Coriol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Coryol® (Coryol®)

Composición:

Principio activo: carvedilol;

1 tableta contiene 12,5 ó 25 mg de carvedilol;

Sustancias auxiliares: sacarosa, lactosa monohidrato, povidona K25, dióxido de silicio coloidal anhidro, crospovidona, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 12,5 mg: tabletas ovales, ligeramente biconvexas, de color blanco, con una muesca en un lado y la marca «S3» en el otro lado;

Tabletas de 25 mg: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, de color blanco, con bordes biselados y una muesca en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los receptores adrenérgicos α y β.

Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El carvedilol es un betabloqueador no selectivo con efecto vasodilatador. También posee propiedades antioxidantes y antiproliferativas.

Efectos farmacodinámicos.

El principio activo, el carvedilol, es un racemato; sus enantiómeros difieren en sus efectos y metabolismo. El enantiómero S(–) presenta actividad dirigida al bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1 y beta, mientras que el enantiómero R(+) muestra únicamente actividad dirigida al bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1. Debido al bloqueo cardioprotector de los receptores beta-adrenérgicos, reduce la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El carvedilol disminuye la presión en la arteria pulmonar y la presión en la aurícula derecha. Mediante el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1, provoca vasodilatación periférica y reduce la resistencia vascular sistémica. Gracias a estos efectos, se reduce la carga sobre el miocardio y se previene el desarrollo de angina de pecho. En pacientes con insuficiencia cardíaca, esto conduce a un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y a una reducción de los síntomas de la enfermedad. Efectos similares se han observado en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo.

El carvedilol no presenta actividad simpaticomimética intrínseca y, al igual que el propranolol, posee propiedades estabilizadoras de membrana. La actividad de renina en plasma sanguíneo disminuye, y la retención de líquidos en el organismo ocurre raramente. Algunas propiedades de los betabloqueadores tradicionales no parecen estar presentes en ciertos betabloqueadores vasodilatadores como el carvedilol.

Eficacia clínica y seguridad.

Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre vasodilatación y betabloqueo proporcionado por el carvedilol determina los efectos descritos a continuación.

Hipertensión. El efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca es más pronunciado entre 1 y 2 horas tras la administración.

En pacientes con hipertensión arterial y riñones sanos, el carvedilol reduce la resistencia vascular renal. No se producen cambios significativos en la filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal ni en la excreción de electrolitos.

Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y reduce la resistencia periférica total, sin alterar el suministro sanguíneo a órganos y territorios vasculares específicos, como los riñones, músculos esqueléticos, antebrazo, piernas, piel, cerebro o arteria carótida. Disminuye la frecuencia de episodios de sensación de extremidades frías y fatiga precoz durante la actividad física.

Pacientes hipertensos con insuficiencia renal. Varios estudios abiertos han mostrado que el carvedilol es eficaz en pacientes con hipertensión renal, insuficiencia renal crónica, pacientes en hemodiálisis o trasplantados renales. El carvedilol provoca una reducción progresiva de la presión arterial durante la diálisis y en los días no dialíticos, y los efectos reductores de la presión arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.

Angina estable. En pacientes con angina estable, el carvedilol ha demostrado propiedades antiisquémicas (mejora del tiempo total de ejercicio, tiempo hasta depresión de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta angina) y antianginosas, que se mantienen durante el tratamiento prolongado. Estudios hemodinámicos agudos han demostrado que el carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la actividad simpática excesiva, así como disminuye la precarga (presión en la arteria pulmonar y presión de cuña pulmonar) y la poscarga (resistencia periférica total) del miocardio, mejorando así la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo sin cambios significativos en el gasto cardíaco.

El carvedilol no tiene efectos negativos sobre los factores metabólicos de riesgo de enfermedad coronaria. No afecta al nivel normal de lípidos en suero sanguíneo, y en pacientes con hipertensión y dislipidemia se observa un efecto favorable sobre los lípidos en suero sanguíneo tras 6 meses de terapia oral.

En dos estudios, el carvedilol en una dosis de 25 mg dos veces al día se comparó con otros medicamentos antianginosos de eficacia demostrada en pacientes con angina crónica estable. Los regímenes de dosificación seleccionados se utilizaron ampliamente en la práctica clínica. Ambos ensayos tuvieron un diseño paralelo con doble enmascaramiento. El objetivo principal fue determinar el tiempo total de ejercicio (TTE).

