Coriol®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku Coriol® (Coryol®)

SkÅ ad:

substancja czynna: karwedylol;

1 tabletka zawiera karwedylolu 12,5 lub 25 mg;

substancje pomocnicze: sacharoza, laktoza monohydras, powidon K25, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, krosypowidon, stearynian magnezu.

PostaÄ leku. Tabletki.

GÅ owe wÅ aściwości fizykochemiczne:

tabletki 12,5 mg: owalne, nieco dwuwypukÅ e, biaÅ e tabletki z rowkiem z jednej strony i oznaczeniem „S3” z drugiej strony;

tabletki 25 mg: okrÄ gÅ e, nieco dwuwypukÅ e, biaÅ e tabletki z Å atwo skoÅ onymi krawÄ dziami i rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery receptorów α- i β-adrenergicznych.

Kod ATC C07A G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Karwedilol jest nieselectywnym blokerem beta z działaniem rozszerzającym naczynia. Wykazuje również właściwości przeciwutleniające i antyproliferacyjne.

Właściwości farmakodynamiczne.

Aktywny składnik karwedilol jest racematem; enancjomery różnią się pod względem swoich efektów i metabolizmu. Enancjomer S(–) wykazuje aktywność blokującą alfa1- i beta-adrenoreceptory, natomiast enancjomer R(+) wykazuje wyłącznie aktywność blokującą alfa1-adrenoreceptory. Dzięki kardioselektywnej blokadzie beta-adrenoreceptorów zmniejsza ciśnienie tętnicze, częstość skurczów serca i frakcję wyrzutową serca. Karwedilol obniża ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie w prawym przedsionku. Poprzez blokadę alfa1-adrenoreceptorów powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych i zmniejsza opór naczyniowy obwodowy. Dzięki tym efektom zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego i zapobiega rozwojowi anginy piersiowej. U pacjentów z niewydolnością serca prowadzi to do zwiększenia frakcji wyrzutowej lewej komory i zmniejszenia objawów choroby. Podobne efekty obserwowano u pacjentów z dysfunkcją lewej komory.

Karwedilol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i podobnie jak propranolol posiada właściwości stabilizujące błonę. Aktywność reniny w osoczu krwi ulega zmniejszeniu, a zatrzymanie płynów w organizmie występuje rzadko. Niektóre właściwości tradycyjnych blokerów beta wydają się nie występować u niektórych rozszerzających naczynia blokerów beta, takich jak karwedilol.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Badania kliniczne wykazały, że równowaga między działaniem wazodylatacyjnym a blokadą beta zapewnianą przez karwedilol prowadzi do niżej wymienionych efektów.

Hipertensja. Wpływ na ciśnienie tętnicze i częstość skurczów serca jest najbardziej wyrażony 1–2 godziny po podaniu.

U chorych z nadciśnieniem tętniczym przy prawidłowej funkcji nerek karwedilol zmniejsza opór naczyń nerkowych. Nie występują istotne zmiany przesączania kłębuszkowego, przepływu krwi przez nerki ani wydalania elektrolitów.

Wykazano, że karwedilol utrzymuje objętość wyrzutową i zmniejsza ogólny opór obwodowy, nie naruszając ukrwienia poszczególnych narządów i odcinków naczyń, takich jak nerki, mięśnie szkieletowe, przedramię, nogi, skóra, mózg czy tętnica szyjna. Zmniejsza się częstość występowania uczucia zimnych kończyn i wczesnego zmęczenia podczas wysiłku fizycznego.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. Kilka otwartych badań wykazało, że karwedilol jest skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem nerkowym, przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializie oraz po przeszczepieniu nerki. Karwedilol powoduje stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego podczas dializy i w dniach międzydializacyjnych, a efekty obniżania ciśnienia tętniczego są porównywalne z efektami obserwowanymi u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Stabilna choroba wieńcowa. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową karwedilol wykazał właściwości antyiszemiczne (wydłużony całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do depresji odcinka ST o 1 mm i czas do wystąpienia bólu dławicowego) i antyanginalne, które utrzymywały się podczas długotrwałego leczenia. Ostre badania hemodynamiczne wykazały, że karwedilol istotnie zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną, a także zmniejsza obciążenie wstępne (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie klinowe w płucach) i obciążenie następcze (ogólny opór obwodowy) mięśnia sercowego, co prowadzi do poprawy funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory bez istotnych zmian frakcji wyrzutowej serca.

Karwedilol nie wywiera negatywnego wpływu na czynniki ryzyka metabolicznego choroby wieńcowej. Nie wpływa na normalny poziom lipidów w surowicy krwi, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią obserwuje się korzystny wpływ na lipidy w surowicy krwi po 6 miesiącach terapii doustnej.

W dwóch badaniach karwedilol w dawce 25 mg dwa razy dziennie porównywano z innymi lekami przeciwko bólowi dławicowemu o udowodnionej skuteczności u pacjentów z przewlekłą, stabilną dławicą wysiłkową. Wybrane schematy dawkowania były powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania miały równoległy, podwójnie ślepy, kontrolowany projekt. Głównym celem było określenie całkowitego czasu wysiłku (CTW).

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały, że nie było istotnej różnicy w CZW przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach terapii. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych niebezpieczeństw Coxa wykazały tendencję na korzyść karwedilolu, wskazując, że średnio karwedilol miał skuteczność na poziomie 114 % w porównaniu z werapamilem (90 % przedział ufności [PU]: 85–152 %) oraz 134 % w porównaniu z dinitratem izosorbidu (90 % PU: 96–185 %). Dotyczyło to również czasu do wystąpienia dławicy piersiowej oraz depresji odcinka ST. Wzrost CZW wynosił około 50 sekund we wszystkich grupach; poprawa czasu do wystąpienia dławicy piersiowej oraz depresji odcinka ST wynosiła około 30 sekund, co ma znaczenie kliniczne.

