistat con inductores débiles y moderados del CYP3A (por ejemplo, efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasona y bosentan) (véase la tabla 1).

Respecto a la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, se aplican las mismas recomendaciones, independientemente de si el darunavir está potenciado con ritonavir o cobicistat (véase la sección anterior).

Medicamentos que pueden verse afectados por el darunavir potenciado con ritonavir

El darunavir y el ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y de la glucoproteína-P (P-gp). La administración concomitante de la combinación darunavir/ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por la P-gp puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos en plasma, lo que a su vez puede causar un efecto terapéutico potenciado o más prolongado, así como efectos adversos.

No se debe administrar la combinación de darunavir con dosis baja de ritonavir concomitantemente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida de las isoformas del CYP3A y cuyo aumento de exposición sistémica pueda provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho) (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de darunavir potenciado con medicamentos que son metabolizados activamente por el CYP3A puede provocar una disminución de la concentración de estos metabolitos activos en plasma, lo que potencialmente puede provocar pérdida de su efecto terapéutico (véase la tabla 1). El efecto potenciador farmacocinético general del ritonavir se manifiesta en un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica al darunavir tras una dosis oral única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por tanto, el darunavir debe administrarse únicamente con un potenciador farmacocinético (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones y advertencias»).

Los estudios clínicos con medicamentos que son metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 mostraron un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 tras la administración de la combinación darunavir/ritonavir, lo que puede explicarse por el uso de dosis bajas de ritonavir. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2D6 (por ejemplo, flecainida, propafenona, metoprolol) puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos en plasma, lo que puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2C9 (por ejemplo, warfarina) y CYP2C19 (por ejemplo, metadona) puede provocar una disminución del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre el CYP2C8 solo se ha estudiado in vitro, la administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP2C8 (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) puede provocar una disminución del efecto sistémico de estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.

El ritonavir inhibe las proteínas transportadoras P-gp, OATP1B1 y OATP1B3, por lo que la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento de la concentración de estas sustancias en plasma (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentan; véase la tabla 1).

Medicamentos que pueden verse afectados por el darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones sobre el efecto del darunavir potenciado con ritonavir sobre otros medicamentos respecto a los sustratos del CYP3A4, CYP2D6, glucoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 son similares al darunavir potenciado con cobicistat (véanse las secciones anteriores). El cobicistat 150 mg, cuando se administra concomitantemente con 800 mg de darunavir una vez al día, potencia los parámetros farmacocinéticos del darunavir de forma similar al ritonavir (véase la sección «Farmacocinética»).

A diferencia del ritonavir, el cobicistat no induce el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni la UGT1A1. Para información detallada, debe consultarse el prospecto del cobicistat.

Tabla de interacciones

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Algunos estudios de interacción (indicados en la tabla con «#») se realizaron utilizando una dosis de darunavir inferior a la recomendada o con otro régimen posológico (véase la sección «Posología y forma de administración»). Por tanto, los efectos de la administración concomitante de medicamentos pueden estar subestimados, y se recomienda el monitoreo clínico de seguridad.

El perfil de interacción del darunavir depende del uso de ritonavir o cobicistat como potenciador farmacocinético. Por tanto, el darunavir puede tener diferentes recomendaciones respecto a su uso con medicamentos concomitantes dependiendo de si la combinación está potenciada con ritonavir o cobicistat. Los estudios de interacción mostrados en la tabla 1 no se realizaron con darunavir potenciado con cobicistat.

Salvo que se indique lo contrario, pueden aplicarse las mismas recomendaciones. Para información detallada, debe consultarse el prospecto del cobicistat.

Las interacciones entre darunavir/ritonavir y medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales se indican en la tabla 1. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza (IC) del 90 % del valor medio geométrico: dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125 % (no determinado – ND).

En la tabla 1, se especifica el potenciador concreto si las recomendaciones difieren.

Si las recomendaciones son las mismas que para la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir o cobicistat, se utiliza el término «darunavir potenciado».

La siguiente lista de ejemplos de interacciones entre medicamentos no es exhaustiva; por tanto, debe consultarse el prospecto de cada medicamento que se administre junto con darunavir para obtener información sobre el metabolismo, la vía de interacción, los riesgos potenciales y las medidas necesarias en caso de administración concomitante.

Tabla 1

Interacción con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Medicamento según las indicaciones terapéuticas

Interacción

Cambio en el valor geométrico medio (%)

Recomendaciones para la administración concomitante

ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C24h ↓ 38 %

dolutegravir Cmax ↓ 11 %

darunavir ↔*

* Según datos comparativos cruzados y datos históricos de farmacocinética

El darunavir potenciado y el dolutegravir pueden administrarse sin ajuste de dosis.

Raltegravir

Algunos estudios clínicos mostraron que el raltegravir puede provocar una disminución insignificante en la concentración plasmática de darunavir.

Hasta la fecha, el impacto del raltegravir sobre la concentración plasmática de darunavir no es clínicamente significativo. El darunavir potenciado y el raltegravir pueden administrarse sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9 %

didanosina Cmin NV

didanosina Cmax ↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

El darunavir potenciado y la didanosina pueden administrarse sin ajuste de dosis. La didanosina debe administrarse en ayunas, por lo tanto debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la toma del darunavir potenciado con alimentos.

Tenofovir disoproxil

245 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

#darunavir AUC ↑ 21 %

#darunavir Cmin ↑ 24 %

#darunavir Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofovir por efecto del transporte MDR-1 en los túbulos renales)

Se recomienda el control de la función renal cuando se administra concomitantemente darunavir potenciado en combinación con tenofovir disoproxil, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica o renal o en pacientes que toman agentes nefrotóxicos. Cuando se administra concomitantemente con un potenciador farmacocinético específico, el darunavir disminuye el aclaramiento de creatinina. Véase la sección «Precauciones de uso» si es necesario utilizar el valor de aclaramiento de creatinina para ajustar la dosis de tenofovir disoproxil.