Informe nº	Control (dosis)	Número de pacientes carvedilol / fármaco de comparación	Duración del tratamiento
060	Verapamilo (120 mg 3 veces al día)	126/122	12 semanas
061	Isosorbida dinítrato (40 mg dos veces al día)	93/94	12 semanas

Los resultados de ambos estudios demostraron claramente que no hubo una diferencia significativa en la FCV (frecuencia cardíaca ventricular) en el nivel mínimo del fármaco en sangre tras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, los coeficientes de riesgo obtenidos del modelo de riesgos proporcionales de Cox mostraron una tendencia favorable hacia el carvedilol, indicando que, en promedio, el carvedilol tuvo una eficacia del 114 % en comparación con el verapamilo (IC del 90 % [intervalo de confianza]: 85–152 %) y del 134 % en comparación con el dinitrato de isosorbida (IC del 90 %: 96–185 %). Esto también se aplicaba al tiempo hasta la aparición de angina y depresión del segmento ST. El aumento en la FCV fue de aproximadamente 50 segundos en todos los grupos; las mejoras en el tiempo hasta la aparición de angina y depresión del segmento ST fueron de aproximadamente 30 segundos, lo cual es clínicamente significativo.

En el estudio 060, el monitoreo Holter de 48 horas mostró una reducción en la cantidad y duración de las depresiones del segmento ST (isquemia miocárdica silenciosa) en ambos grupos de tratamiento. El carvedilol también redujo las contracciones prematuras auriculares y ventriculares, los acoplamientos y las salvas.

Insuficiencia cardíaca crónica. El carvedilol reduce significativamente la mortalidad y la necesidad de hospitalización, y mejora los síntomas y la función del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y disfunción renal. El carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis con miocardiopatía dilatada, así como la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por insuficiencia cardíaca o la necesidad de la primera hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica leve a moderada que no requieren diálisis. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, que incluyó un gran número de pacientes (> 4000) con enfermedad renal crónica leve a moderada, respalda el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, con o sin insuficiencia cardíaca sintomática, para reducir el riesgo de desenlace mortal y eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del carvedilol en niños y adolescentes no han sido establecidas debido al número limitado y al alcance reducido de los estudios. Los estudios disponibles se centran en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica, que difiere de la enfermedad en adultos en cuanto a características y etiología. Debido al pequeño número de participantes en comparación con estudios en adultos y a la falta de un esquema de dosificación óptimo para niños y adolescentes, los datos disponibles son insuficientes para establecer el perfil de seguridad pediátrico del carvedilol.

Farmacocinética.

Absorción.

El carvedilol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral. Se une casi completamente a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 2 l/kg. La concentración en plasma es proporcional a la dosis administrada.

Debido al intenso metabolismo de primer paso en el hígado (principalmente por medio de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C9), la biodisponibilidad del carvedilol es de aproximadamente solo el 30 %. Se forman tres metabolitos activos que presentan actividad bloqueadora beta; uno de ellos (el compuesto derivado de la 4’-hidroxifenil) tiene una actividad bloqueadora beta 13 veces mayor que el carvedilol. En comparación con el carvedilol, los metabolitos activos ejercen una actividad vasodilatadora débil. El metabolismo es estereoselectivo; por lo tanto, el nivel de R(+)-carvedilol en plasma es 2–3 veces superior al nivel de S(–)-carvedilol. Los niveles de metabolitos activos en plasma son aproximadamente 10 veces más bajos que los niveles de carvedilol. El periodo de semieliminación varía mucho: 5–9 horas para R(+)-carvedilol y 7–11 horas para S(–)-carvedilol.

En pacientes de edad avanzada se observa un aumento del nivel de carvedilol de aproximadamente un 50 %.

En pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad del carvedilol aumenta cuatro veces y la concentración máxima en plasma es cinco veces superior a los valores correspondientes en personas sanas. En pacientes con función hepática alterada, la biodisponibilidad aumenta hasta el 80 % debido a una reducción del metabolismo de primer paso. Dado que el carvedilol se elimina principalmente por heces, es poco probable una acumulación significativa del fármaco en pacientes con disfunción renal.

La presencia de alimento en el estómago ralentiza la velocidad de absorción del fármaco, pero no afecta su biodisponibilidad.

Distribución.

El carvedilol es altamente lipofílico, con una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 95 %. El volumen de distribución oscila entre 1,5 y 2 l/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática.

Biotransformación.

En humanos, el carvedilol se metaboliza intensamente en el hígado mediante oxidación y conjugación a diversos metabolitos, que se excretan principalmente por la bilis. En animales se ha demostrado la circulación enterohepática de la sustancia original.

La desmetilación e hidroxilación en el anillo fenólico generan tres metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores beta-adrenérgicos.