W badaniu 060 48-godzinne monitorowanie Holtera wykazało zmniejszenie liczby i czasu trwania depresji odcinka ST (cicha ischemia mięśnia sercowego) w obu grupach leczonych. Karwedilol zmniejszał również wcześniejsze skurcze przedsionków i komór, muft oraz serii.

Chroniczna niewydolność serca. Karwedilol istotnie zmniejsza śmiertelność oraz potrzebę hospitalizacji i poprawia objawy oraz funkcję lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca o etiologii ischemicznej lub nieischemicznej. Działanie karwedilolu zależy od dawki.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca i niewydolnością nerek. Karwedilol zmniejsza zachorowalność i śmiertelność u pacjentów poddawanych dializie z rozstrzeniową kardiomiopatią, a także śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność z powodu niewydolności serca lub potrzebę pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca i łagodnym do umiarkowanego stopniem przewlekłej choroby nerek, którzy nie wymagają dializy. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dużej liczby pacjentów (> 4000) z łagodnym i umiarkowanym stopniem przewlekłej choroby nerek potwierdza leczenie karwedilolem u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, z objawami niewydolności serca lub bez, w celu zmniejszenia ryzyka zgonu oraz zdarzeń związanych z niewydolnością serca.

Pacjenci pediatryczni. Bezpieczeństwo i skuteczność karwedilolu u dzieci i młodzieży nie są ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres badań. Dostępne badania koncentrowały się na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby u dorosłych pod względem charakterystyki i etiologii. Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla dzieci i młodzieży, dostępne dane są niewystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedilolu u pediatrycznych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Karwedilol po podaniu doustnym jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany. Wiąże się niemal całkowicie z białkami osocza krwi. Objętość rozdziału wynosi około 2 l/kg. Stężenie w osoczu krwi jest proporcjonalne do zastosowanej dawki.

Ze względu na znaczny przemian metaboliczny przy pierwszym przejściu przez wątrobę (głównie za pomocą wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C9) dostępność biologiczna karwedilolu wynosi zaledwie około 30 %. Tworzone są trzy aktywne metabolity, które wykazują działanie blokujące receptory beta; jeden z nich (pochodna 4’-hydroksyfenylowa) ma działanie blokujące receptory beta 13 razy silniejsze niż karwedilol. W porównaniu z karwedilolem aktywne metabolity wykazują słabe działanie wazodylatacyjne. Przemiana jest stereoselektywna; stężenie R(+)-karwedilolu w osoczu krwi jest 2–3 razy wyższe niż stężenie S(–)-karwedilolu. Stężenia aktywnych metabolitów w osoczu są około 10 razy niższe niż stężenia karwedilolu. Okres półtrwania znacznie się różni: 5–9 godzin dla R(+)-karwedilolu oraz 7–11 godzin dla S(–)-karwedilolu.

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie stężenia karwedilolu o około 50 %.

U pacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedilolu wzrasta 4-krotnie, a maksymalne stężenie w osoczu krwi jest 5-krotnie wyższe niż u zdrowych osób. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby dostępność biologiczna wzrasta do 80 % ze względu na zmniejszony przemian metaboliczny przy pierwszym przejściu. Ponieważ karwedilol jest wydalany głównie z kałem, istotne jego nagromadzenie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek jest mało prawdopodobne.

Obecność pokarmu w żołądku opóźnia szybkość wchłaniania leku, ale nie wpływa na jego dostępność biologiczną.

Rozdział.

Karwedilol jest silnie lipofilowy, wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 95 %. Objętość rozdziału waha się od 1,5 do 2 l/kg i zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby.

Biotransformacja.

U człowieka karwedilol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie poprzez utlenianie i koniugację do różnych metabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. U zwierząt wykazano obieg enterohepaticzny substancji pierwotnej.

Demetylacja i hydroksylacja na pierścieniu fenolowym prowadzą do powstania trzech metabolitów o działaniu blokującym receptory beta-adrenergiczne.

Na podstawie badań przedklinicznych metabolit 4'-hydroksyfenol jest około 13 razy silniejszy w blokowaniu receptora beta niż karwedilol. W porównaniu z karwedilolem trzy aktywne metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia. U człowieka stężenie trzech aktywnych metabolitów jest około 10 razy niższe niż stężenie substancji pierwotnej. Dwa z metabolitów hydroksykarbazolowych karwedilolu są niezwykle silnymi antyoksydantami, których aktywność w tym zakresie przewyższa aktywność karwedilolu 30–80 razy.

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedilolu jest stereoselektywny. Na podstawie badań in vitro przypuszcza się, że różne izoenzymy cytochromu P450 mogą brać udział w procesach utleniania i hydroksylacji, w szczególności CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2.

Badania z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że enancjomer R jest metabolizowany głównie przez CYP2D6. Enancjomer S jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.

Polimorfizm genetyczny.

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych u ludzi wykazały, że CYP2D6 odgrywa ważną rolę w metabolizmie R- i S-karwedilolu. W rezultacie stężenie R- i S-karwedilolu w osoczu krwi wzrasta u wolnych metabolizatorów CYP2D6. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-karwedilolu zostało potwierdzone w badaniach farmakokinetyki populacyjnej, podczas gdy inne badania nie potwierdziły tej obserwacji. Wyciągnięto wniosek, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.