Emtricitabina/tenofovir alafenamida

tenofovir alafenamida ↔

tenofovir ↑

La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg una vez al día cuando se administra con darunavir potenciado.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Zidovudina

No se ha estudiado. Dado que las vías de eliminación son diferentes en otros INRT —zidovudina, emtricitabina, estavudina, lamivudina, que se eliminan principalmente por los riñones, y abacavir, que no se metaboliza por CYP450— no se espera interacción entre estos medicamentos y el darunavir potenciado.

El darunavir potenciado puede administrarse con estos INRT sin ajuste de dosis.

Cuando se administra concomitantemente con cobicistat, el darunavir disminuye el aclaramiento de creatinina. Véase la sección «Precauciones de uso» si es necesario utilizar el valor de aclaramiento de creatinina para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRT)

Efavirenz 600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz Cmin ↑ 17 %

efavirenz Cmax ↑ 15 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↓ 31 %

#darunavir Cmax ↓ 15 %

(↑ efavirenz por inhibición de CYP3A),

(↓ darunavir por inducción de CYP3A).

Al administrar darunavir con baja dosis de ritonavir en combinación con efavirenz, se recomienda controlar el efecto tóxico sobre el sistema nervioso central, relacionado con el aumento de la concentración de efavirenz.

El efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día puede provocar un valor insuficiente de Cmin de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, se debe prescribir una dosis de darunavir/ritonavir de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante con darunavir y cobicistat (véase la sección «Precauciones de uso»).

Etravirina 100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37 %

etravirina Cmin ↓ 49 %

etravirina Cmax ↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

El darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse concomitantemente con etravirina a dosis de 200 mg dos veces al día sin ajuste de dosis.

No se recomienda la administración concomitante con darunavir y cobicistat (véase la sección «Precauciones de uso»).

Nevirapina 200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27 %

nevirapina Cmax ↑ 47 %

nevirapina Cmax ↑ 18 %

#darunavir: la concentración coincidió con datos previos

(↑ nevirapina por inhibición de CYP3A).

El darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse con nevirapina sin ajuste de dosis.

No se recomienda la administración concomitante con darunavir y cobicistat (véase la sección «Precauciones de uso»).

Rilpivirina 150 mg una vez al día

rílpivirina AUC ↑ 130 %

rílpivirina Cmin ↑ 178 %

rílpivirina Cmax ↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11 %

darunavir Cmax ↔

El darunavir potenciado y la rilpivirina pueden administrarse sin ajuste de dosis.

Inhibidores de proteasa (IP) del VIH – sin administración adicional de baja dosis de ritonavir†

Atazanavir 300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52 %

atazanavir Cmax ↓ 11 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparación

atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día y atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación

darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

El darunavir con baja dosis de ritonavir puede administrarse con atazanavir sin ajuste de dosis.

No debe administrarse concomitantemente la combinación de darunavir con cobicistat con otros antirretrovirales que requieran potenciación farmacocinética mediante administración concomitante con un inhibidor de CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Indinavir 800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir Cmin ↑ 125 %

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24 %

#darunavir Cmin ↑ 44 %

#darunavir Cmax ↑ 11 %

Indinavir: comparación

indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación

darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día con darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día.

Al administrar en combinación con darunavir con baja dosis de ritonavir, puede ser necesario reducir la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir 1000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26 %

#darunavir Cmin ↓ 42 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir Cmin ↓ 18 %

saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: comparación

saquinavir/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día y saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1000 mg dos veces al día.

No se recomienda administrar darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con saquinavir. No debe administrarse concomitantemente la combinación de darunavir con cobicistat con otros antirretrovirales que requieran potenciación farmacocinética mediante administración concomitante con un inhibidor de CYP3A4.

Inhibidores de proteasa (IP) del VIH – con administración concomitante de baja dosis de ritonavir †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir 533,3/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir Cmin ↑ 23 %

lopinavir Cmax ↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %‡

darunavir Cmin ↓ 51 %‡

darunavir Cmax ↓ 21 %‡

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13 %

lopinavir Cmax ↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir Cmin ↓ 55 %

darunavir Cmax ↓ 21 %

‡ los datos se basan en una dosis no estandarizada

Debido a la disminución de la exposición (AUC) de darunavir en un 40 %, no se han establecido dosis adecuadas de la combinación. Por lo tanto, la administración concomitante de darunavir potenciado y la combinación de medicamentos lopinavir/ritonavir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

ANTAGONISTA CCR5

Maraviroc 150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc Cmin NV

maraviroc Cmax ↑ 129 %

las concentraciones de darunavir y ritonavir coincidieron con datos previos

La dosis de maraviroc debe ser de 150 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con darunavir potenciado.

ANTAGONISTA α1-ADRENÉRGICO

Alfuzosina

Teóricamente se espera que el darunavir aumente la concentración plasmática de alfuzosina (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante de darunavir potenciado y alfuzosina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

ANESTÉSICO

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo del alfentanilo ocurre mediante enzimas CYP3A, por lo que puede ser inhibido por el darunavir potenciado.

La administración concomitante con darunavir potenciado puede requerir una reducción de la dosis de alfentanilo y requiere control del riesgo de depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecaína

Lidocaína (sistémica)

Mexiletina

Propafenona

Amiodarona

Bepredil

Dronedarona

Ivabradina

Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de estos antiarrítmicos (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6).

Se recomienda precaución al administrar darunavir potenciado con antiarrítmicos y, si es posible, controlar la concentración terapéutica de estos medicamentos.