Según los resultados de estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente en bloqueo beta que el carvedilol. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos muestran una actividad vasodilatadora débil. En humanos, la concentración de los tres metabolitos activos es aproximadamente 10 veces más baja que la concentración de la sustancia original. Dos de los metabolitos hidroxicarbazólicos del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, cuya actividad en este sentido supera en 30–80 veces la del propio carvedilol.

Los estudios farmacocinéticos en humanos han mostrado que el metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Según resultados de estudios in vitro, se supone que diferentes isoformas del citocromo P450 pueden participar en los procesos de oxidación e hidroxilación, en particular CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y también CYP1A2.

Estudios con voluntarios sanos y pacientes mostraron que el enantiómero R se metaboliza predominantemente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético.

Los resultados de estudios clínicos farmacocinéticos en humanos han mostrado que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de R- y S-carvedilol. Como consecuencia, la concentración de R- y S-carvedilol en plasma aumenta en metabolizadores lentos de CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R- y S-carvedilol fue confirmada en estudios de farmacocinética poblacional, mientras que otros estudios no confirmaron esta observación. Se concluyó que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede tener una relevancia clínica limitada.

Eliminación.

Tras una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente el 60 % se secreta en la bilis y se excreta por heces en forma de metabolitos durante 11 días. Tras una dosis oral única, solo aproximadamente el 16 % se excreta por orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción del fármaco sin cambios por orina es inferior al 2 %. Tras una infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático de carvedilol alcanza aproximadamente 600 ml/min, y el periodo de semieliminación es de aproximadamente 2,5 horas. El periodo de semieliminación de la cápsula de 50 mg observado en los mismos sujetos fue de 6,5 horas, lo que realmente correspondía al periodo de semieliminación de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento sistémico total de S-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que el de R-carvedilol.

Grupos de pacientes especiales.

Personas de edad avanzada. La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del carvedilol en pacientes con hipertensión arterial.

Pacientes pediátricos. Los estudios en pediatría mostraron que el aclaramiento corregido por peso es significativamente mayor en niños en comparación con adultos.

Alteración de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad del carvedilol fue cuatro veces mayor, la concentración pico en plasma fue cinco veces superior y el volumen de distribución fue tres veces mayor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función renal. Dado que el carvedilol se elimina principalmente por heces, es poco probable una acumulación significativa en pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal, el área bajo la curva «concentración-tiempo», el periodo de semieliminación y la concentración máxima en plasma no cambian significativamente. La excreción renal del fármaco sin cambios se reduce en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son moderados.

El carvedilol no se elimina durante la diálisis, ya que no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

Insuficiencia cardíaca. En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca, el aclaramiento de R- y S-carvedilol fue significativamente menor que el estimado previamente en voluntarios sanos. Estos resultados indican que la farmacocinética de R- y S-carvedilol cambia significativamente en pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca.

Datos preclínicos de seguridad.

No se detectó peligro especial para el ser humano según los resultados habituales de estudios de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Alteración de la fertilidad. Cuando se administraron dosis altas de carvedilol a ratas preñadas (≥ 200 mg/kg —al menos 100 veces más que la dosis diaria máxima para humanos), se observaron efectos adversos sobre el embarazo y la fertilidad (mala apareamiento, menos cuerpos amarillos y menos implantes).

Teratogenicidad. Los estudios en animales no indican acción teratogénica del carvedilol.

Embriotoxicidad (aumento de la mortalidad después de la implantación del embrión) se observó, pero no hubo deformaciones en ratas y conejos a dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38–100 veces más que la dosis diaria máxima para humanos). La relevancia de estos datos para el ser humano es desconocida. Además, estudios en animales mostraron que el carvedilol atraviesa la barrera placentaria, por lo que también se debe considerar las posibles consecuencias del bloqueo alfa y beta en el feto y el recién nacido (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Por lo tanto, los efectos observados en estudios preclínicos solo se produjeron con exposiciones que superaban ampliamente la exposición máxima en humanos, lo que indica una relevancia clínica mínima (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión esencial (como monoterapia o en combinación con otros fármacos).
• Angina de pecho crónica estable.
• Insuficiencia cardíaca crónica de grado moderado a grave, como terapia adyuvante.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Insuficiencia cardíaca descompensada – insuficiencia cardíaca clase IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos;
• Insuficiencia cardíaca inestable;
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (excepto cuando se ha implantado un marcapasos permanente);
• Administración concomitante por vía intravenosa de verapamilo, diltiazem u otros fármacos antiarrítmicos (especialmente antiarrítmicos de clase I);
• Bradicardia marcada (frecuencia cardíaca (FC) < 50 latidos/min);
• Hipotensión arterial marcada (presión sistólica inferior a 85 mmHg);
• Shock cardiogénico;
• Síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular);
• Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos y/o diuréticos;
• Cor pulmonale, hipertensión pulmonar;
• Asma bronquial o enfermedades obstructivas de las vías respiratorias acompañadas de broncoespasmo;
• Feocromocitoma (excepto cuando está adecuadamente controlado con alfa-bloqueantes);
• Angina de Prinzmetal;
• Alteraciones hepáticas graves;
• Administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (excepto inhibidores de MAO-B);
• Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa;
• Acidosis metabólica;
• Embarazo, lactancia y edad pediátrica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas.