Eliminacja.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu 50 mg karwedilolu około 60 % wydzielane jest do żółci i wydalane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni. Po przyjęciu jednej dawki doustnej tylko około 16 % wydaje się z moczem w postaci karwedilolu lub jego metabolitów. Wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi mniej niż 2 %. Po wlewie dożylnym 12,5 mg zdrowym ochotnikom klirens osoczowy karwedilolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania wynosi około 2,5 godziny. Okres półtrwania kapsułki 50 mg obserwowany u tych samych osób wynosił 6,5 godziny, co odpowiadało rzeczywiście okresowi półtrwania z kapsułki. Po doustnym przyjęciu całkowity klirens S-karwedilolu w organizmie jest około dwa razy większy niż klirens R-karwedilolu.

Osobliwe grupy pacjentów.

Osoby starsze. Wiek nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedilolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Pacjenci pediatryczni. Badania pediatryczne wykazały, że klirens skorygowany masą ciała jest istotnie wyższy u dzieci w porównaniu z dorosłymi.

Zaburzona funkcja wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedilolu była czterokrotnie wyższa, stężenie szczytowe w osoczu krwi było pięciokrotnie wyższe, a objętość rozdziału była trzykrotnie wyższa niż u zdrowych ochotników.

Zaburzona funkcja nerek. Ponieważ karwedilol jest wydalany głównie z kałem, istotne jego nagromadzenie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek jest mało prawdopodobne.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek pole pod krzywą „stężenie–czas”, okres półtrwania oraz maksymalne stężenie w osoczu nie zmieniają się istotnie. Nerkowa ekspresja niezmienionego leku zmniejsza się u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane.

Karwedilol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez membranę dializacyjną, prawdopodobnie ze względu na wysoki poziom wiązania z białkami osocza.

Niewydolność serca. W badaniu z udziałem 24 japońskich pacjentów z niewydolnością serca klirens R- i S-karwedilolu był istotnie niższy niż wcześniej szacowano u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka R- i S-karwedilolu istotnie zmienia się przy niewydolności serca u japońskich pacjentów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Nie wykryto szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie wyników standardowych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności dawek wielokrotnych, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego.

Zaburzenia płodności. Gdy wysokie dawki karwedilolu podawano ciężarnym szczurom (≥ 200 mg/kg — co najmniej 100 razy więcej niż maksymalna dawka dzienna dla człowieka), obserwowano niepożądane efekty na ciążę i płodność (złe sparowanie, mniejsza liczba ciał żółtych i mniejsza liczba implantacji).

Teratogenność. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne karwedilolu.

Embriotoksyczność (zwiększona śmiertelność po implantacji embrionu) obserwowano, ale nie stwierdzono żadnych deformacji u szczurów i królików przy dawkach 200 mg/kg i 75 mg/kg odpowiednio (38–100 razy więcej niż maksymalna dawka dzienna dla człowieka). Znaczenie tych danych dla człowieka jest nieznane. Ponadto badania na zwierzętach wykazały, że karwedilol przenika przez barierę łożyskową, dlatego należy również pamiętać o możliwych skutkach blokady alfa i beta u płodu i noworodka (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

W związku z tym efekty w badaniach przedklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Nadciśnienie tętnicze pierwotne (jako terapia monoterapią, jak i w ramach terapii skojarzonej).
• Przewlekające stabilne dławica piersiowa.
• Przewlekła niewydolność serca w stopniu umiarkowanym i ciężkim, jako terapia wspomagająca.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• dekompensowana niewydolność serca – niewydolność serca klasy IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), wymagająca wstrzykiwania wewnętrznie działających środków inotropowych;
• niestabilna niewydolność serca;
• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia (z wyjątkiem przypadków, gdy wszczepiono stałe stymulatory serca);
• jednoczesne wstrzykiwanie wewnętrznie werapamilu, dyltyazemu lub innych leków przeciwarytmicznych (szczególnie leków przeciwarytmicznych klasy I);
• wyraźna bradykardia (częstotliwość skurczów serca (CSS) < 50 uderzeń/min);
• wyraźna hipotensja tętnicza (ciśnienie skurczowe poniżej 85 mmHg);
• szok kardiogenny;
• zespół słabości węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-komorowy);
• nieskompensowana niewydolność serca wymagająca wstrzykiwania wewnętrznie pozytywnych środków inotropowych i/lub moczopędnych;
• serce płucne, nadciśnienie płucne;
• astma oskrzelowa lub choroby obturacyjne dróg oddechowych towarzyszące bronchospazmem;
• fiochromocyty (z wyjątkiem przypadków, gdy choroba jest odpowiednio kontrolowana leczeniem blokerami α);
• dławica Prinzmetala;
• wyraźne zaburzenia funkcji wątroby;
• jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B);
• nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy;
• kwasica metaboliczna;
• ciąża i laktacja, wiek dziecięcy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne.

Wpływ karwedilolu na farmakokinetykę innych leków

Karwedilol jest inhibitorem glikoproteiny P, dlatego biodostępność leków transportowanych przez glikoproteinę P może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z karwedilolem. Ponadto biodostępność karwedilolu może być zmieniana przez induktorów lub inhibitory glikoproteiny P.

Digoksyna: zwiększone stężenie digoksyny (prawie o 20%) obserwowano w niektórych badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z niewydolnością serca. Znacznie większy efekt obserwowano u pacjentów płci męskiej w porównaniu z pacjentami płci żeńskiej. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny podczas rozpoczęcia, dostosowywania lub przerywania przyjmowania karwedilolu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Karwedilol nie wpływał na digoksynę podaną dożylnie.