La administración concomitante de darunavir potenciado con amiodarona, bepredil, dronedarona, ivabradina, quinidina o ranolazina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Digoxina 0,4 mg una dosis única

digoxina AUC ↑ 61 %

digoxina Cmin NV

digoxina Cmax ↑ 29 %

(↑ digoxina por posible inhibición de la gp-P).

La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico, por lo que se recomienda prescribir la dosis más baja posible de digoxina al inicio del tratamiento cuando se administra concomitantemente con darunavir potenciado. La dosis de digoxina debe titrarse para obtener el efecto terapéutico deseado, evaluando el estado clínico general del paciente.

ANTIBIÓTICO

Claritromicina 500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57 %

claritromicina Cmin ↑ 174 %

claritromicina Cmax ↑ 26 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↑ 1 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

Las concentraciones de 14-OH-claritromicina no fueron detectadas al administrarse en combinación con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina por inhibición de CYP3A y posible inhibición de la gp-P).

Se recomienda precaución al administrar claritromicina concomitantemente con darunavir potenciado.

Para pacientes con alteración de la función renal, véase el prospecto de claritromicina para determinar la dosis recomendada.

ANTICOAGULANTES/ANTIAGREGANTES

Apixabán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar su concentración (inhibición de CYP3A y/o gp-P).

No se recomienda administrar darunavir potenciado con anticoagulantes orales directos (DOAC) que se metabolizan mediante CYP3A4 y son transportados por gp-P, ya que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Dabigatrán etexilato

Edoxabán

dabigatrán etexilato (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg dosis única:

dabigatrán AUC ↑ 72 %

dabigatrán Cmax ↑ 64 %

darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día:

dabigatrán AUC ↑ 18 %

dabigatrán Cmax ↑ 22 %

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg dosis única:

dabigatrán AUC ↑ 164 %

dabigatrán Cmax ↑ 164 %

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg una vez al día:

dabigatrán AUC ↑ 88 %

dabigatrán Cmax ↑ 99 %

Darunavir/ritonavir:

Se debe considerar monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de DOAC cuando se administre concomitantemente con darunavir/ritonavir, si el DOAC es transportado por gp-P pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán.

Darunavir/cobicistat:

Se requiere monitoreo clínico y reducción de la dosis cuando se administre concomitantemente con darunavir/cobicistat, si el DOAC es transportado por gp-P pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán.

Ticagrelor

Teóricamente, la administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor puede aumentar la concentración de ticagrelor (inhibición de CYP3A y/o gp-P).

La administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Clopidogrel

No se ha estudiado. Se espera que la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, lo que puede reducir el efecto antiagregante del clopidogrel.

No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado. Se deben utilizar otros antiagregantes que no se vean afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo, prasugrel).

Warfarina

No se ha estudiado. La concentración de warfarina puede variar al administrarse concomitantemente con darunavir potenciado.

Se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) al administrar warfarina en combinación con darunavir potenciado.

ANTICONVULSIVANTES

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se espera que fenobarbital y fenitoína disminuyan la concentración de darunavir y su potenciador farmacocinético en plasma (inducción de enzimas CYP450).

No se debe administrar darunavir con baja dosis de ritonavir concomitantemente con estos medicamentos.

La administración concomitante de estos medicamentos con darunavir/cobicistat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45 %

carbamazepina Cmin ↑ 54 %

carbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15 %

darunavir Cmax ↔

No se recomienda cambiar la dosis de darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir con carbamazepina, se debe controlar al paciente por posibles reacciones adversas relacionadas con carbamazepina. Para obtener una respuesta adecuada, se debe controlar la concentración de carbamazepina y ajustar su dosis. Según estudios, la dosis de carbamazepina puede reducirse en un 25–50 % al administrar darunavir/ritonavir.

La administración concomitante de carbamazepina con darunavir y cobicistat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Clonazepam

No se ha estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado con clonazepam puede aumentar la concentración de clonazepam (inhibición de CYP3A).

Se recomienda monitoreo clínico al administrar concomitantemente darunavir potenciado con clonazepam.

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amirtriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodona

paroxetina AUC ↓ 39 %

paroxetina Cmin ↓ 37 %

paroxetina Cmax ↓ 36 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

sertralina AUC ↓ 49 %

sertralina Cmin ↓ 49 %

sertralina Cmax ↓ 44 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↓ 6 %

#darunavir Cmax ↔

A diferencia de estos datos, al administrar la combinación darunavir/ritonavir, el uso de darunavir/cobicistat puede aumentar la concentración de estos antidepresivos en plasma (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). La administración concomitante de darunavir potenciado con estos antidepresivos puede aumentar la concentración de antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

Al administrar concomitantemente darunavir potenciado con antidepresivos, se recomienda ajustar la dosis de antidepresivos según la evaluación clínica de la respuesta al tratamiento con antidepresivos.

Se debe controlar la respuesta al tratamiento con antidepresivos en pacientes que reciben dosis estables de antidepresivos y comienzan tratamiento con darunavir potenciado.

Se recomienda observación clínica al administrar concomitantemente darunavir potenciado con estos antidepresivos; puede ser necesaria la corrección de la dosis de antidepresivos.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

No se ha estudiado. Según datos teóricos, se espera que darunavir en combinación con cobicistat aumente la concentración plasmática de metformina (inhibición de MATE1).

Se recomienda control cuidadoso del paciente y ajuste de la dosis de metformina al administrar concomitantemente darunavir con cobicistat (no aplica si darunavir se administra con ritonavir).

ANTIEMÉTICOS

Dominio

No se ha estudiado.

La administración concomitante de domperidona con darunavir potenciado está contraindicada.

ANTIFÚNGICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. El ritonavir puede disminuir la concentración plasmática de voriconazol (inducción de enzimas CYP450).