Efecto del carvedilol sobre la farmacocinética de otros fármacos

El carvedilol es un inhibidor de la glucoproteína P, por lo que la biodisponibilidad de los fármacos transportados por esta proteína puede aumentar cuando se administran conjuntamente con carvedilol. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina: se observó un aumento en la exposición a digoxina (casi un 20 %) en algunos estudios con voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca. El efecto fue significativamente mayor en pacientes masculinos que en pacientes femeninos. Por ello, se recomienda controlar los niveles séricos de digoxina al iniciar, ajustar o suspender el tratamiento con carvedilol (ver sección «Instrucciones de uso»). El carvedilol no afectó a la digoxina administrada por vía intravenosa.

Ciclosporina y tacrolimus: dos estudios en pacientes trasplantados renales y cardíacos que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento en la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta el efecto de la ciclosporina oral aproximadamente entre un 10-20 %. Para mantener niveles terapéuticos de ciclosporina, fue necesario reducir la dosis de ciclosporina en promedio entre un 10-20 %. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero podría estar implicada la inhibición de la glucoproteína P intestinal por el carvedilol. Debido a la gran variabilidad interindividual en el ajuste de la dosis, se recomienda un control cuidadoso de la concentración de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario. No se espera interacción con carvedilol cuando la ciclosporina se administra por vía intravenosa.

Además, existen evidencias de que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, el carvedilol también podría afectar su farmacocinética a través de estos mecanismos.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética del carvedilol

Los inhibidores e inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de la concentración plasmática de los enantiómeros R y S del carvedilol. Algunos ejemplos de este efecto observado en pacientes o sujetos sanos se indican a continuación.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, el efecto del carvedilol disminuyó aproximadamente un 60 % durante la administración concomitante con rifampicina, y también se observó una reducción del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de la interacción no se conoce, pero podría deberse a la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la actividad beta-bloqueante en pacientes que reciben carvedilol y rifampicina simultáneamente.

Amiodarona. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y su metabolito desetilamiodarona inhiben la oxidación de los enantiómeros R y S del carvedilol. La concentración mínima de los enantiómeros R y S del carvedilol aumentó significativamente (2,2 veces) en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían carvedilol y amiodarona simultáneamente, en comparación con pacientes que recibían monoterapia con carvedilol. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó al desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un potente inhibidor de CYP2C9. Se recomienda monitorear la actividad beta-bloqueante en pacientes que reciben combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina.

En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento del 77 % en el AUC medio del enantiómero R(+) y un aumento no estadísticamente significativo del 35 % en el AUC del enantiómero S(–) en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en efectos adversos, presión arterial ni frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento. El efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol se estudió en 12 personas sanas tras una dosis oral única. A pesar del aumento significativo en la exposición a R- y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estas personas sanas.

Alcohol. El consumo de alcohol tiene un efecto hipotensor agudo que puede potenciar la disminución de la presión arterial provocada por el carvedilol. Dado que el carvedilol es soluble en etanol, la presencia de alcohol puede influir en la velocidad y/o grado de absorción intestinal del carvedilol. Además, el carvedilol es metabolizado parcialmente por CYP2E1, una enzima que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo. La ingesta de 300 ml de zumo de pomelo aumenta el AUC del carvedilol en un factor de 1,2 en comparación con agua. Aunque la relevancia clínica no está clara, se recomienda a los pacientes evitar la ingesta concomitante de zumo de pomelo al menos hasta que se haya establecido una relación estable entre dosis y respuesta.

Interacciones farmacodinámicas.

Insulina o agentes hipoglucemiantes orales: los fármacos con propiedades beta-bloqueantes pueden potenciar el efecto de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales en la reducción de los niveles de glucosa en sangre. Los síntomas de hipoglucemia pueden quedar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por ello, se recomienda un monitoreo regular de la glucemia en pacientes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes orales.

Fármacos que reducen las catecolaminas: se debe realizar un control riguroso en pacientes que toman simultáneamente fármacos con propiedades beta-bloqueantes y un fármaco que pueda reducir las catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa) para detectar signos de hipotensión arterial y/o bradicardia grave.