Cyklosporyna i tacrolimus: dwa badania u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, którzy przyjmowali cyklosporynę doustnie, wykazały zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi po rozpoczęciu leczenia karwedilolem. Wydaje się, że karwedilol zwiększa działanie doustnej cyklosporyny o około 10–20%. Aby utrzymać terapeutyczny poziom cyklosporyny, konieczne było średnio 10–20% zmniejszenie dawki cyklosporyny. Mechanizm interakcji jest nieznany, ale może być związany z hamowaniem przez karwedilol glikoproteiny P w jelitach. Ze względu na znaczną międzyindywidualną zmienność wymaganego dostosowania dawki zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu terapii karwedilolem oraz odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny. W przypadku podania cyklosporyny dożylnie nie przewiduje się interakcji z karwedilolem.

Ponadto istnieją dowody, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie karwedilolu. Ponieważ tacroli mus jest substratem glikoproteiny P oraz CYP3A4, karwedilol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę karwedilolu

Inhibitory i induktory CYP2D6 oraz CYP2C9 mogą stereoselektywnie zmieniać metabolizm przed- i pozasystemowy karwedilolu, co prowadzi do wzrostu lub spadku stężenia R i S-karwedilolu w osoczu. Poniżej przedstawiono kilka przykładów takiego wpływu leków, obserwowanych u pacjentów lub zdrowych osób.

Ryfampycyna. Ryfampycyna. W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników działanie karwedilolu zmniejszyło się o około 60% podczas jednoczesnego przyjmowania z ryfampycyną, zaobserwowano również zmniejszenie wpływu karwedilolu na ciśnienie tętnicze skurczowe. Mechanizm interakcji jest nieznany, ale może wynikać z indukcji ryfampycyną glikoproteiny P w jelitach. Wskazane jest dokładne monitorowanie aktywności blokady β u pacjentów przyjmujących jednocześnie karwedilol i ryfampycynę.

Amiodaron. Badanie in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazało, że amiodaron i dezetyloamiodaron hamują utlenianie R- i S-karwedilolu. Najniższe stężenie enancjomerów R i S karwedilolu wzrosło istotnie 2,2-krotnie u pacjentów z niewydolnością serca, którzy jednocześnie przyjmowali karwedilol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi monoterapię karwedilolem. Wpływ na S-karwedilol przypisano dezetyloamiodaronowi, metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie aktywności blokady β u pacjentów przyjmujących kombinację karwedilolu i amiodaronu.

Fluoksetyna i paroksetyna.

W randomizowanym badaniu krzyżowym u 10 pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, prowadziło do stereoselektywnego hamowania metabolizmu karwedilolu i zwiększenia średniej AUC enancjomeru R(+) o 77% oraz niestatystycznego zwiększenia AUC enancjomeru S(–) o 35% w porównaniu z grupą placebo. Jednak różnice w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym i częstości skurczów serca między grupami leczenia nie zostały zarejestrowane. Wpływ pojedynczej dawki paroksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, na farmakokinetykę karwedilolu badano u 12 zdrowych osób po pojedynczym doustnym przyjęciu. Pomimo istotnego wzrostu ekspozycji na R- i S-karwedilol, nie zaobserwowano efektów klinicznych u tych zdrowych osób.

Alkohol. Spożycie alkoholu ma ostry hipotensyjny efekt, który może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane karwedilolem. Ponieważ karwedilol jest rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania karwedilolu w jelitach. Ponadto karwedilol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, który jak wiadomo, jest indukowany i hamowany przez alkohol.

Sok grejpfrutowy. Spożycie jednorazowo 300 ml soku grejpfrutowego prowadzi do zwiększenia AUC karwedilolu 1,2-krotnie w porównaniu z wodą. Chociaż znaczenie kliniczne jest niejasne, pacjentom należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego, przynajmniej do czasu ustalenia stabilnego stosunku „dawka – reakcja”.

Interakcje farmakodynamiczne.

Insulina lub doustne środki hipoglikemiczne: leki o działaniu beta-blokującym mogą nasilać działanie insuliny i doustnych środków hipoglikemicznych w zakresie obniżania poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabione (szczególnie tachykardia). Dlatego pacjentom przyjmującym insulinę lub doustne środki hipoglikemiczne zaleca się regularne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Leki obniżające katecholaminy: u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o działaniu beta-blokującym i lek mogący obniżać poziom katecholamin (np. rezercyna i inhibitory monoaminooksydazy) należy dokładnie monitorować objawy hipotensji tętniczej i/lub ciężkiej bradykardii.

Digoksyna.

Jednoczesne stosowanie beta-adrenoblokatorów i digoksyny może prowadzić do addytywnego wydłużenia czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych lub inne leki przeciwarytmiczne.

W połączeniu z karwedilolem może zwiększyć ryzyko zaburzeń przewodnictwa AV (patrz „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodnictwa (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu z dyltyazemem. Tak jak w przypadku innych leków o działaniu beta-blokującym, jeśli karwedilol ma być podawany doustnie w połączeniu z niedihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych typu werapamilu lub dyltyazemu, amiodaronem lub innymi lekami przeciwarytmicznymi, zaleca się kontrolę EKG i ciśnienia tętniczego.

Klonidyna: jednoczesne stosowanie klonidyny z lekami o działaniu beta-blokującym może nasilać efekty obniżania ciśnienia krwi i częstości skurczów serca. Przy kończeniu jednoczesnego leczenia lekami o działaniu beta-blokującym i klonidyną, należy najpierw przerwać przyjmowanie leku beta-blokującego. Następnie, po kilku dniach, można stopniowo zmniejszać dawkę i zakończyć leczenie klonidyną.