La concentración de voriconazol puede aumentar o disminuir al administrarse concomitantemente con darunavir en combinación con cobicistat (inhibición de enzimas CYP450).

No se debe administrar voriconazol con darunavir potenciado, excepto cuando la evaluación del balance beneficio/riesgo justifique su uso.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

No se ha estudiado. El darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de antifúngicos, y posaconazol, isavuconazol, itraconazol o fluconazol pueden aumentar la concentración de darunavir (inhibición de CYP3A y/o gp-P).

No se ha estudiado. La administración sistémica concomitante de clotrimazol y darunavir potenciado puede aumentar la concentración de darunavir y/o clotrimazol en plasma. AUC24h de darunavir ↑ 33 % (basado en modelo farmacocinético poblacional).

Se recomienda precaución y observación clínica. Al administrar concomitantemente, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder 200 mg.

ANTIGOTOSOS

Colchicina

No se ha estudiado. La administración concomitante de colchicina y darunavir potenciado puede aumentar la exposición a colchicina (inhibición de CYP3A y/o gp-P).

Se recomienda reducir la dosis de colchicina o hacer una pausa en el tratamiento con colchicina en pacientes con función hepática o renal normal si es necesario administrar darunavir potenciado. La administración concomitante de darunavir potenciado con colchicina en pacientes con alteración de la función renal o hepática está contraindicada (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter Cmin ↔

artemeter Cmax ↓ 18 %

dihidroartemisinina AUC ↓ 18 %

dihidroartemisinina Cmin ↔

dihidroartemisinina Cmax ↓ 18 %

lumefantrina AUC ↑ 175 %

lumefantrina Cmin ↑ 126 %

lumefantrina Cmax ↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13 %

darunavir Cmax ↔

La administración concomitante de darunavir potenciado y artemeter/lumefantrina es posible sin ajuste de dosis, aunque se debe tener precaución debido al aumento de la exposición a lumefantrina.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. La rifampicina y la rifapentina son potentes inductores de CYP3A, pueden provocar una disminución significativa de la concentración de otros inhibidores de proteasa y, como consecuencia, fracaso virológico y desarrollo de resistencia (inducción de enzimas CYP450). Durante intentos de superar la disminución de exposición mediante aumento de la dosis de otros inhibidores de proteasa con bajas dosis de ritonavir al administrar rifampicina, se han observado con frecuencia reacciones hepáticas.

No se recomienda la administración concomitante de darunavir potenciado con rifapentina.

La administración concomitante de rifampicina con darunavir potenciado está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Rifabutina

150 mg cada dos días

rifabutina AUC** ↑ 55 %

rifabutina Cmin** ↑ NV

rifabutina Cmax** ↔

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir Cmin ↑ 68 %

darunavir Cmax ↑ 39 %

** Suma de la fracción activa de rifabutina (fármaco original + metabolito 25-O-desacetil).

Los estudios de interacción mostraron exposiciones sistémicas comparables de rifabutina al administrar 300 mg de rifabutina una vez al día por separado y 150 mg una vez cada dos días en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de 10 veces en la exposición diaria del metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los principios activos de rifabutina (sustancia original inalterada + metabolito 25-O-desacetil) aumentó 1,6 veces, mientras que Cmax permaneció comparable. No hay datos comparativos con la dosis estándar de 150 mg una vez al día (rifabutina es un inductor y sustrato de enzimas del citocromo CYP3A). En estudios de interacción se observó un aumento en la exposición sistémica de darunavir al administrar concomitantemente la combinación de darunavir y 100 mg de ritonavir con rifabutina (150 mg una vez cada dos días).

Se requiere una reducción de la dosis de rifabutina del 75 % respecto a la dosis habitual de 300 mg al día (hasta 150 mg de rifabutina una vez cada dos días) y un control aumentado de reacciones adversas relacionadas con rifabutina en pacientes que toman la combinación de darunavir con ritonavir. Si la seguridad no es adecuada, se debe considerar un mayor aumento del intervalo de dosificación de rifabutina y/o monitoreo del nivel de rifabutina.

Se deben considerar las guías oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en datos de seguridad de darunavir/ritonavir, el aumento de la exposición de darunavir al administrar rifabutina no requiere ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir.

Basado en datos de modelado farmacocinético, la reducción de dosis del 75 % también debe aplicarse a pacientes que reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg al día.

No se recomienda la administración concomitante de darunavir y cobicistat con rifabutina.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Irinotecán

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de estos antineoplásicos (inhibición de CYP3A).

La concentración de estos medicamentos puede aumentar al administrarlos concomitantemente con darunavir potenciado, lo que puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos.

Se debe administrar estos antineoplásicos con precaución concomitantemente con darunavir potenciado.

No se recomienda la administración concomitante de everolimus o irinotecán con darunavir potenciado.

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante de darunavir potenciado con quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad dependiente de quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina puede provocar coma (véase la sección «Contraindicaciones»).

Perfenazina

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona

Pimozida

Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o gp-P).

Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos al administrarlos concomitantemente con darunavir potenciado.

La administración concomitante de darunavir potenciado con lurasidona, pimozida o sertindol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

BLOQUEADORES BETA

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de estos betabloqueadores (inhibición de CYP2D6).

Se recomienda observación clínica al administrar concomitantemente darunavir potenciado con betabloqueadores. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del betabloqueador.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem

Felodipino

Nicardipino

Nifedipino

Verapamilo

No se ha estudiado. Se espera que el darunavir potenciado aumente la concentración plasmática de bloqueadores de canales de calcio (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6).