Digoxina.

La administración concomitante de beta-bloqueantes y digoxina puede provocar un efecto aditivo en el alargamiento del tiempo de conducción auriculoventricular.

Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos u otros antiarrítmicos.

En combinación con carvedilol, puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción AV (ver «Instrucciones de uso»). Se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (rara vez con alteraciones hemodinámicas) con la administración concomitante de carvedilol y diltiazem. Como con otros fármacos con propiedades beta-bloqueantes, si se debe administrar carvedilol por vía oral junto con bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos, se recomienda controlar el ECG y la presión arterial.

Clonidina: la administración concomitante de clonidina con fármacos con propiedades beta-bloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Al finalizar el tratamiento combinado con fármacos beta-bloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el fármaco beta-bloqueante. Luego, tras varios días, se puede suspender la terapia con clonidina mediante una reducción progresiva de la dosis.

Fármacos antihipertensivos.

Como otros fármacos con acción beta-bloqueante, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos antihipertensivos administrados simultáneamente (por ejemplo, antagonistas del receptor beta1) o puede provocar hipotensión arterial según su perfil de efectos adversos.

Anestésicos: debe tenerse extrema precaución durante la anestesia debido a los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensivos del carvedilol y los anestésicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estrógenos y corticosteroides.

La administración concomitante de AINE, estrógenos o corticosteroides con beta-bloqueantes puede provocar un aumento de la presión arterial y un peor control de la misma, así como retención de agua y sodio.

Agonistas beta-2 broncodilatadores.

Los beta-bloqueantes no cardioselectivos antagonizan los efectos de los agonistas beta-2 broncodilatadores, por lo que estos pacientes requieren una supervisión cuidadosa.

Características de uso.

Insuficiencia cardíaca crónica con signos de congestión.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con signos de congestión, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis del diurético, y no se debe incrementar la dosis de carvedilol hasta que se restablezca la estabilidad clínica. A veces puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o suspender temporalmente su administración. Tales episodios no excluyen un posterior ajuste exitoso de la dosis de carvedilol.

El carvedilol debe administrarse con precaución en combinación con glucósidos cardíacos, ya que estos fármacos ralentizan la conducción AV.

Alteración de la función renal en la insuficiencia cardíaca con signos de congestión.

En pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial baja (sistólica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica o aterosclerosis sistémica y/o con insuficiencia renal, durante el tratamiento con carvedilol se ha observado un deterioro de la función renal, que suele ser reversible.

Disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio.

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y haber estado tomando un inhibidor de la ECA durante al menos 48 horas. Además, la dosis del inhibidor de la ECA debe haber sido estable durante al menos 24 horas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

El carvedilol puede administrarse a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no estén tomando fármacos orales o inhalados, solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia al broncoespasmo, puede producirse disnea como resultado de un posible aumento de la resistencia. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de estos pacientes al iniciar el tratamiento y durante el aumento de la dosis mediante titulación, y la dosis de carvedilol debe reducirse si durante el tratamiento aparece cualquier signo de broncoespasmo.

Diabetes mellitus.

Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes mellitus, ya que puede empeorar el control de la glucemia o enmascarar o atenuar los primeros signos de hipoglucemia aguda. Alternativas a los betabloqueantes suelen ser preferibles en pacientes dependientes de insulina. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo regular de los niveles de glucosa en sangre al iniciar el tratamiento con carvedilol o al aumentar su dosis mediante titulación, así como un ajuste adecuado de la terapia hipoglucemiante (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades vasculares periféricas y síndrome de Raynaud.

El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades vasculares periféricas y síndrome de Raynaud, ya que los betabloqueantes pueden agravar los síntomas de estas enfermedades. Sin embargo, como el carvedilol también posee propiedades alfa-bloqueantes, este efecto se encuentra en gran medida compensado.

Tirotoxicosis.

El carvedilol, al igual que otros fármacos con actividad betabloqueante, puede enmascarar los síntomas de la tirotoxicosis.

Bradicardia.

Si se desarrolla bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 55 lpm), se debe reducir la dosis de carvedilol.

Reacciones de hipersensibilidad.

Debe administrarse carvedilol con precaución a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad y a aquellos que estén sometidos a desensibilización, ya que los betabloqueantes pueden aumentar la reactividad durante las pruebas de alergia, incrementar la sensibilidad a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Riesgo de reacción anafiláctica.

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica grave a diversos alérgenos pueden ser más susceptibles a un nuevo episodio, ya sea accidental, diagnóstico o terapéutico. Tales pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar la reacción alérgica.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Durante el tratamiento con carvedilol se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (véase «Reacciones adversas»). En pacientes que presenten reacciones cutáneas graves, se debe considerar la suspensión del carvedilol, y el fármaco debe interrumpirse definitivamente.