Leki przeciwhypertensyjne.

Tak jak inne leki o działaniu beta-blokującym, karwedilol może nasilać działanie innych jednoczesnie stosowanych leków o działaniu przeciwhypertensyjnym (np. antagonistów β1-receptorów) lub może prowadzić do hipotensji tętniczej w odniesieniu do swojego profilu działań niepożądanych.

Środki znieczulające: należy zachować szczególną ostrożność podczas znieczulenia z powodu synergicznych negatywnych efektów inotropowych i hipotensyjnych karwedilolu i środków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), estrogeny i kortykosteroidy.

Jednoczesne stosowanie NSAID, estrogenów lub kortykosteroidów oraz beta-adrenolityków może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia kontroli ciśnienia tętniczego, co wiąże się z zatrzymaniem w organizmie wody i sodu.

Agonisty beta-2 do rozszerzania oskrzeli.

Niekarcioselektywne beta-blokery przeciwdziałają działaniom agonistów beta-2 do rozszerzania oskrzeli, dlatego tacy pacjenci wymagają dokładnego nadzoru.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przewlekła niewydolność serca z objawami zastoju.

U pacjentów z niewydolnością serca z objawami zastoju może dojść do pogorszenia niewydolności serca lub zatrzymania płynów podczas zwiększania dawki karwedilolu metodą dozowania. Jeśli takie objawy wystąpią, należy zwiększyć dawkę diuretyku, a dawkę karwedilolu nie należy zwiększać, dopóki nie zostanie odzyskana stabilność kliniczna. Czasem może być konieczne zmniejszenie dawki karwedilolu lub tymczasowe przerwanie jego stosowania. Takie epizody nie wykluczają późniejszego skutecznego dozowania karwedilolu.

Karwedilol należy stosować ostrożnie w połączeniu z glikozydami nasercowymi, ponieważ leki te opóźniają przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (AV).

Zaburzenia funkcji nerek przy niewydolności serca z objawami zastoju.

U pacjentów z niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym (sys. < 100 mmHg), chorobą niedokrwienną serca lub ogólnoustrojowym miażdżycą oraz/lub w przebiegu niewydolności nerek podczas leczenia karwedilolem obserwowano pogorszenie funkcji nerek, które miało charakter odwracalny.

Dysfunkcja lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Przed rozpoczęciem leczenia karwedilolem pacjent musi być klinicznie stabilny i przyjmować inhibitor ACE przez co najmniej 48 godzin przed zastosowaniem karwedilolu. Dawkę inhibitora ACE należy utrzymywać na stałym poziomie przez co najmniej 24 godziny.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Karwedilol może być stosowany u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z komponentem bronchospastycznym, którzy nie przyjmują doustnych lub inhalacyjnych leków, tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

U pacjentów z tendencją do występowania bronchospazmu może dojść do zatrzymania oddechu w wyniku możliwego zwiększenia oporu drogów oddechowych. Pacjentów należy dokładnie monitorować na początku leczenia i podczas zwiększania dawki karwedilolu metodą dozowania, a dawkę karwedilolu należy zmniejszyć, jeśli podczas leczenia pojawią się objawy bronchospazmu.

Cukrzyca.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karwedilolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ może pogorszyć się kontrola poziomu glukozy we krwi lub wcześniejsze objawy ostrej hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabione. Alternatywy dla beta-blokerów są zazwyczaj lepsze u pacjentów uzależnionych od insuliny. Dlatego u pacjentów z cukrzycą zaleca się regularne monitorowanie poziomu glukozy we krwi na początku leczenia karwedilolem lub przy zwiększaniu dawki metodą dozowania oraz odpowiednie dostosowanie terapii hipoglikemicznej (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby naczyń obwodowych i zespół Raynauda.

Karwedilol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych i zespołem Raynauda, ponieważ beta-blokery mogą nasilać objawy choroby. Jednakże, ponieważ karwedilol ma również właściwości blokujące receptory alfa, ten efekt jest w dużym stopniu wyrównywany.

Toksykoza tarczycy.

Karwedilol, podobnie jak inne leki o działaniu beta-blokującym, może maskować objawy toksykozy tarczycy.

Bradykardia.

W przypadku wystąpienia bradykardii (częstotliwość skurczów serca poniżej 55/min) należy zmniejszyć dawkę karwedilolu.

Reakcje nadwrażliwościowe.

Pacjentom z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwościowych i tym, którzy poddawani są desensytyzacji, należy przepisywać karwedilol ostrożnie, ponieważ beta-blokery mogą zwiększać reaktywność podczas przeprowadzania testów alergicznych, nasilać wrażliwość na alergeny oraz nasilać ciężkość reakcji anafilaktycznych.

Ryzyko reakcji anafilaktycznej.

Podczas stosowania beta-blokerów pacjenci z wywiadem ciężkiej reakcji anafilaktycznej na różne alergeny mogą być bardziej podatni na nawrót napadu – przypadkowy, diagnostyczny lub terapeutyczny. Takie pacjenty mogą nie odpowiadać na standardowe dawki adrenaliny stosowanej w leczeniu reakcji alergicznej.

Ciężkie skórne działania niepożądane.

Podczas leczenia karwedilolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (patrz „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których wystąpią ciężkie skórne działania niepożądane, należy rozważyć przerwanie stosowania karwedilolu, a karwedilol należy całkowicie odstawić.

Łuszczycyca.

Pacjentom z wywiadem łuszczycy powiązanej z terapią beta-adrenoblockerami należy przepisywać karwedilol tylko po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjentom z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwościowych i tym, którzy wymagają desensytyzacji, karwedilol należy przepisywać ostrożnie, ponieważ beta-adrenoblokery mogą zwiększać wrażliwość na alergeny i nasilać ciężkość reakcji anafilaktycznych. Lek należy również stosować ostrożnie u pacjentów z łuszczycą, ponieważ może nasilać reakcje skórne.

Interakcje z innymi lekami.

Istnieje szereg ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami (np. z dигоксинem, cyklosporyną, ryfampycyną, anestetykami, lekami przeciwarytmicznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”)).

Beta-blokery zmniejszają ryzyko wystąpienia arytmii podczas przeprowadzania znieczulenia, ale mogą jednocześnie zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, dlatego należy ostrożnie stosować niektóre anestetyki.

Podczas jednoczesnego stosowania karwedilolu z blokerami kanałów wapniowych, takimi jak werapamil i diltiazem, lub innymi lekami przeciwarytmicznymi, szczególnie z amiodaronem, należy kontrolować ciśnienie tętnicze i EKG, a ich jednoczesne dożylne stosowanie należy unikać.

Jednoczesne stosowanie debryzokwiny.

Pacjenci z niskim metabolizmem debryzokwiny wymagają ostrożności na początku leczenia.

Feochromocytoma.

Pacjentom z feochromocytomą należy podać alfa-bloker przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-blokera. Chociaż karwedilol ma zarówno działanie blokujące receptory alfa, jak i beta, brak doświadczenia z zastosowaniem karwedilolu w tym stanie. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karwedilolu pacjentom, u których podejrzewa się obecność feochromocytomy.

Stenokardia Prinzmetala.

U pacjentów z chorobą wieńcową typu Prinzmetala nieselektywne beta-adrenoblokery mogą wywołać ból w klatce piersiowej (działanie alfa1-adrenoblokujące karwedilolu może temu zapobiegać, ale brakuje wystarczającego doświadczenia klinicznego z zastosowaniem karwedilolu w stenokardii Prinzmetala).

Soczewki kontaktowe: pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić o możliwości zmniejszenia wydzielania łez.

Zespół odstawienia.

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenoblokerów, leczenia karwedilolem nie należy nagle przerywać. Dotyczy to szczególnie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Leczenie karwedilolem należy przerywać stopniowo przez okres dwóch tygodni.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Preparat zawiera sacharozę i laktozę. Coriol® nie powinien być stosowany u pacjentów z takimi zaburzeniami jak nietolerancja fruktozy, niedobór laktozy, galaktozemia, zespół zaburzonego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane kliniczne dotyczące wpływu karwedilolu w czasie ciąży są niewystarczające. Wyniki badań na zwierzętach wykazały wpływ na rozwój płodu/embriogenetyczny, poród, funkcję rozrodczą i rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane.

Coriol® jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Beta-blokery zmniejszają przepływ przez łożysko, co może prowadzić do wewnątrzmacicznego zgonu płodu i przedwczesnych porodów. Ponadto mogą wystąpić działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia) u płodu i noworodka. Istnieje zwiększony ryzyko powikłań sercowo-płucnych u noworodków w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie wykazały dowodów teratogenności karwedilolu.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że karwedilol i/lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki szczurów.

Nie ustalono wydzielania karwedilolu w mleko matki człowieka. Jednak większość beta-blokerów, w szczególności związków lipofilnych, przenika do mleka matki człowieka, choć w różnym stopniu. Karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Na początku leczenia Coriol® pacjenci mogą odczuwać zawroty głowy i zwiększone zmęczenie, co może wskazywać na rozwój hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności, dlatego powinni oni wstrzymać się od kierowania pojazdami i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki należy popijać dużą ilością płynu. Aby spowolnić wchłanianie i zapobiec efektom ortostatycznym, Coriol® należy przyjmować po posiłku. Dawkę należy dobrać indywidualnie. Leczenie należy rozpoczynać od niskich dawek – 3,125 mg (połowa tabletki 6,25 mg), które stopniowo zwiększa się aż do osiągnięcia optymalnego efektu klinicznego. Po podaniu pierwszej dawki oraz po każdej jej zwiększeniu zaleca się pomiar ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej u pacjenta po 1 godzinie od przyjęcia leku w celu wykluczenia możliwej hipotensji tętniczej.

Leczenie Coriolem® należy przerywać stopniowo, zmniejszając dawkę przez 1–2 tygodnie.

Jest to szczególnie ważne u pacjentów z współistniejącą chorobą wieńcową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jeśli leczenie zostało przerwane na więcej niż 1 tydzień, należy je wznowić od najniższej dawki.

Szczególne instrukcje dotyczące dawkowania

Jak i inne beta-blokery, a szczególnie u pacjentów z chorobą wieńcową, odstawienie karwedilolu należy przeprowadzać stopniowo, z tygodniowym przedziałem między dawkami. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z współistniejącą chorobą wieńcową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hipertensja esencjalna

Początkowa dawka Coriola® wynosi 12,5 mg rano po śniadaniu lub 6,25 mg 2 razy na dobę (rano i wieczorem). Po 7–14 dniach, a nawet po 2 dniach leczenia, dawkę należy zwiększyć do 25 mg rano lub do 12,5 mg 2 razy na dobę. Po 14 dniach leczenia dawkę można ponownie zwiększyć do 25 mg 2 razy na dobę.

Maksymalna dawka Coriola® w leczeniu nadciśnienia tętniczego wynosi 25 mg 2 razy na dobę.

Zalecana początkowa dawka Coriola® w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 3,125 mg* 2 razy na dobę.

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Początkowa dawka Coriola® wynosi 12,5 mg 2 razy na dobę po posiłku. Po 2 dniach leczenia dawkę należy zwiększyć do 25 mg 2 razy na dobę.

Maksymalna dawka Coriola® w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej wynosi 25 mg 2 razy na dobę.

Zalecana początkowa dawka Coriola® w leczeniu dławicy piersiowej u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 3,125 mg* 2 razy na dobę.

Przewlekła niewydolność serca

Coriol® zaleca się w leczeniu stabilnej, łagodnie lub umiarkowanie nasilonej lub ciężkiej przewlekłej niewydolności serca jako lek wspomagający w połączeniu ze standardowymi lekami, takimi jak diuretyki, inhibitory ACE lub leki digitalisowe. Coriol® mogą również stosować pacjenci, którzy nie tolerują inhibitorów ACE. Coriol® można przepisać pacjentowi tylko po ustabilizowaniu dawek diuretyku, inhibitora ACE i leku digitalisowego (jeśli są stosowane). Dawkę należy dobrać indywidualnie. W ciągu pierwszych 2–3 godzin po włączeniu leku lub po zwiększeniu dawki należy przeprowadzić dokładne obserwowanie medyczne w celu oceny tolerancji leku. Jeśli u pacjenta wystąpi spowolnienie częstości skurczów serca poniżej 55 uderzeń na minutę, dawkę Coriola® należy zmniejszyć. Jeśli pojawią się objawy hipotensji tętniczej, należy najpierw rozważyć możliwość zmniejszenia dawki diuretyku lub inhibitora ACE; jeśli te działania nie przyniosą skutku, należy zmniejszyć dawkę Coriola®.

Na początku leczenia Coriolem® lub po zwiększeniu dawki może wystąpić przejściowe nasilenie niewydolności serca. W takim przypadku należy zwiększyć dawkę diuretyku. Czasem konieczne jest tymczasowe zmniejszenie dawki Coriola® lub nawet jego odstawienie. Po ustabilizowaniu stanu klinicznego można wznowić leczenie Coriolem® lub zwiększyć jego dawkę.

Początkowa dawka wynosi 3,125 mg* 2 razy na dobę. Jeśli pacjent dobrze toleruje tę dawkę, można ją stopniowo zwiększać (co 2 tygodnie) aż do osiągnięcia optymalnej dawki. Kolejne dawki to 6,25 mg 2 razy na dobę, następnie 12,5 mg 2 razy na dobę i 25 mg 2 razy na dobę. Pacjent powinien przyjmować najwyższą dawkę, którą dobrze toleruje. Maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg 2 razy na dobę dla wszystkich pacjentów z ciężką niewydolnością serca zastawną oraz dla pacjentów z niewydolnością serca zastawną łagodnego lub umiarkowanego stopnia o masie ciała poniżej 85 kg. U pacjentów z niewydolnością serca zastawną i masą ciała powyżej 85 kg dawkę można ostrożnie zwiększyć do 50 mg 2 razy na dobę.

Przed każdym zwiększeniem dawki należy ocenić stan pacjenta pod kątem występowania objawów pogorszenia niewydolności serca lub rozszerzenia naczyń.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie należy zmieniać dawki.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Coriol® nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ze względu na dane farmakokinetyczne i wyniki badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z niewydolnością nerek) uważa się, że nie jest wymagana korekta dawki w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

* W razie potrzeby stosowania dawki 3,125 mg należy przepisać inne leki zawierające karwedilol w odpowiedniej postaci leku i dawkowaniu.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Coriola® u dzieci nie zostały ustalone, dlatego stosowanie leku u dzieci jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Objawy: nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego (CT), bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zatrzymanie zatokowe i zatrzymanie serca; możliwe zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, dezorientacja i drgawki ogólnoustrojowe. Leczenie: oprócz ogólnych środków postępowania konieczne jest monitorowanie i korekcja wskaźników życiowych, w razie potrzeby – w oddziale intensywnej terapii. Można podjąć następujące działania:

• położyć chorego na plecach;
• w przypadku nasilonej bradykardii – atropina 0,5–2 mg dożylnie;
• w celu wspomagania czynności sercowo-naczyniowej – glukagon 1–10 mg dożylnie strzykawkowo, następnie 2–5 mg na godzinę w postaci długotrwałej infuzji;
• sympatykomimetyki (dobutamina, izoprenalina, orcyprenalina lub adrenalina) w różnych dawkach, w zależności od masy ciała i skuteczności terapeutycznej.

W razie potrzeby podania leków o działaniu izotropowym dodatnim należy stosować inhibitory fosfodiesterazy. Jeśli w obrazie klinicznym przedawkowania dominuje hipotensja tętnicza, należy podawać noradrenalinę; lek ten należy podawać w warunkach ciągłego monitorowania wskaźników krążenia.

W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca.

W przypadku skurczu oskrzeli podaje się beta-adrenomimetyki w postaci aerozolu (w przypadku braku skuteczności – dożylnie) lub aminofilinę dożylnie. W przypadku drgawek dożylnie powoli podaje się diazepam lub klonazepam. Ponieważ przy ciężkim przedawkowaniu z objawami wstrząsu możliwe jest wydłużenie okresu półwylu z depo, konieczne jest długotrwałe leczenie wspomagające. Czas trwania wspomagającego leczenia dezintoksykacyjnego zależy od nasilenia przedawkowania i należy je kontynuować aż do ustabilizowania stanu pacjenta.

Karwedilolu nie można usunąć za pomocą dializy.

W przypadku ciężkiego przedawkowania, gdy chory znajduje się w stanie wstrząsu kardiogennego, leczenie wspomagające należy prowadzić wystarczająco długo, ponieważ wydalanie lub przerychładowanie karwedilolu może przebiegać wolniej niż zwykle.

Niepożądane działania.

Ryzyko większości działań niepożądanych związanych z karwedilolem jest podobne we wszystkich wskazaniach. Wyjątki opisano poniżej („Opis niektórych działań niepożądanych”).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane karwedilolu, które stwierdzono podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa po rejestracji lub na podstawie spontanicznych zgłoszeń.

Częstość działań niepożądanych szacuje się w następujący sposób:

bardzo często ≥1/10, często od ≥1/100 do <1/10, rzadko od ≥1/1000 do <1/100, bardzo rzadko od ≥1/10000 do <1/1000, rzadko <1/10000.

Zakażenia i inwazje:

często – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego:

często – anemia;

rzadko – trombocytopenia;

bardzo rzadko – leukopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego:

bardzo rzadko – podatność na reakcje nadwrażliwości (reakcja alergiczną).

Zaburzenia metaboliczne:

często – przyrost masy ciała, hipercholesterolemia, zaburzenia kontroli poziomu glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z już istniejącą cukrzycą.

Zaburzenia ze strony psychiki:

często – depresja, przygnębienie nastroju;

rzadko – zaburzenia snu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego:

bardzo często – ból głowy, zawroty głowy;

często – zwiększona zmęczalność, omdlenia;

rzadko – parestezje.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku:

często – zaburzenia widzenia, zmniejszone wydzielanie łez (suchość oczu), podrażnienie oczu.

Zaburzenia ze strony układu sercowego:

bardzo często – niewydolność serca;

często – bradykardia, obrzęki, hipervolemia, zatrzymywanie płynu;

rzadko – blokada przedsionkowo-komorowa, dławica piersiowa.

Zaburzenia ze strony układu krążenia:

bardzo często – hipotensja tętnicza;

często – hipotensja ortostatyczna, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroby naczyń obwodowych, nasilenie kulegi przemijającej i zespół Raynauda).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:

często – duszność, obrzęk płuc, astma u podatnych pacjentów;

rzadko – kongestia nosa, objawy grypopodobne.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego:

często – nudności, biegunka, wymioty, dyspepsja, ból brzucha;

rzadko – zaparcia;

bardzo rzadko – suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

bardzo rzadko – podwyższenie alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) i gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Zaburzenia ze strony skóry:

rzadko – reakcje skórne (np. egzantema alergicznego, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka, świąd, zmiany skórne przypominające łuszczycę i wyprysk płaski), wypadanie włosów.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego:

często – ból kończyn.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych:

często – niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek u pacjentów z rozsianym schorzeniem naczyń i/lub podstawową niewydolnością nerek.

rzadko – zaburzenia oddawania moczu;

bardzo rzadko – nietrzymanie moczu u kobiet.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania:

bardzo często – osłabienie (zmęczenie);

często – obrzęk, ból.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii, żaden z powyższych efektów niepożądanych nie jest zależny od dawki.

Zawroty głowy, omdlenia, ból głowy oraz osłabienie są zazwyczaj łagodne i pojawiają się najczęściej na początku leczenia.

U pacjentów z niewydolnością serca w trakcie zwiększania dawki karwedilolu metodą dozowania stopniowego może dojść do pogorszenia niewydolności serca i zatrzymywania płynu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność serca jako działanie niepożądane obserwowano bardzo często zarówno u pacjentów otrzymujących placebo (14,5%), jak i karwedilol (15,4%), u pacjentów z dysfunkcją lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Odwracalne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas leczenia karwedilolem u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, obniżonym ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi schorzeniami naczyń i/lub podstawową niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ponieważ te zjawiska obserwowano w populacji nieokreślonego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości i ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z zastosowaniem karwedilolu.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Blokery receptora β-adrenergicznego mogą powodować ujawnienie się ukrytej cukrzycy, nasilenie cukrzycy oraz hamowanie regulacji poziomu glukozy we krwi.

Zaburzenia psychiczne. Karwedilol może powodować halucynacje.

Zaburzenia serca. Zatrzymanie węzła zatokowego może wystąpić u podatnych pacjentów (np. u osób starszych, pacjentów z bradykardią, dysfunkcją węzła zatokowego lub blokadą przedsionkowo-komorową).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Ciężkie skórne działania niepożądane (toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Hiperhidroza.

Zaburzenia funkcji nerek i oddawania moczu. Karwedilol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zaprzestaniu przyjmowania leku.

Mogą również wystąpić następujące działania niepożądane: dyskinezie, hipestezja, wysypka alergiczna, pojawienie się lub nasilenie plam łuszczycowych, proces łuszczycowy, hipervolemia, odchylenia od normy poziomów kreatyniny, mocznika, obniżenie poziomu protrombiny, takie reakcje jak ostra niewydolność wątroby i zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z uogólnionym miażdżycą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. **5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 12,5 mg: po 7 tabletek w blistrze; 4 blistery w tece kartonowej; po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w tece kartonowej.

Tabletki 25 mg: po 7 tabletek w blistrze; 4 blistery w tece kartonowej; po 14 tabletek w blistrze, 2 blistery w tece kartonowej; po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d. d., Novo mesto, Słowenia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.