Se recomienda observación clínica de efectos terapéuticos y adversos al administrar concomitantemente estos medicamentos con darunavir potenciado.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides predominantemente metabolizados por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona)

Fluticasona: en estudios clínicos, al administrar concomitantemente 100 mg de ritonavir en cápsulas dos veces al día y 50 mcg de fluticasona propionato intranasal (cuatro veces al día) durante 7 días en voluntarios sanos, la concentración plasmática de fluticasona propionato aumentó significativamente, mientras que el nivel interno de cortisol disminuyó aproximadamente al 86 % (IC del 90 %: 82–89 %). Se puede esperar un efecto mayor al administrar fluticasona por vía inhalatoria. Se han observado efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y fluticasona inhalada o intranasal. El impacto de la alta exposición sistémica a fluticasona sobre el nivel plasmático de ritonavir es desconocido.

Otros corticosteroides: no se ha estudiado la interacción. La concentración plasmática de estos medicamentos puede aumentar al administrarlos concomitantemente con darunavir y baja dosis de ritonavir, lo que conduce a una disminución de la concentración de cortisol en suero.

La administración concomitante de darunavir con baja dos游戏副本

Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»).

† No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de darunavir y 100 mg de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, con (fos)amprenavir y tipranavir) en pacientes infectados por el VIH. De acuerdo con las recomendaciones actuales de tratamiento, la terapia doble con inhibidores de la proteasa no se recomienda en general.

‡ El estudio se realizó con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día.

Características de uso.

Se recomienda realizar una evaluación regular de la respuesta virológica. Si se observa una disminución o pérdida de la respuesta virológica, se debe realizar un análisis de resistencia.

Darunavir siempre debe administrarse por vía oral junto con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético, y también en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase la sección «Farmacocinética»). Por tanto, dependiendo de las circunstancias, antes de iniciar el tratamiento con darunavir puede ser necesario consultar el prospecto de cobicistato o ritonavir.

El aumento de la dosis de ritonavir por encima de la recomendada en la sección «Posología y forma de administración» aumentó ligeramente la concentración de darunavir. No se recomienda modificar la dosis de cobicistato ni de ritonavir.

Darunavir se une principalmente a la alfa-1-glicoproteína ácida (AAG). Esta unión a proteínas es un indicador de saturación dependiente de la concentración. Por tanto, no se puede descartar el desplazamiento proteico por medicamentos que tengan una mayor afinidad de unión a AAG (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral (régimen de dosis una vez al día)

Darunavir en combinación con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir una vez al día no debe usarse en pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral que tengan una o más mutaciones que confieren resistencia a darunavir (DRV-RAMs), o con una carga viral de VIH-1 ≥ 100.000 copias/ml, o con un recuento de CD4+ < 100 células × 10⁶/l (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se han estudiado combinaciones con un régimen de fondo optimizado (RFO) distinto de ≥ 2 NRTI en esta categoría de pacientes. Los datos disponibles son limitados en pacientes con grupos genéticos del VIH-1 distintos del grupo B (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos

Darunavir no debe administrarse a niños menores de 12 años con un peso corporal < 40 kg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Embarazo

Darunavir/ritonavir solo puede administrarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan el riesgo potencial. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a mujeres embarazadas junto con otros fármacos que puedan reducir la concentración de darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

Dado que la información sobre el uso de darunavir en pacientes de 65 años o más es limitada, debe administrarse darunavir con precaución a estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan alteraciones de la función hepática, enfermedades concomitantes o reciben terapias simultáneas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones cutáneas graves

Durante los estudios clínicos con darunavir/ritonavir (N = 3063), se observaron reacciones cutáneas graves en el 0,4 % de los pacientes, acompañadas de fiebre y/o elevación de las transaminasas hepáticas. El síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) y el síndrome de Stevens-Johnson se han observado raramente (< 0,1 %), y durante el período poscomercialización se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada. Si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con darunavir. Estos pueden incluir (pero no limitarse a) erupciones graves o erupciones acompañadas de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones en la mucosa oral, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

En pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral, las erupciones cutáneas fueron más frecuentes con los regímenes darunavir/ritonavir + raltegravir en comparación con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (véase la sección «Reacciones adversas»).

Darunavir contiene un grupo sulfonamida. Los pacientes con alergia conocida a sulfonamidas deben recibir darunavir con precaución.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis medicamentosa (hepatitis aguda, hepatitis citolítica) durante el tratamiento con darunavir.

Durante el programa de estudios clínicos con darunavir/ritonavir (N = 3063), se notificó hepatitis en el 0,5 % de los pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada (TARV) con darunavir/ritonavir. Los pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis B o C activa, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos hepáticos, incluyendo reacciones adversas graves con posible resultado letal. En caso de terapia concomitante contra las hepatitis B y C, se debe consultar la información correspondiente (véase el prospecto de estos medicamentos).

Antes de iniciar el tratamiento con darunavir en combinación con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir, se deben realizar los análisis adecuados y controlar el estado del paciente durante el tratamiento.

Es necesario monitorear los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, o en aquellos con niveles de transaminasas elevados previos al inicio del tratamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con darunavir/cobicistato o con una dosis baja de ritonavir.

Si aparecen alteraciones nuevas o empeoran las existentes en la función hepática (incluyendo un aumento clínicamente significativo de las enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático, hepatomegalia) en pacientes que reciben darunavir con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Pacientes con alteraciones de la función hepática

La seguridad y eficacia de darunavir no han sido establecidas en pacientes con enfermedad hepática grave; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido al aumento de la concentración de la fracción libre de darunavir en plasma, se debe administrar darunavir con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

No existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas de darunavir y ritonavir, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no tienen un papel significativo en la eliminación de estos fármacos del organismo. Por lo tanto, no existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis para estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). No se ha estudiado el uso de cobicistato en pacientes en diálisis, por lo que no existen recomendaciones de dosificación para darunavir/cobicistato en esta categoría de pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Cobicistato reduce el aclaramiento calculado de creatinina al inhibir la secreción tubular de creatinina. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir darunavir con cobicistato en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina calculado se utiliza para ajustar la dosis de otros medicamentos (véanse la sección «Posología y forma de administración» y el prospecto de cobicistato).