Psoriasis.

El carvedilol debe administrarse a pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con betabloqueantes solo tras evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad y a aquellos que requieran desensibilización, ya que los betabloqueantes pueden aumentar la sensibilidad a los alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. Asimismo, debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, ya que puede agravar las reacciones cutáneas.

Interacción con otros medicamentos.

Existen varias interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes con otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)).

Los betabloqueantes reducen el riesgo de arritmias durante la anestesia, pero también pueden aumentar el riesgo de hipotensión arterial, por lo que debe tenerse precaución al usar ciertos anestésicos.

Al administrar carvedilol junto con bloqueadores de canales de calcio como verapamilo y diltiazem, o con otros fármacos antiarrítmicos, especialmente amiodarona, se debe controlar la presión arterial y el ECG. Se debe evitar su administración intravenosa simultánea.

Uso concomitante de debriisoquina.

Los pacientes con metabolismo lento de debriisoquina requieren precaución al iniciar el tratamiento.

Feocromocitoma.

Los pacientes con feocromocitoma deben recibir un alfa-bloqueante antes de iniciar cualquier betabloqueante. Aunque el carvedilol posee actividad tanto alfa como beta-bloqueante, no existe experiencia clínica sobre su uso en esta condición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir carvedilol a pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal.

En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueantes no selectivos pueden provocar dolor torácico (el efecto alfa1-bloqueante del carvedilol podría prevenirlo, pero no hay suficiente experiencia clínica con carvedilol en esta indicación).

Lentes de contacto: se debe advertir a las personas que usan lentes de contacto sobre la posibilidad de reducción de la producción lagrimal.

Síndrome de retirada.

Como con otros betabloqueantes, el tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse bruscamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica. El tratamiento con carvedilol debe suspenderse gradualmente durante un período de dos semanas.

Información importante sobre los excipientes.

El medicamento contiene sacarosa y lactosa. Coriol® no debe administrarse a pacientes con las siguientes alteraciones: intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa, galactosemia, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos suficientes sobre el efecto de carvedilol durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado efectos adversos sobre el desarrollo embrionario/fetal, el parto, la función reproductiva y el desarrollo postnatal.

El riesgo potencial para el ser humano permanece desconocido.

Coriol® está contraindicado durante el embarazo.

Los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intraútero y parto prematuro. Además, pueden producirse efectos adversos (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Existe un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y pulmonares en los recién nacidos durante el período postnatal. Los estudios en animales no han demostrado evidencia de teratogenicidad con carvedilol.

Lactancia

Estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna de ratas.

No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche materna humana. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueantes, especialmente los compuestos lipofílicos, atraviesan la leche materna humana, aunque en diferente grado. La lactancia está contraindicada.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al inicio del tratamiento con Coriol®, los pacientes pueden experimentar mareo y fatiga excesiva, lo que podría indicar el desarrollo de hipotensión postural y pérdida de conciencia. Por lo tanto, deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria potencialmente peligrosa.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido. Para retrasar la absorción y prevenir efectos ortostáticos, Coriol® debe administrarse después de las comidas. La dosis debe ajustarse individualmente. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas: 3,125 mg (media tableta de 6,25 mg), que se aumentarán progresivamente hasta alcanzar el efecto clínico óptimo. Tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis, se recomienda medir la presión arterial del paciente en posición de pie una hora después de la administración, para descartar una posible hipotensión arterial.

El tratamiento con Coriol® debe suspenderse gradualmente, reduciendo la dosis durante 1-2 semanas.

Esto es especialmente importante en pacientes con cardiopatía isquémica concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 1 semana, debe reiniciarse con la dosis más baja.

Instrucciones especiales sobre la dosificación

Al igual que otros betabloqueantes, y especialmente en pacientes coronarios, la suspensión de carvedilol debe hacerse de forma gradual mediante reducciones semanales. Esto es especialmente importante en pacientes con cardiopatía isquémica concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hipertensión esencial

La dosis inicial de Coriol® es de 12,5 mg por la mañana después del desayuno o 6,25 mg 2 veces al día (mañana y noche). A los 7-14 días, o incluso tras 2 días de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 25 mg por la mañana o a 12,5 mg 2 veces al día. A los 14 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse nuevamente a 25 mg 2 veces al día.

La dosis máxima de Coriol® para el tratamiento de la hipertensión arterial es de 25 mg 2 veces al día.

La dosis inicial recomendada de Coriol® para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 3,125 mg* 2 veces al día.

Angina de pecho crónica estable

La dosis inicial de Coriol® es de 12,5 mg 2 veces al día después de las comidas. A los 2 días de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 25 mg 2 veces al día.

La dosis máxima de Coriol® para el tratamiento de la angina de pecho crónica es de 25 mg 2 veces al día.

La dosis inicial recomendada de Coriol® para el tratamiento de la angina de pecho en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 3,125 mg* 2 veces al día.

Insuficiencia cardíaca crónica

Coriol® se recomienda para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable leve, moderada o grave como terapia adyuvante junto con fármacos estándar, como diuréticos, inhibidores de la ECA o digitálicos. Coriol® también puede administrarse a pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA. Coriol® solo puede prescribirse al paciente tras haber estabilizado las dosis de diurético, inhibidor de la ECA y digitálico (si se han utilizado). La dosis debe ajustarse individualmente. Durante las primeras 2-3 horas tras la administración inicial o tras cualquier aumento de dosis, debe realizarse una observación médica cuidadosa para evaluar la tolerancia al fármaco. Si el paciente presenta una disminución de la frecuencia cardíaca por debajo de 55 latidos por minuto, la dosis de Coriol® debe reducirse. Si aparecen síntomas de hipotensión arterial, primero debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del diurético o del inhibidor de la ECA; si estas medidas no son suficientes, debe reducirse la dosis de Coriol®.

Al inicio del tratamiento con Coriol® o tras un aumento de dosis, puede producirse un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca. En tal caso, debe aumentarse la dosis del diurético. A veces es necesario reducir temporalmente la dosis de Coriol® o incluso suspenderlo. Tras la estabilización del estado clínico, puede reiniciarse el tratamiento con Coriol® o aumentarse su dosis.

La dosis inicial es de 3,125 mg* 2 veces al día. Si el paciente tolera bien esta dosis, puede aumentarse progresivamente (cada 2 semanas) hasta alcanzar la dosis óptima. Las dosis siguientes son 6,25 mg 2 veces al día, luego 12,5 mg 2 veces al día y 25 mg 2 veces al día. El paciente debe tomar la dosis más alta que tolere bien. La dosis máxima recomendada es de 25 mg 2 veces al día para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada con un peso corporal inferior a 85 kg. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y un peso corporal superior a 85 kg, la dosis puede aumentarse con precaución hasta 50 mg 2 veces al día.

Antes de cada aumento de dosis, debe evaluarse el estado del paciente en busca de síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Coriol® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

Debido a los datos farmacocinéticos y a los resultados de estudios clínicos en pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal), no se considera necesario ajustar la dosis en casos de alteraciones renales moderadas o graves (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

* En caso de necesidad de una dosis de 3,125 mg, deben prescribirse otros medicamentos con carvedilol en formas y dosis farmacéuticas adecuadas.

Niños

La seguridad y eficacia de Coriol® en niños no han sido establecidas, por lo que su uso en niños está contraindicado.

Sobredosis.

Síntomas: marcada disminución de la presión arterial (PA), bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, paro sinusal y paro cardíaco; posibles alteraciones respiratorias, broncoespasmo, vómitos, confusión mental y convulsiones generalizadas.

Tratamiento: además de las medidas generales, es necesario realizar un monitoreo y corrección de los parámetros vitales, si es necesario, en una unidad de cuidados intensivos. Pueden adoptarse las siguientes medidas:

• colocar al paciente en posición supina;
• en caso de bradicardia marcada: atropina intravenosa de 0,5-2 mg;
• para mantener la actividad cardiovascular: glucagón intravenoso en bolo de 1-10 mg, seguido de infusión continua de 2-5 mg por hora;
• simpaticomiméticos (dobutamina, isoproterenol, orciprenalina o adrenalina) en diferentes dosis, según el peso corporal y la respuesta terapéutica.

Si es necesario administrar fármacos con acción inotrópica positiva, deben prescribirse inhibidores de la fosfodiesterasa. Si en el cuadro clínico de la sobredosis predomina la hipotensión arterial, debe administrarse noradrenalina, que debe darse bajo monitoreo continuo de los parámetros circulatorios.

En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial.

En caso de broncoespasmo, administrar betamiméticos en aerosol (si no es eficaz, por vía intravenosa) o aminofilina intravenosa. En caso de convulsiones, administrar lentamente por vía intravenosa diazepam o clonazepam.

Dado que en casos graves de sobredosis con cuadro de shock puede prolongarse el período de semieliminación del fármaco desde los depósitos, es necesario continuar la terapia de soporte durante un tiempo prolongado. La duración de la terapia de desintoxicación de soporte depende de la gravedad de la sobredosis y debe mantenerse hasta la estabilización del estado del paciente.