Actualmente, no hay suficientes datos para determinar si la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistato se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con un régimen de tratamiento que incluya solo tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistato.

Pacientes con hemofilia

Existen datos sobre el aumento de hemorragias, incluyendo equimosis cutáneas espontáneas y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B durante el tratamiento con inhibidores de proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron adicionalmente factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de proteasa continuó sin interrupción o se reanudó tras una pausa. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo no ha sido establecido. Por lo tanto, los pacientes con hemofilia deben ser advertidos sobre la posibilidad de aumento de hemorragias.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Algunos de estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos se ha establecido una relación entre el aumento de lípidos y el tratamiento, aunque la relación entre el aumento de peso y el tratamiento no está bien estudiada. Se deben seguir las guías sobre el tratamiento del VIH en cuanto al monitoreo de lípidos y glucosa en sangre. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según la práctica clínica habitual.

Osteonecrosis

Aunque la etiología de la osteonecrosis está relacionada con múltiples factores (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, aumento del índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han observado con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o tras un tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TARV, puede manifestarse una respuesta inflamatoria del organismo a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, provocando complicaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan en las primeras semanas o meses del tratamiento con TARV; por ejemplo, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Es necesario evaluar la gravedad de cualquier proceso inflamatorio y proporcionar la terapia adecuada. Además, en estudios clínicos se ha observado reactivación del herpes simple y del herpes zóster con la administración concomitante de darunavir y una dosis baja de ritonavir.

El desarrollo de trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) también se ha observado en relación con la reactivación inmunológica, aunque el período de aparición es más variable y puede ocurrir incluso varios meses después del inicio de la terapia antirretroviral (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interacción con medicamentos

Se han realizado varios estudios de interacción con darunavir a dosis inferiores a las recomendadas. Dado que el efecto sobre los medicamentos administrados simultáneamente puede estar subestimado, puede ser necesario el monitoreo clínico de seguridad. Para obtener información completa sobre interacciones medicamentosas, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Potenciador farmacocinético y medicamentos concomitantes

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si la combinación se potencia con ritonavir o cobicistato:

Darunavir potenciado con cobicistato es más sensible a la inducción de enzimas CYP3A; por lo tanto, la administración concomitante de darunavir/cobicistato con inductores potentes de CYP3A está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), y la administración concomitante con inductores débiles o moderados de CYP3A no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistato con lopinavir/ritonavir, rifampicina y productos herbales que contengan extracto de hipérico está contraindicada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
A diferencia de ritonavir, cobicistato no tiene propiedades de inductor de enzimas ni de proteínas transportadoras (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al cambiar el potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistato, se debe tener precaución durante las primeras dos semanas del tratamiento con darunavir/cobicistato, especialmente si durante el uso de ritonavir como potenciador se ajustaron o titraron las dosis de cualquier medicamento concomitante. En tal caso, puede ser necesario reducir la dosis de ese medicamento.

Efavirenz en combinación con darunavir potenciado puede provocar una Cmin insuficiente de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con darunavir, se debe prescribir darunavir/ritonavir a una dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase el prospecto del medicamento Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 600 mg).

Se han notificado resultados fatales y que amenazan la vida por interacciones en pacientes tratados con colchicina y potentes inhibidores de CYP3A y de la glucoproteína P (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH al recién nacido, se deben considerar los datos obtenidos en estudios con animales y la experiencia clínica en el tratamiento de embarazadas.

No se han realizado estudios completos ni bien controlados sobre el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el período posparto.

La combinación de darunavir con cobicistato o con una dosis baja de ritonavir solo debe administrarse a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que darunavir se excreta en la leche en grandes cantidades (1000 mg/kg/día) y provoca toxicidad. Dado el riesgo de reacciones adversas en los niños, las mujeres infectadas por el VIH que toman Darunavir KRKA deben recibir instrucciones para evitar la lactancia.

Para evitar la transmisión del VIH a los lactantes, no se recomienda la lactancia materna en mujeres infectadas por el VIH.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de darunavir sobre la fertilidad en humanos. En estudios con animales no se observó efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Darunavir en combinación con cobicistato o ritonavir no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, durante el uso de regímenes que contienen darunavir con cobicistato o una dosis baja de ritonavir, se han notificado casos de mareo en algunos pacientes, por lo que esto debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico cualificado en el manejo de la infección por VIH. Tras iniciar la terapia con darunavir, se debe advertir a los pacientes que no deben modificar la dosis, la forma farmacéutica ni interrumpir el tratamiento sin consultar con el médico.

El perfil de interacciones del darunavir depende de si se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético. Por tanto, el darunavir puede tener contraindicaciones y recomendaciones distintas respecto al uso concomitante de otros medicamentos, dependiendo de si la combinación está potenciada con ritonavir (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosificación

El medicamento Darunavir KRKA debe tomarse siempre por vía oral con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético, y además en combinación con otros antirretrovirales. Por consiguiente, según las circunstancias, puede ser necesario consultar el prospecto de ritonavir antes de iniciar la terapia con darunavir.

Este medicamento solo está disponible en forma de comprimidos, por lo que no debe administrarse a pacientes que no puedan tragar comprimidos enteros, como por ejemplo niños pequeños. Para el tratamiento de estos pacientes, se debe verificar la disponibilidad de formas farmacéuticas más adecuadas que contengan darunavir.

Pacientes adultos que no han recibido tratamiento antirretroviral previo

La dosis recomendada de darunavir es de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día, tomados con alimentos. Los comprimidos recubiertos con película de Darunavir KRKA de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para alcanzar la dosis de 800 mg una vez al día.