Carvedilol no puede eliminarse mediante diálisis.

En caso de sobredosis grave con el paciente en estado de shock cardiogénico, el tratamiento de soporte debe mantenerse durante un tiempo suficientemente prolongado, ya que la eliminación o redistribución de carvedilol puede ser más lenta de lo habitual.

Reacciones adversas.

El riesgo de la mayoría de las reacciones adversas asociadas con carvedilol es similar en todas las indicaciones. Las excepciones se describen más adelante («Descripción de algunas reacciones adversas»).

A continuación se enumeran los efectos adversos de carvedilol detectados durante ensayos clínicos, estudios de seguridad poscomercialización y notificaciones espontáneas.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera:

muy frecuente ≥ 1/10, frecuente de 1/100 a < 1/10, poco frecuente de 1/1000 a < 1/100, rara de 1/10000 a < 1/1000, muy rara < 1/10000.

Infecciones e infestaciones:

frecuente – bronquitis, neumonía, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuente – anemia;

rara – trombocitopenia;

muy rara – leucopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

muy rara – hipersensibilidad (reacción alérgica).

Trastornos metabólicos:

frecuente – aumento de peso, hipercolesterolemia, alteración del control de la glucemia (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes ya existente.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuente – cefalea, mareo;

frecuente – fatiga, síncope;

poco frecuente – parestesia.

Trastornos psiquiátricos:

frecuente – depresión, estado de ánimo deprimido;

poco frecuente – trastornos del sueño.

Trastornos oculares:

frecuente – alteración de la visión, disminución de la secreción lagrimal (ojos secos), irritación ocular.

Trastornos cardíacos:

muy frecuente – insuficiencia cardíaca;

frecuente – bradicardia, edema, hipervolemia, retención de líquidos;

poco frecuente – bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

Trastornos vasculares:

muy frecuente – hipotensión arterial;

frecuente – hipotensión ortostática, alteración de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, empeoramiento de la claudicación intermitente y síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

frecuente – disnea, edema pulmonar, asma en pacientes predispuestos;

rara – congestión nasal, síntomas similares a los de la gripe.

Trastornos gastrointestinales:

frecuente – náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal;

poco frecuente – estreñimiento;

rara – sequedad bucal.

Trastornos hepatobiliares:

muy rara – aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamaglutamil transferasa (GGT).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

poco frecuente – reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, sudoración excesiva, urticaria, prurito, lesiones cutáneas similares a psoriasis y liquen plano), alopecia.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

frecuente – dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios:

frecuente – insuficiencia renal y alteración de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente;

rara – trastornos de la micción;

muy rara – incontinencia urinaria en mujeres.

Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductivo:

poco frecuente – disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

muy frecuente – astenia (fatiga);

frecuente – edema, dolor.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Excepto por mareo, alteraciones visuales y bradicardia, ninguno de los efectos adversos descritos anteriormente es dependiente de la dosis.

El mareo, la síncope, la cefalea y la astenia suelen ser leves y ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación, puede observarse empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La insuficiencia cardíaca como reacción adversa se observó con frecuencia en pacientes que recibieron placebo (14,5 %) y carvedilol (15,4 %), así como en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras un infarto agudo de miocardio.

Una alteración reversible de la función renal ha sido observada durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja, enfermedad coronaria, enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que estos eventos se han observado en una población de tamaño no definido, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de carvedilol.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Los bloqueadores β-adrenérgicos pueden provocar la aparición de diabetes oculta, empeoramiento de la diabetes y alteración del control de la glucosa en sangre.

Trastornos psiquiátricos. Carvedilol puede provocar alucinaciones.

Trastornos cardíacos. La parada del nódulo sinusal puede ocurrir en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con bradicardia, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson) (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipertiroidismo.

Trastornos renales y de la micción. Carvedilol puede provocar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

También pueden ocurrir efectos adversos como discinesia, hipestesia, erupción alérgica, aparición o empeoramiento de placas psoriásicas, proceso psoriásico, hipervolemia, desviaciones de los niveles normales de creatinina y urea, disminución del nivel de protrombina, así como reacciones como insuficiencia hepática aguda y alteración de la función hepática en pacientes con aterosclerosis generalizada.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 12,5 mg: 7 tabletas en blíster; 4 blísteres en caja de cartón; 10 tabletas en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Tabletas de 25 mg: 7 tabletas en blíster; 4 blísteres en caja de cartón; 14 tabletas en blíster, 2 blísteres en caja de cartón; 10 tabletas en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.