Pacientes adultos que han recibido tratamiento antirretroviral previo

Se recomiendan los siguientes regímenes de dosificación:

A los pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previo y que no presentan mutaciones que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral de VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y un recuento de CD4+ ≥ 100 células × 10⁶/l (véase la sección «Indicaciones»), puede administrárseles el régimen de dosificación de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día, tomados con alimentos. Los comprimidos recubiertos con película de Darunavir KRKA de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para alcanzar la dosis de 800 mg una vez al día.
A todos los demás pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previo, o cuando no sea posible realizar una prueba genotípica del VIH-1, se recomienda un régimen de dosificación de 600 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, tomados con alimentos. Las recomendaciones sobre la dosificación se encuentran en el prospecto de Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 600 mg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Pacientes pediátricos que no han recibido tratamiento antirretroviral previo (de 12 a 17 años de edad con un peso corporal ≥ 40 kg)

La dosis recomendada de darunavir es de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día, tomados con alimentos.

Pacientes pediátricos que han recibido tratamiento antirretroviral previo (de 12 a 17 años de edad con un peso corporal ≥ 40 kg)

Se recomiendan los siguientes regímenes de dosificación:

A los pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previo y que no presentan DRV-RAMs* con una carga viral de VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y un recuento de CD4+ ≥ 100 células × 10⁶/l (véase la sección «Indicaciones»), puede administrárseles el régimen de dosificación de 800 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día, tomados con alimentos. Los comprimidos recubiertos con película de Darunavir KRKA de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para alcanzar la dosis de 800 mg una vez al día. No se ha establecido la dosis de otro potenciador farmacocinético para su uso con darunavir en niños menores de 12 años.
A todos los demás pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previo, o cuando no sea posible realizar una prueba genotípica del VIH-1, véanse las recomendaciones de dosificación en el prospecto de Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 600 mg.
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Recomendaciones ante la omisión de una dosis

Si el paciente olvida tomar la dosis única diaria de darunavir y/o ritonavir dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual de administración, debe tomar la dosis prescrita de darunavir y ritonavir con alimentos lo antes posible. Si han transcurrido más de 12 horas desde la hora habitual de toma, no debe tomarse la dosis olvidada y debe continuarse con el régimen habitual de tratamiento.

Estas indicaciones se basan en la vida media del darunavir cuando se administra con ritonavir u otro potenciador farmacocinético, y en el intervalo recomendado de aproximadamente 24 horas entre dosis.

Si el paciente vomita dentro de las 4 horas siguientes a la administración del medicamento, debe tomar la siguiente dosis de Darunavir KRKA con ritonavir con alimentos lo antes posible. Si el paciente vomita más de 4 horas después de la toma del medicamento, no necesita tomar otra dosis de Darunavir KRKA con ritonavir hasta la siguiente hora programada.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

La información disponible para este grupo de pacientes es limitada; por tanto, el darunavir debe utilizarse con precaución (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

El darunavir se metaboliza en el hígado. No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), aunque debe administrarse con precaución a estos pacientes. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede provocar un aumento de la concentración de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por tanto, el darunavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ritonavir en pacientes con alteraciones de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Embarazo y periodo posparto

No se requiere ajuste de dosis para el uso de darunavir/ritonavir durante el embarazo ni en el periodo posparto. El darunavir/ritonavir no debe utilizarse durante el embarazo, salvo en casos en los que el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Vía de administración

El darunavir con dosis baja de ritonavir debe tomarse no más de 30 minutos después de la comida. El tipo de alimento no influye en la concentración plasmática de darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

No se administra darunavir a niños menores de 12 años o con un peso corporal < 40 kg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Para conocer el régimen de dosificación recomendado en niños, véase el prospecto de Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 600 mg.

Sobredosis.

La experiencia sobre sobredosis aguda con darunavir en combinación con cobicistat o con dosis baja de ritonavir es limitada. Voluntarios sanos han tomado hasta 3200 mg de darunavir en forma de solución oral y hasta 1600 mg de darunavir en forma de comprimidos, en combinación con ritonavir, sin que se observaran efectos adversos sintomáticos.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de darunavir. En caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento de soporte general con monitorización de los parámetros fisiológicos básicos y observación del estado clínico del paciente.

Dado que el darunavir se une rápidamente a las proteínas, la diálisis no será eficaz para eliminar una cantidad significativa de la sustancia activa.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, náuseas, erupción cutánea, cefalea y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes incluyen insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia. Las náuseas de intensidad moderada se observaron con mayor frecuencia en pacientes no tratados previamente.

Lista de reacciones adversas (ver Tabla 2)

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se indica según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización con darunavir/ritonavir

Sistema de órganos/ frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e invasiones
no frecuente	herpes
Sistema sanguíneo y linfático
no frecuente	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
raro	aumento del número de eosinófilos
Sistema inmunitario
no frecuente	síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, hipersensibilidad (al medicamento)
Sistema endocrino
no frecuente	hipotiroidismo, aumento del nivel de tirotropina en sangre
Alteraciones del metabolismo y nutricionales
frecuente	diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia
no frecuente	gota, anorexia, disminución del apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre
Trastornos psiquiátricos
frecuente	insomnio
no frecuente	depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, disminución de la libido
raro	confusión mental, inestabilidad emocional, inquietud
Sistema nervioso
frecuente	dolor de cabeza, neuropatía periférica, mareo
no frecuente	letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, dificultad de atención, deterioro de la memoria, somnolencia
raro	síncope, convulsiones, ageusia, alteración del ritmo de las fases del sueño
Órganos de la vista
no frecuente	hiperemia de la conjuntiva, sequedad ocular
raro	trastornos visuales
Oído y laberinto
no frecuente	vértigo
Corazón
no frecuente	infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QT, taquicardia
raro	infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones
Vasos sanguíneos
no frecuente	hipertensión arterial, sofocos
Aparato respiratorio, tórax y mediastino
no frecuente	disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta
raro	rinorrea
Sistema gastrointestinal
muy frecuente	diarrea
frecuente	vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento del nivel de amilasa en sangre, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia
no frecuente	pancreatitis, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, náuseas, sequedad bucal, molestias abdominales, estreñimiento, aumento de los niveles de lipasa, eructos, disestesia oral
raro	estomatitis, vómitos con sangre, queilitis, sequedad de labios, lengua saburral
Hígado y vías biliares
frecuente	aumento del nivel de ALT
no frecuente	hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de los niveles de transaminasas, aumento del nivel de AST, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa
Piel y tejidos subcutáneos
frecuente	erupción cutánea (incluyendo erupciones maculares, maculopapulares, papulares, eritematosas y pruriginosas), prurito
no frecuente	angioedema, erupciones generalizadas, dermatitis alérgica, urticaria, eccema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, sequedad de la piel, pigmentación de las uñas
raro	síndrome DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión cutánea, xerodermia
frecuencia desconocida	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática generalizada aguda
Sistema osteomuscular y tejido conjuntivo
no frecuente	mialgia, osteonecrosis, calambres musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en extremidades, osteoporosis, aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre
raro	rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez articular
Aparato urinario
no frecuente	insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, litiasis renal, aumento del nivel de creatinina en sangre, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nicturia, polaquiuria
raro	disminución del aclaramiento renal de creatinina
raro	nefropatía cristalina§
Sistema reproductivo y glándulas mamarias
no frecuente	disfunción eréctil, ginecomastia
Reacciones generales y en el lugar de administración
frecuente	astenia, fatiga
no frecuente	piréxia, dolor en el pecho, edema periférico, malestar general, sensación de calor, irritabilidad, dolor
raro	escalofríos, sensaciones anormales, xerosis

§ Reacción adversa detectada durante el período poscomercialización.

Tabla 3

Reacciones adversas observadas en pacientes adultos que recibieron darunavir/cobicistato

Sistema de órganos / frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario
frecuente	hipersensibilidad (al medicamento)
infrecuente	síndrome inflamatorio por reconstitución inmunitaria
Del metabolismo
frecuente	anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia
Del sistema psíquico
frecuente	sueños anormales
Del sistema nervioso
muy frecuente	dolor de cabeza
Del sistema digestivo
muy frecuente	diarrea, náuseas
frecuente	vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, meteorismo, aumento de enzimas pancreáticas
infrecuente	pancreatitis aguda
Del hígado y de las vías biliares
frecuente	aumento de los niveles de enzimas hepáticas
infrecuente	hepatitis, hepatitis citolítica
De la piel y tejidos subcutáneos
muy frecuente	erupción cutánea (incluyendo erupciones maculares, maculopapulosas, papulosas, eritematosas, pruriginosas, erupciones generalizadas y dermatitis alérgica)
frecuente	angioedema, prurito, urticaria
raros	síndrome DRESS, síndrome de Stevens-Johnson
frecuencia desconocida	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada
Del sistema muscular y tejido conjuntivo
frecuente	mialgia
infrecuente	osteonecrosis*
Del sistema urinario
raro	nefropatía por cristales§
Del sistema reproductivo
infrecuente	ginecomastia*
Alteraciones generales
frecuente	cansancio
infrecuente	astenia
Indicadores de laboratorio
frecuente	aumento del nivel de creatinina en sangre

* Estas reacciones adversas no se observaron durante los estudios clínicos con darunavir/cobicistat, pero se notificaron en estudios con darunavir/ritonavir; estas reacciones adversas podrían también ocurrir con el uso de darunavir/cobicistat.

§ Reacción adversa detectada durante el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Erupción cutánea

Durante los estudios clínicos, las erupciones cutáneas fueron de leve a moderada, ocurrieron principalmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento y desaparecieron con la continuación del tratamiento. En caso de reacciones graves de la piel, véase la advertencia en la sección «Precauciones de uso».

Parámetros metabólicos

La terapia antirretroviral puede asociarse con aumento de peso, así como con elevaciones en los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo

Se han notificado casos de aumento en los niveles de creatinfosfocinasa, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

En particular, se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con factores de riesgo reconocidos, así como en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con exposición prolongada a TARV. La frecuencia de estos casos es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa al inicio del tratamiento con TARV, puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el periodo de aparición de estos trastornos es más variable y puede ocurrir mucho tiempo después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sangrado en pacientes con hemofilia

Se han notificado casos de aumento de sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia que reciben inhibidores antirretrovirales de la proteasa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediatría

En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de adultos.

Otras categorías especiales de pacientes

Pacientes con hepatitis crónica B o C

En estos pacientes, se observó con mayor frecuencia un aumento en los niveles de transaminasas hepáticas al inicio y durante el tratamiento, en comparación con pacientes sin hepatitis viral crónica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas después de la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez

3 años. Después de la primera apertura del frasco, el medicamento puede utilizarse durante 3 meses.

Condiciones de almacenamiento

Conservar el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

400 mg: 30 comprimidos en frasco de polietileno de alta densidad con tapa de polipropileno roscada y protección contra apertura por niños; 2 frascos por caja de cartón.

800 mg: 30 comprimidos en frasco de polietileno de alta densidad con tapa de polipropileno roscada y protección contra apertura por niños; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Darunavir Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DARUNAVIR KRKA (Darunavir KRKA)

Composición:

Propiedades farmacodinámicas.

Propiedades farmacocinéticas.

Características clínicas.

Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características de uso.

Vía de administración y dosis.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas