Bozulif

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA WETERYNARYJNEGO BOSULIF (BOSULIF®)

Skład:

substancja czynna: bosutynib;

1 tabletka 100 mg zawiera 103,40 mg monohydratu bosutynibu, co odpowiada 100 mg bosutynibu;

1 tabletka 500 mg zawiera 516,98 mg monohydratu bosutynibu, co odpowiada 500 mg bosutynibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa crospovidona, poloksymer 188, powidon, stearyna magnezu;

otoczka tabletek 100 mg: Opadry II żółty 85F12390 (alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu, makrogol/polietyneglikol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E 172));

otoczka tabletek 500 mg: Opadry II czerwony 85F15642 (alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu, makrogol/polietyneglikol 3350, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg:

żółte, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „Pfizer” po jednej stronie i „100” po drugiej;

tabletki 500 mg:

czerwone, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „Pfizer” po jednej stronie i „500” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Bosutynib. Kod ATC L01E A04.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Bozutynib należy do farmakologicznej klasy leków inhibitorów kinaz. Lek hamuje kinazę regionu punktowego przerwania (BCR-ABL), która przyczynia się do rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej (CML); ponadto bozutynib jest inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bozutynib wykazuje minimalną aktywność hamującą wobec receptorów PDGF i c-Kit.

W badaniach in vitro bozutynib hamował proliferację oraz przeżycie established linii komórkowych CML, linii komórkowych Ph+ ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) oraz pierwotnych komórek CML wyizolowanych od pacjentów. Ponadto bozutynib hamował 16 z 18 form BCR-ABL opornych na imatynib, wyrażanych w mieloidalnych liniach komórkowych myszy. W przebiegu terapii bozutynibem obserwowano zmniejszenie rozmiarów guza (CML) u myszy bez grasicy, a także hamowanie wzrostu guzów mieloidalnych u myszy, które wyrażają formy BCR-ABL oporne na imatynib. Bozutynib hamuje również receptory tyrozynokinazy c-Fms, EphA i receptory B, kinazy z rodziny Trk, kinazy z rodziny Axl, kinazy z rodziny Tes, szereg przedstawicieli rodziny ErbB, bezreceptorową tyrozynokinazę Csk, serynowo/teoninową kinazę z rodziny Ste20 oraz dwie kinazy zależne od kalmoduliny.

Farmakodynamika

W analizie zależności ekspozycja–odpowiedź dotyczącej skuteczności w badaniach klinicznych zaobserwowano związek między ekspozycją na lek a wyższym prawdopodobieństwem odpowiedzi. Analiza zależności ekspozycja–odpowiedź w badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa wykazała związek między ekspozycją na lek a wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia działań niepożądanych.

Elektrofizjologia serca

Po podaniu doustnej pojedynczej dawki 500 mg leku Bozulif w połączeniu z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) Bozulif nie wydłuża klinicznie istotnie odcinka QT.

Badania kliniczne

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) z dodatnim chromosomem Filadelfia w fazie przewlekłej (CP Ph+), zdiagnozowana po raz pierwszy

Skuteczność leku Bozulif u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CP Ph+ CML była oceniana w badaniu BFORE (otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, w porównaniu z leczeniem imatynibem).

Badanie BFORE to podwójne otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie, przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa monoterapii lekiem Bozulif w dawce 400 mg raz na dobę w porównaniu z monoterapią imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CP Ph+ CML. W badaniu wzięło udział 536 pacjentów (268 pacjentów w każdej grupie) z Ph+ lub Ph- CP CML, zdiagnozowaną po raz pierwszy (populacja intent-to-treat [ITT]), w tym 487 pacjentów z Ph+ CML, u których przed rozpoczęciem badania stwierdzono ekspresję transkryptów b2a2 i/lub b3a2 oraz liczbę kopii BCR-ABL > 0 (zmodyfikowana populacja intent-to-treat [mITT]).

Randomizację przeprowadzono z uwzględnieniem skali Sokal oraz regionu geograficznego. Wszyscy pacjenci byli leczeni i/lub poddawani obserwacji przez okres do 5 lat (240 tygodni). Skuteczność była oceniana w populacji mITT. Głównym wskaźnikiem skuteczności była duża odpowiedź molekularna (MR) w 12. miesiącu (48. tydzień) badania, zdefiniowana jako poziom BCR-ABL ≤ 0,1% według międzynarodowej skali (odpowiada zmniejszeniu logarytmicznemu ≥ 3 w porównaniu ze standaryzowanym poziomem początkowym), z oceną co najmniej 3000 transkryptów ABL w centralnym laboratorium. Dodatkowo wyniki skuteczności obejmowały pełną odpowiedź cytogentyczną (PCyR) po 12 miesiącach, zdefiniowaną jako brak metafaz Ph+ w analizie ≥ 20 metafaz zabarwionych chromosomów uzyskanych z punktu szpiku kostnego, lub dużą odpowiedź molekularną (MR) w przypadku braku wystarczającej oceny cytogentycznej oraz dużą odpowiedź molekularną (MR) w 18. miesiącu (72 tydzień) badania.

57 % populacji mITT w tym badaniu stanowili mężczyźni, 78 % to rasa europejska, 19 % w wieku ≥ 65 lat. Mediana wieku wynosiła 53 lata. Na początku rozkład grup ryzyka według skali Sokal był podobny u pacjentów przyjmujących bozutynib i u pacjentów przyjmujących imatynib (niskie ryzyko: 35 % i 39 %; ryzyko pośrednie: 44 % i 38 %; wysokie ryzyko: 22 % i 22 % odpowiednio). Po co najmniej 12 miesiącach obserwacji 78 % z 246 pacjentów leczonych bozutynibem oraz 72 % z 239 pacjentów leczonych imatynibem nadal kontynuowało leczenie, a po co najmniej 60 miesiącach obserwacji odpowiednio 60 % i 60 % pacjentów nadal kontynuowało leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 55,1 miesiąca dla leku Bozulif oraz 55,0 miesiąca dla imatynibu.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BFORE przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących dużej odpowiedzi molekularnej (MR) i pełnej odpowiedzi cytogentycznej (PCyR) według grup leczenia w populacji mITT

Poziom OMC w 12. miesiącu dla wszystkich pacjentów zrandomizowanych (populacja ITT) odpowiadał poziomowi w populacji mITT (47 % [95 % CI: 41; 53] w grupie leczonej bosutynibem i 36 % [95 % CI: 30; 42] w grupie leczonej imatinibem; stosunek szans 1,57 [95 % CI: 1,10; 2,22]). Poziom OMC w 60. miesiącu (240. tydzień) w populacji mITT wynosił 74 % (95 % CI: 69; 80) w grupie leczonej bosutynibem i 66 % (95 % CI: 60; 72) w grupie leczonej imatinibem; stosunek szans 1,52 (95 % CI: 1,02; 2,25). Poziom OMC w 60. miesiącu w populacji ITT również odpowiadał wynikom populacji mITT (1,57 [95 % CI: 1,08; 2,28]).

Po 60 miesiącach obserwacji mediana czasu do OMC u pacjentów z efektem terapeutycznym wynosiła 9,0 miesiąca dla bosutynibu i 11,9 miesiąca dla imatinibu.

W 60. miesiącu poziomy OMC w każdej grupie ryzyka wg Sokal dla pacjentów leczonych bosutynibem i imatinibem wynosiły odpowiednio 78 % i 72 % dla niskiego ryzyka, 74 % i 67 % dla ryzyka pośredniego oraz 68 % i 52 % dla wysokiego ryzyka.

Po 60 miesiącach obserwacji u 6 pacjentów (2 %) w grupie leczonej bosutynibem i u 7 pacjentów (3 %) w grupie leczonej imatinibem doszło do przejścia do fazy akceleracji lub blastycznego kryzysu CML.

Po 60 miesiącach obserwacji analizowana przeżycie ogólne wynosiło 95 % (95 % CI: 91; 97) w grupie bosutynibu i 94 % (95 % CI: 90; 96) w grupie imatinibu.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+) w fazie akceleracji, blastycznym kryzysie oraz w fazie przewlekłej w przypadku nietolerancji lub nieskuteczności imatinibu

Badanie 200 (NCT00261846) – badanie nieporównawcze, otwarte, wieloośrodkowe z udziałem pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii – zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Bozulif w dawce 500 mg raz dziennie u pacjentów z CML, u których stwierdzono nietolerancję lub nieskuteczność terapii imatinibem. Badanie obejmowało odrębne grupy pacjentów z CML w fazie akceleracji, blastycznym kryzysie lub w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali jeden inhibitor kinazy tyrozynowej (ITK) (imatinib) lub kilka ITK (stosowanie dasatinibu i/lub nilotinibu po imatinibie). Nieskuteczność imatinibu definiowano jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania jakiejkolwiek poprawy parametrów hematologicznych w ciągu 4 tygodni; niemożność osiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej (PHR) po 3 miesiącach terapii, odpowiedzi cytotogenetycznej po 6 miesiącach terapii lub dużej odpowiedzi cytotogenetycznej (GOC) po 12 miesiącach terapii; postęp choroby po wcześniejszej odpowiedzi cytotogenetycznej lub hematologicznej lub obecność mutacji genetycznej w genie BCR-ABL związanej z opornością na imatinib. Nietolerancję imatinibu definiowano jako niemożność tolerowania leczenia imatinibem z powodu objawów toksyczności, postępu choroby podczas terapii lub niemożność stosowania wyższych dawek leku z powodu objawów toksyczności. Definicje nieskuteczności lub nietolerancji dasatinibu i nilotinibu są analogiczne do odpowiednich sformułowań dla imatinibu. Po zarekrutowaniu do badania 396 pacjentów do protokołu badania wprowadzono zmianę mającą na celu wyłączenie pacjentów z znaną mutacją T315I.

Punktami końcowymi skuteczności u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali jeden ITK (imatinib), były częstość osiągnięcia GOC do 24 tygodnia terapii oraz trwanie GOC. Punktami końcowymi skuteczności u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali imatinib i co najmniej jeden dodatkowy ITK, były skumulowana częstość osiągnięcia GOC do 24 tygodnia terapii oraz trwanie GOC. Punktami końcowymi skuteczności u chorych na CML w fazie akceleracji i blastycznym kryzysie, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, były potwierdzona pełna odpowiedź hematologiczna (PHR) oraz ogólna odpowiedź hematologiczna (OHR).

W badaniu wzięło udział 546 chorych na CML w fazie akceleracji, blastycznym kryzysie lub w fazie przewlekłej. 73 % uczestników badania było opornych na imatinib, 27 % miało nietolerancję imatinibu. W tym badaniu 53 % pacjentów stanowili mężczyźni, 65 % to rasa kaukaska, 20 % miało 65 lat lub więcej. 506 z 546 pacjentów otrzymujących leczenie uznano za uprawnionych do oceny skuteczności cytotogenetycznej lub hematologicznej. Do oceny tej uprawnieni byli pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku Bozulif i mieli wiarygodną ocenę skuteczności na poziomie wyjściowym. Wśród pacjentów uprawnionych do oceny 262 osoby miało CML w fazie przewlekłej i wcześniej otrzymywały jeden ITK (imatinib); 112 osób miało CML w fazie przewlekłej i wcześniej otrzymywały imatinib i co najmniej jeden dodatkowy ITK; 132 osoby miały postępującą CML i wcześniej otrzymywały co najmniej jeden ITK.

Mediana czasu trwania leczenia lekiem Bozulif wynosiła 26 miesięcy u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali jeden ITK (imatinib); 9 miesięcy – u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali imatinib i co najmniej jeden dodatkowy ITK; 10 miesięcy – u chorych na CML w fazie akceleracji, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej imatinib; oraz 3 miesiące – u chorych na CML w blastycznym kryzysie, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej imatinib.

Wyniki skuteczności terapii w ciągu 24 tygodni oraz GOC w dowolnym czasie przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki skuteczności terapii u chorych na CML z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+) w fazie przewlekłej, u których stwierdzono nietolerancję lub nieskuteczność terapii imatinibem

HR – przedział ufności, CytO – duża odpowiedź cytogentetyczna, N/n – liczba pacjentów.

Analizę danych długoterminowej obserwacji przeprowadzono na podstawie danych monitoringu trwającego co najmniej 60 miesięcy u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali jeden TKI (imidynib), oraz co najmniej 48 miesięcy – u chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymali imidynib i co najmniej jeden dodatkowy TKI. U 59,5 % chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymywali jeden TKI (imidynib) i osiągnęli CytO w dowolnym czasie, nie ustalono mediany trwania CytO. U 65,4 % i 42,9 % takich chorych CytO trwała co najmniej 18 i 54 miesiące odpowiednio. U 40,2 % chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy wcześniej otrzymali imidynib i co najmniej jeden dodatkowy TKI oraz osiągnęli CytO w dowolnym czasie, nie ustalono mediany trwania CytO. U 64,4 % i 35,6 % z tych chorych CytO trwała co najmniej 9 i 42 miesiące odpowiednio. Spośród 403 chorych na CML w fazie przewlekłej, którzy otrzymywali leczenie, u 20 chorych potwierdzono przejście choroby w fazę akceleracji lub kryzysu błończastego podczas terapii lekiem Bozulif.

Wyniki skuteczności 48-tygodniowej terapii u chorych na CML w fazie akceleracji lub kryzysu błończastego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej imidynib, przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Wyniki skuteczności terapii u chorych na CML w fazie akceleracji lub kryzysu błończastego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej imidynib

CI – przedział ufności, OHR – ogólna odpowiedź hematologiczna, CHR – kompletna odpowiedź hematologiczna, N/n – liczba pacjentów

a Ogólna odpowiedź hematologiczna (OHR) – znacząca odpowiedź hematologiczna (kompletna odpowiedź hematologiczna + brak objawów białaczki) lub powrót do fazy przewlekłej. Wszystkie odpowiedzi potwierdzano po 4 tygodniach terapii.

Kompletna odpowiedź hematologiczna (CHR) w przypadku CML w fazie akceleracji lub przełomu blastycznego: liczba leukocytów mniejsza lub równa górnemu poziomowi normy (GPN) przyjętemu w placówce medycznej; liczba płytek krwi 100 000/mm3 lub więcej i mniej niż 450 000/mm3; bezwzględna liczba neutrofili (BLN) 1,0 × 109/l lub więcej; brak blastów lub promielocytów we krwi obwodowej; mniej niż 5 % mielocytów i metamielocytów w szpiku kostnym; mniej niż 20 % bazofilów we krwi obwodowej; brak procesu patologicznego poza szpik kostny. Brak objawów białaczki: stan pacjenta spełnia wszystkie inne kryteria CHR; dopuszczalna jest obecność trombocytopenii (liczba płytek krwi 20 000/mm3 lub więcej i mniej niż 100 000/mm3) i/lub neutropenii (BLN 0,5 × 109/l lub więcej i mniej niż 1,0 × 109/l). Powrót do fazy przewlekłej: zanik objawów fazy akceleracji lub przełomu blastycznego przy zachowaniu cech fazy przewlekłej.

Analizę danych długoterminowej obserwacji przeprowadzono na podstawie danych monitoringu trwającego co najmniej 48 miesięcy u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub przełomu blastycznego. Spośród 79 pacjentów z CML w fazie akceleracji otrzymujących leczenie, u 3 pacjentów stwierdzono potwierdzony przejście choroby w fazę blastyczną podczas terapii lekiem Bozulif.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę bosutynibu oceniano po doustnym podaniu leku wraz z posiłkiem, chyba że określono inaczej.

Bosutynib wykazywał proporcjonalny do dawki wzrost AUC i Cmax po doustnym podaniu w zakresie od 200 do 800 mg (od 0,33 do 1,3 maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki 600 mg). Średnia (odchylenie standardowe [OS]) wartość Cmax wynosiła 146 (20) ng/ml, a średnia (OS) wartość AUC wynosiła 2720 (442) ng × godz./ml po wielokrotnym doustnym podaniu leku Bozulif w dawce 400 mg u pacjentów z CML; wartość Cmax wynosiła 200 (12) ng/ml, a AUC – 3650 (425) ng × godz./ml po wielokrotnym doustnym podaniu leku Bozulif w dawce 500 mg u pacjentów z CML.

Absorpcja

Po przyjęciu pojedynczej dawki leku Bozulif 500 mg wraz z posiłkiem u pacjentów z CML mediana (minimum, maksimum) czasu do osiągnięcia maksymalnej stężenia (tmax) leku wynosiła 6,0 (6,0; 6,0) godziny. Bezwzględna biodostępność u zdrowych ochotników wynosiła 34%.

Podczas przyjmowania leku wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost wartości Cmax bosutynibu o 1,8 raza i AUC o 1,7 raza. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu (800–1000 kalorii) miał mniej więcej następujący skład: białko (150 kalorii), węglowodany (250 kalorii), tłuszcze (500–600 kalorii).

Rozkład

Po podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu dożylnie (0,2-krotność maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki 600 mg doustnie) zdrowym ochotnikom średni (OS) objętość rozkładu wynosiła 2441 (796) l. Średni (OS) pozorny objętość rozkładu po przyjęciu pojedynczej dawki leku Bozulif 500 mg przez pacjentów z CML wynosiła 6080 (1230) l.

Łączenie z białkami wynosi 94% in vitro i 96% ex vivo i nie zależy od stężenia leku.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu dożylnie (0,2-krotność maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki 600 mg doustnie) zdrowym ochotnikom średni (OS) okres półtrwania w fazie terminalnej (t1/2) wynosił 35,5 (8,5) godziny, a średni (OS) klirens (Cl) – 63,6 (14,1) l/godz. Po podaniu pojedynczej dawki leku Bozulif doustnie u pacjentów z CML średni okres t1/2 wynosił 22,5 (1,7) godziny, średni (OS) klirens (Cl) – 189 (48) l/godz.

Metabolizm

Bosutynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4.

Wydalenie

Po przyjęciu pojedynczej doustnej dawki bosutynibu oznakowanego radioaktywnie [14C] bez posiłku 91,3% dawki leku zostało wydalone z kałem, 3,3% – z moczem.

Grupy specjalne pacjentów

Naruszenie funkcji nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg leku Bozulif doustnie (0,33-krotność maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki 600 mg) wartość AUC bosutynibu wzrosła 1,4 raza u podmiotów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny (Clcr) 30–50 ml/min, obliczony wg wzoru Cockcrofta-Gaulta (C-G)) oraz 1,6 raza u podmiotów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (Clcr < 30 ml/min) w porównaniu z podmiotami z normalną funkcją nerek (Clcr > 80 ml/min, C-G). U podmiotów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (Clcr 51–80 ml/min, C-G) nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce bosutynibu.

Pacjentom z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia należy zmniejszyć dawkę początkową leku. U pacjentów, u których funkcja nerek pogarsza się podczas leczenia lekiem Bozulif w dawce początkowej 500 mg, należy dostosować dawkę zgodnie z zaleceniami dotyczącymi toksyczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku Bozulif pacjentom poddawanym hemodializie nie było badane.

Naruszenie funkcji wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg leku Bozulif doustnie (0,33-krotność maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki 600 mg) wartość Cmax bosutynibu wzrosła 2,4, 2 i 1,5 raza, a wartość AUC wzrosła odpowiednio 2,3, 2 i 1,9 raza przy zaburzeniach funkcji wątroby klas A, B, C wg klasyfikacji Childa-Purga.

Wiek, płeć i rasa

Specjalnych badań mających na celu ocenę wpływu czynników demograficznych nie przeprowadzano. Analiza farmakokinetyki populacyjnej z udziałem pacjentów z Ph+ białaczką lub złośliwymi nowotworami litymi oraz zdrowych ochotników wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub masy ciała pacjenta na farmakokinetykę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała również, że Azjaci mieli o 18% niższy klirens, co odpowiadało wzrostowi ekspozycji na bosutynib (AUC) o około 25%.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Bozulif jest wskazany w leczeniu dorosłych z:

• nowo zdiagnozowanym przewlekłą białaczką szpikową (CML) z obecnością chromosomu filadelfijskiego (Ph+) w fazie przewlekłej;
• przewlekłą białaczką szpikową (CML) z obecnością chromosomu filadelfijskiego (Ph+) w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub w fazie blastycznej w przypadku nietolerancji lub niewystarczającej skuteczności poprzedniej terapii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Środki ostrożności

Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprevirem, telaprevirem, produktami zawierającymi grejfrut, w szczególności sokiem grejpfrutowym, lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, w tym z fluokonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, dyltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, apropitantem, kryzotynibem, imatynibem, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.

Należy ostrożnie stosować bosutynib jednoczesnie z słabymi inhibitorami CYP3A.

Jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie alternatywnego leku towarzyszącego bez działania hamującego na CYP3A lub z minimalnym wpływem hamującym.

Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A podczas terapii bosutynibem, należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki bosutynibu.

W badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 5 dawek dziennych 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) jednocześnie z pojedynczą dawką 100 mg bosutynibu na czczo, stwierdzono, że ketokonazol zwiększa Cmax bosutynibu 5,2-krotnie, a AUC bosutynibu w osoczu 8,6-krotnie w porównaniu z monoterapią bosutynibem.

W badaniu z udziałem 20 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 125 mg apropiantu (umiarkowany inhibitor CYP3A) razem z pojedynczą dawką 500 mg bosutynibu po posiłku, apropitant zwiększał Cmax bosutynibu 1,5-krotnie, a AUC bosutynibu w osoczu 2-krotnie w porównaniu z monoterapią bosutynibem.

Induktory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A, w tym z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampycyną, dziadawem (Hypericum perforatum), lub z umiarkowanymi induktorami CYP3A, w tym z bosentanem, efawirenzem, etrwyrynem, modafinilem, nafcyliną), ponieważ może to prowadzić do obniżenia stężenia bosutynibu w osoczu.

Ze względu na silne obniżenie ekspozycji na bosutynib, które występuje przy jednoczesnym stosowaniu bosutynibu i ryfampycyny, zwiększenie dawki bosutynibu przy współczesnym stosowaniu silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A najprawdopodobniej nie pozwoli na wystarczające skompensowanie spadku ekspozycji.

Należy ostrożnie stosować bosutynib jednoczesnie ze słabymi induktorami CYP3A.

Po jednoczesnym podaniu po posiłku pojedynczej dawki bosutynibu i 6 dawek dziennych 600 mg ryfampycyny u 24 zdrowych ochotników ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% wartości uzyskanych po podaniu 500 mg bosutynibu jako monoterapii.

Inhibitory pompy protonowej (IPP)

Bosutynib należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania IPP. Jako alternatywę dla IPP należy rozważyć stosowanie krótkodziałających środków przeciwwskazowych, jednak we wszystkich przypadkach, gdy to możliwe, należy przyjmować bosutynib i środki przeciwwskazowe w różnych porach (tzn. przyjmować bosutynib rano, a środki przeciwwskazowe wieczorem). Bosutynib wykazuje zależność rozpuszczalności w wodzie od pH in vitro. Gdy pojedynczą dawkę doustną bosutynibu (400 mg) podawano na czczo jednocześnie z kilkoma dawkami doustnymi lansoprazolu (60 mg) w badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników, Cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% wartości uzyskanych po podaniu bosutynibu (400 mg) jako monoterapii.

Działanie bosutynibu na inne leki

W badaniu z udziałem 27 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 500 mg bosutynibu jednocześnie z pojedynczą dawką 150 mg dabigatranu eteksylatu mezylatu (substrat białka glikoproteiny P [P-gp]) po posiłku, bosutynib nie zwiększał Cmax i AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z monoterapią dabigatranu eteksylatem mezylatem. Wyniki badania wykazały, że bosutynib nie wykazuje klinicznie istotnego działania hamującego na P-gp.

Badania in vitro wykazały, że interakcje leków w dawkach terapeutycznych są mało prawdopodobne w wyniku wpływu bosutynibu na metabolizm leków będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Badania in vitro wykazały, że interakcje leków w dawkach terapeutycznych są mało prawdopodobne w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5.

Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma niski potencjał hamowania białka oporności nowotworu piersi (BCRP, ogólnoustrojowo), polipeptydu transportującego organiczne aniony (OATP)1B1, OATP1B3, transportera organicznych anionów (OAT)1, OAT3, transportera organicznych kationów (OCT)2 w stężeniach klinicznie istotnych, ale może potencjalnie hamować BCRP w przewodzie pokarmowym oraz OCT1.

Leki przeciwarytmiczne i inne leki wydłużające interwał QT

Należy ostrożnie stosować bosutynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie interwału QT, w szczególności u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dysopyramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne leki mogące prowadzić do wydłużenia interwału QT, np. chlorochina, halofantryna, klaritromycyna, domperydon, haloperidol, metadon i moxifloksacyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia funkcji wątroby

Podczas leczenia bosutynibem obserwowano podwyższenie stężenia transaminaz w osoczu (alaninotransaminazy [ALT], asparaginianotransaminazy [AST]).

Podwyższenie stężenia transaminaz występowało głównie na początku leczenia (w > 80 % przypadków pierwszy epizod podwyższenia stężenia transaminaz o dowolnym nasileniu wystąpił w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii). Pacjentom otrzymującym bosutynib należy monitorować funkcję wątroby przed rozpoczęciem terapii oraz co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a także w przypadku odpowiednich wskazań klinicznych.

W przypadku podwyższenia stężenia transaminaz możliwe jest tymczasowe zakończenie terapii bosutynibem (z uwzględnieniem możliwości zmniejszenia dawki po powrocie do poziomu 1 stopnia lub wartości wyjściowej) i/lub całkowite odstawienie bosutynibu. Podwyższenie stężenia transaminaz, szczególnie w połączeniu z podwyższonym stężeniem bilirubiny, może być wczesnym objawem uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem. Pacjenci tacy powinni otrzymać odpowiednie leczenie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Diareia i wymioty

Podczas stosowania bosutynibu u pacjentów może występować biegunka i wymioty, dlatego pacjenci z niedawnymi lub obecnymi klinicznie istotnymi zaburzeniami przewodu pokarmowego powinni stosować ten lek ostrożnie i wyłącznie po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ pacjenci tacy nie byli objęci badaniami klinicznymi. Pacjentom z biegunką i wymiotami należy zapewnić standardową terapię, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwymiotne i/lub uzupełnienie objętości utraconej cieczy. Możliwe jest również tymczasowe zakończenie terapii bosutynibem, zmniejszenie dawki i/lub całkowite odstawienie leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Lek przeciwymiotny domperydona może powodować wydłużenie interwału QT (QTc) oraz indukować komorową arytmię typu „torsade de pointes”. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i domperydony. Domperydona może być stosowana tylko wtedy, gdy inne leki nie są skuteczne. W takiej sytuacji konieczne jest ocenienie stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta oraz monitorowanie EKG pod kątem wydłużenia interwału QT.

Zespół mielosupresyjny

Podczas leczenia bosutynibem u pacjentów może rozwijać się mielosupresja, a mianowicie: anemia, neutropenia i trombocytopenia. Rozszerzony morfologiczny badanie krwi zaleca się wykonywać co tydzień przez pierwszy miesiąc terapii, a następnie raz na miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia mielosupresji zaleca się w zależności od sytuacji zmniejszenie dawki, tymczasowe lub całkowite odstawienie leku Bozulif (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Zatrzymanie płynu

Podczas leczenia bosutynibem u pacjentów może występować zatrzymanie płynu w postaci wycieku do osierdzia, wycieku do opłucnej, obrzęku płuc i/lub obrzęków obwodowych. Leczenie i obserwacja stanu pacjentów powinny być prowadzone zgodnie ze standardami terapii. Dodatkowo można rozważyć zmniejszenie dawki, tymczasowe lub całkowite odstawienie bosutynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Podwyższenie stężenia lipazy w surowicy

Zarejestrowano przypadki podwyższenia stężenia lipazy w surowicy. Należy ostrożnie stosować bosutynib u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki. Jeśli podwyższenie stężenia lipazy występuje w połączeniu z objawami brzusznymi, należy przerwać przyjmowanie bosutynibu i przeprowadzić diagnostykę w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Infekcje

Stosowanie bosutynibu może sprzyjać rozwojowi infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pasożytniczych.

Potencjał proarytmiczny

Zarejestrowano przypadki wydłużenia interwału QTc bez towarzyszącej arytmii. Należy ostrożnie stosować bosutynib u pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QTc lub z predyspozycją do jego wystąpienia, u pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie wyraźną bradykardią, oraz u pacjentów przyjmujących leki, które mogą wydłużać interwał QTc (np. leki przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wywoływać wydłużenie interwału QTc (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”)). Hipokaliemia i hipomagnezemia mogą nasilać ten efekt.

Zaleca się kontrolę wpływu na wydłużenie interwału QTc oraz badanie EKG przed rozpoczęciem terapii bosutynibem oraz w przypadku odpowiednich wskazań klinicznych. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem terapii bosutynibem i okresowo monitorować podczas leczenia.

Zaburzenia funkcji nerek

Leczenie bosutynibem może prowadzić do klinicznie istotnego obniżenia funkcji nerek u pacjentów z CML. Podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących terapię bosutynibem obserwowano stopniowe zmniejszanie się oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). U pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej, którzy otrzymywali dawkę 400 mg, mediana spadku poziomu eGFR od wartości wyjściowej wynosiła 11,1 ml/min/1,73 m² po 1 roku i 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 latach leczenia. Pacjenci z CML, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia i stosowali 500 mg bosutynibu, mieli medianę spadku poziomu eGFR wynoszącą 9,2 ml/min/1,73 m² po 1 roku, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 ml/min/1,73 m² po 10 latach leczenia. U wcześniejszych pacjentów z CML i zaawansowanym stadium CML, którzy otrzymywali dawkę bosutynibu 500 mg, mediana spadku poziomu eGFR wynosiła 7,6 ml/min/1,73 m² po 1 roku, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m² po 10 latach leczenia. U pacjentów z Ph+ CML, którzy wcześniej otrzymali 1 lub więcej inhibitorów tyrozynokinaz (ITK) w dawce 500 mg, mediana spadku poziomu eGFR od wartości wyjściowej wynosiła 9,2 ml/min/1,73 m² po 1 roku i 14,5 ml/min/1,73 m² po 4 latach leczenia.

U pacjentów otrzymujących terapię bosutynibem należy monitorować funkcję nerek na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia; szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z już istniejącym uszkodzeniem nerek lub z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek, w tym jednoczesne stosowanie leków o potencjalnej nefrotoksyczności, takich jak diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), blokery receptorów angiotensyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

W badaniu niewydolności nerek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na bosutynib. Pacjentom z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z poziomem kreatyniny w surowicy > 1,5 × ULN byli wykluczeni z badań CML. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej podczas badań zaobserwowano zwiększenie ekspozycji (AUC) u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek na początku leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Dane kliniczne są bardzo ograniczone (n = 3) co do pacjentów z CML z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek otrzymujących zwiększoną dawkę bosutynibu 600 mg.

Rasa azjatycka

Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej Azjaci mają niższy klirens, co zwiększa ekspozycję. Dlatego należy szczególnie dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Stosowanie bosutynibu należy przerwać u pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią ciężkie reakcje skórne.

Zespół lizy nowotworu

Z uwagi na możliwość rozwoju zespołu lizy nowotworu (ZLN) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie wysokich stężeń kwasu moczowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B (HBV) obserwowano u pacjentów, którzy byli przewlekłymi nosicielami wirusa, po przyjmowaniu inhibitorów tyrozynokinaz BCR-ABL. W niektórych przypadkach obserwowano ostre niewydolności wątroby lub zapalenie wątroby typu fulminans, które wymagały przeszczepienia wątroby lub prowadziły do zgonu.

Przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem obecności HBV. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom z dodatnią reakcją serologiczną na HBV (w tym tym, którzy mają aktywne chorobę) oraz pacjentom z infekcją HBV wykrytą podczas leczenia, należy skonsultować się z ekspertami chorób wątroby i leczenia HBV w celu uzyskania zaleceń. U nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, należy starannie monitorować objawy aktywnej infekcji HBV podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zwiększona wrażliwość na światło

Należy unikać bezpośredniego działania promieni słonecznych i promieniowania ultrafioletowego lub minimalizować ich wpływ ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z przyjmowaniem bosutynibu. Pacjentom zaleca się stosowanie środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i krem z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).

Inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie alternatywnego leku towarzyszącego bez wpływu hamującego na CYP3A lub z minimalnym hamowaniem.

Jeśli istnieje potrzeba stosowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A podczas terapii bosutynibem, należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki bosutynibu.

Induktory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z pożywieniem

Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfrut lub sok grejpfrutowy oraz innych produktów hamujących CYP3A (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dieta uboga w sod

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę o dawce 100 mg lub 500 mg, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia bosutynibem i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce oraz unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania bosutynibu. Ponadto pacjentom należy przypomnieć, że wymioty lub biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych z powodu zmniejszenia absorpcji.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność rozrodczą. Bosutynib nie jest zalecany kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Jeśli bosutynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania bosutynibu, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bosutynib lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. W badaniu [14C]-oznaczonego bosutynibu u szczurów stwierdzono radioaktywność związaną z bosutynibem w mleku. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Ze względu na dane przedkliniczne bosutynib może pogarszać funkcję rozrodczą i płodność u ludzi. Mężczyźni powinni skonsultować się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem stosowania leku Bozulif ze względu na możliwość zmniejszenia płodności podczas stosowania bosutynibu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek Bozulif nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednakże jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane potencjalnie wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami na czas trwania tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML.

Sposób stosowania

Zalecaną dawkę przyjmuje się doustnie raz dziennie podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin od pominiętej dawki, nie należy przyjmować tej dawki; pacjent powinien przyjąć następnego dnia zwykłą przepisaną dawkę.

Dawkowanie

Nowo zdiagnozowana faza przewlekła Ph+ CML

Zalecana dawka to 400 mg bozutynibu raz dziennie.

Ph+ CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub z przełomem szpitalnym u pacjentów z nietolerancją lub brakiem skuteczności poprzedniego leczenia

Zalecana dawka to 500 mg bozutynibu raz dziennie.

W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bozutynibem kontynuowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia objawów nietolerancji terapii.

Korekta dawki

W badaniu klinicznym fazy I i II u pacjentów z CML z nietolerancją lub brakiem skuteczności poprzedniego leczenia, jeśli to było możliwe, dawkę zwiększano z 500 mg do 600 mg raz dziennie podczas posiłku, jeśli do 8 tygodnia nie osiągnięto pełnej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12 tygodnia pełnej odpowiedzi cytogentycznej (CCyR) oraz nie wystąpiły niepożądane reakcje stopnia 3 lub cięższe jako możliwy skutek stosowania badanego leku. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną fazą przewlekłą CML, którym podawano 400 mg bozutynibu, dozwolone było zwiększenie dawki o 100 mg do maksymalnej dawki 600 mg raz dziennie podczas posiłku, jeśli u pacjentów nie osiągnięto poziomu transkryptów BCR-ABL ≤ 10% w 3 miesiącu oraz nie wystąpiły niepożądane reakcje stopnia 3 lub 4 w momencie zwiększenia dawki, a wszystkie niehematologiczne niepożądane reakcje stopnia 2 zostały skorygowane do poziomu co najmniej 1. W badaniu klinicznym fazy IV z udziałem pacjentów z Ph+ CML, którzy wcześniej otrzymywali 1 lub więcej inhibitorów tyrozynokinaz (ITK), dozwolone było zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz dziennie podczas posiłku u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby przy braku jakichkolwiek niepożądanych reakcji stopnia 3 lub 4 lub trwałych niepożądanych reakcji stopnia 2.

W badaniu fazy I i II z udziałem pacjentów z CML z nietolerancją lub brakiem skuteczności poprzedniego leczenia, którzy rozpoczęli leczenie dawką ≤ 500 mg, u 93 (93 z 558; 16,7%) pacjentów dawkę zwiększono do 600 mg dziennie.

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną fazą przewlekłą CML, którzy rozpoczęli terapię dawką 400 mg bozutynibu, ogólnie u 58 pacjentów (21,6%) zwiększono dawkę do 500 mg dziennie. Ponadto, u 10,4% pacjentów dawkę następnie zwiększono do 600 mg dziennie.

W badaniu fazy IV z udziałem pacjentów z Ph+ CML, którzy wcześniej otrzymywali 1 lub więcej ITK i rozpoczęli leczenie bozutynibem w dawce 500 mg dziennie, u 1 pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg dziennie.

Dawkowania powyżej 600 mg dziennie nie badano, dlatego takich dawek nie należy stosować.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji

Niehematologiczne niepożądane reakcje

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej niehematologicznej toksyczności umiarkowanego lub ciężkiego stopnia należy przerwać przyjmowanie bozutynibu; po ustąpieniu objawów toksyczności możliwe jest wznowienie stosowania leku w dawce zmniejszonej o 100 mg, raz dziennie. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do poziomu sprzed zmniejszenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dawki mniejsze niż 300 mg dziennie stosowano u pacjentów, jednak skuteczność tych dawek nie została ustalona.

Podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych: w przypadku podwyższenia poziomu aminotransferaz wątrobowych powyżej 5-krotnej wartości odniesienia górnej granicy normy (GGN) leczenie bozutynibem należy tymczasowo przerwać; po spadku wskaźnika do 2,5 × GGN lub mniej leczenie wznawia się w dawce 400 mg raz dziennie. Jeśli wskaźnik nie spadnie w ciągu 4 tygodni, należy rozważyć całkowite odstawienie bozutynibu. W przypadku podwyższenia poziomu aminotransferaz do 3 × GGN lub więcej, towarzyszącego wzrostowi poziomu bilirubiny do 2 × GGN lub więcej oraz poziomowi fosfatazy alkalicznej poniżej 2 × GGN, leczenie bozutynibem należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3–4 według ogólnych kryteriów oceny stopnia ciężkości niepożądanych zdarzeń Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) stosowanie bozutynibu należy tymczasowo przerwać. Po zmniejszeniu ciężkości do stopnia 1 lub niższego terapię bozutynibem można wznowić w dawce 400 mg dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hematologiczne niepożądane reakcje

Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężką lub trwałą neutropenią lub trombocytopenią podano poniżej (tabela 4).

Tabela 4. Korekta dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią

a Liczba absolutna neutrofili.

Specjalne populacje

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania dla pacjentów w wieku podeszłym. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów starszych, należy zachować ostrożność przy leczeniu tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z poziomem kreatyniny powyżej 1,5 × ULN nie byli włączani do badań w przypadku CML. W badaniach zaobserwowano zwiększoną ekspozycję (AUC) u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Nowo zdiagnozowana Ph+ CML w fazie przewlekłej

Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny [Clcr] 30–50 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bozutynibu wynosi 300 mg dziennie podczas jedzenia (patrz punkty «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania» i «Farmakokinetyka»).

Dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (Clcr < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bozutynibu wynosi 200 mg dziennie podczas jedzenia (patrz punkty «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania» i «Farmakokinetyka»).

Zwiększenie dawki bozutynibu do 400 mg dziennie podczas jedzenia u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek, a także do 300 mg dziennie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, można rozważyć wyłącznie wtedy, gdy nie występują poważne lub trwające umiarkowane reakcje niepożądane i nie osiągnięto wymaganych odpowiedzi hematologicznych, cytogenetycznych lub molekularnych.

Ph+ CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub kryzie blastycznym w przypadku nietolerancji lub nieskuteczności wcześniejszej terapii

Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny [Clcr] 30–50 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bozutynibu wynosi 400 mg dziennie (patrz punkty «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania» i «Farmakokinetyka»).

Dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (Clcr < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bozutynibu wynosi 300 mg dziennie (patrz punkty «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania» i «Farmakokinetyka»).

Zwiększenie dawki bozutynibu do 500 mg dziennie podczas jedzenia u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek, a także do 400 mg dziennie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, można rozważyć wyłącznie wtedy, gdy nie występują poważne lub trwające umiarkowane reakcje niepożądane i nie osiągnięto wymaganych odpowiedzi hematologicznych, cytogenetycznych lub molekularnych.

Zaburzenia serca

Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca lub niestabilną dławicą piersiową). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami serca (patrz punkt «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania»).

Niedawne lub obecne klinicznie istotne zaburzenia przewodu pokarmowego

Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z niedawnymi lub obecnymi klinicznie istotnymi zaburzeniami przewodu pokarmowego (np. silnym wymiotami i/lub biegunką). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niedawnymi lub obecnymi klinicznie istotnymi zaburzeniami przewodu pokarmowego (patrz punkt «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania»).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bozulif u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania leku Bozulif. Nie ma doniesień o żadnych poważnych zdarzeniach niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W przypadku przedawkowania należy prowadzić odpowiednie leczenie wspomagające i obserwację.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Łącznie 1372 pacjentów z białaczką otrzymało co najmniej jedną dawkę bozutynibu jako monoterapii. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres 0,03–170,49 miesiąca).

Do tej grupy pacjentów należeli uczestnicy z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub z Ph+ CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie z przełomem blastycznym lub z Ph+ ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) oraz z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii. Wśród nich 268 (z dawką początkową 400 mg) oraz 248 (z dawką początkową 500 mg) uczestników wzięło udział w dwóch badaniach III fazy obejmujących pacjentów wcześniej nieleczonych z CML; 60 (z dawką początkową 400 mg) uczestników wzięło udział w badaniu II fazy obejmującym pacjentów wcześniej nieleczonych z CML; 570 i 63 (faza II: z dawką początkową 500 mg) uczestników byli uczestnikami dwóch badań I i II fazy obejmujących pacjentów wcześniej leczonych z Ph+ białaczką, a 163 (z dawką początkową 500 mg) pacjentów uczestniczyło w badaniu IV fazy obejmującym pacjentów wcześniej leczonych. Mediana czasu trwania terapii wynosiła odpowiednio 55,1 miesiąca (zakres 0,2–60,05 miesiąca), 61,6 miesiąca (zakres 0,03–145,86 miesiąca), 15,3 miesiąca (zakres 0,3–21,8 miesiąca), 11,1 miesiąca (zakres 0,03–170,49 miesiąca), 30,2 miesiąca (zakres 0,2–85,6 miesiąca) i 37,80 miesiąca (zakres 0,16–50,0 miesiąca). Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa uwzględniała dane z zakończonego rozszerzonego badania.

1349 (98,3%) pacjentów zgłosiło co najmniej jeden efekt uboczny różnego stopnia nasilenia. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u ≥ 20% pacjentów to: biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), trombocytopenia (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), podwyższone stężenie alaninotransferazy (ALT) (28,0%), anemia (27,2%), gorączka (23,4%), podwyższone stężenie asparaginianotransferazy (AST) (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). U 943 (68,77%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden efekt uboczny o nasileniu 3 lub 4 stopnia. Efekty uboczne o nasileniu 3 lub 4 stopnia, zaobserwowane u ≥ 5% pacjentów, to: trombocytopenia (19,7%), podwyższone stężenie ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), anemia (10,3%), podwyższone stężenie lipazy (10,1%), podwyższone stężenie asparaginianotransferazy (AST) (6,7%) i wysypka (5,0%).

Lista działań niepożądanych w formie tabeli

Poniżej przedstawione działania niepożądane zostały zaobserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych z zastosowaniem bozutynibu (tabela 5). Dotyczą one oceny działań niepożądanych u 1372 pacjentów (którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę bozutynibu jako monoterapii) z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej oraz z Ph+ CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub przełomie blastycznym lub z Ph+ ALL i opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii. Działania niepożądane te zostały uporządkowane według klasy układu narządów i częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 5. Działania niepożądane podczas stosowania bozutynibu

Powikłania uboczne zidentyfikowane w badaniach pogwarancyjnych

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Poniższy opis opiera się na danych uzyskanych w populacji badawczej bezpieczeństwa obejmującej 1372 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę bozutynibu jako monoterapię, u których niedawno rozpoznano CML w fazie przewlekłej lub którzy wykazywali oporność lub nietolerancję wcześniejszej terapii CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub kryzie blastycznym lub Ph+ B-ALL.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Ze 372 (27,1%) pacjentów z anemią jako działaniem niepożądanych, u 6 pacjentów leczenie bozutynibem zostało przerwane z powodu anemii. Maksymalna toksyczność stopnia 1 występowała u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2 — u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3 — u 113 osób (30,4%) oraz stopnia 4 — u 29 (7,8%) osób. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku anemii wynosiła 29 dni (zakres 1–3999 dni), a mediana trwania wynosiła 22 dni (zakres 1–3682 dni).

Ze 209 (15,2%) pacjentów z doniesieniami o działaniach niepożądanych w postaci neutropenii, u 19 pacjentów leczenie bozutynibem zostało przerwane z powodu neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1 występowała u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2 — u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3 — u 95 (45,5%) pacjentów i stopnia 4 — u 50 (23,9%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku wynosiła 56 dni (zakres: 1–1769 dni), a średnia trwania pojedynczego zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni).

Ze 472 (34,4%) pacjentów z trombocytopenią jako działaniem niepożądanym, u 42 pacjentów leczenie bozutynibem zostało przerwane z powodu trombocytopenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1 występowała u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2 — u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3 — u 172 (36,4%) pacjentów i stopnia 4 — u 98 (20,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku wynosiła 28 dni (zakres 1–1688 dni), a mediana trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres 1–3921 dni).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

U pacjentów z podwyższeniem poziomu ALAT lub ASAT (wszystkie stopnie) jako działaniem niepożądanym, mediana czasu do wykrycia tej reakcji wynosiła 29 dni, z zakresem 1–3995 dni dla ALAT i ASAT. Mediana trwania wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres 1–1148 dni) i 15 dni (zakres 1–803 dni) dla ALAT i ASAT.

U 2/1711 (0,1%) pacjentów leczonych bozutynibem odnotowano dwa przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego lekami bez oczywistych przyczyn (określane jako jednoczesne podwyższenie poziomu ALAT lub ASAT ≥ 3 × ULN oraz bilirubiny całkowitej > 2 × ULN przy fosfatazie zasadowej < 2 × ULN).

Reaktywacja wirusa hepatopatii typu B

Reaktywacja wirusa hepatopatii typu B została zgłoszona i powiązana z zastosowaniem inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach obserwowano ostre niewydolnością wątroby lub zapalenie wątroby typu fulminans, które wymagały przeszczepienia wątroby lub prowadziły do skutku śmiertelnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Ze 1103 (80,4%) pacjentów, u których rozwinęła się biegunka, u 14 osób leczenie bozutynibem zostało przerwane z powodu tego zjawiska. Leki towarzyszące zostały przepisane w celu leczenia biegunki u 756 (68,5%) pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1 występowała u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2 — u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3 — u 144 (13,1%) pacjentów; u 1 pacjenta (0,1%) zaobserwowano zjawisko stopnia 4. U pacjentów z biegunką mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku biegunki wynosiła 2 dni (zakres 1–2702 dni), a mediana trwania biegunki o dowolnym stopniu nasilenia wynosiła 2 dni (zakres 1–4247 dni).

Ze 1103 pacjentów z biegunką, u 218 pacjentów (19,8%) leczenie zostało tymczasowo wstrzymane w celu wyeliminowania tego działania niepożądanego, z czego 208 (95,4%) pacjentów ponownie otrzymało bozutynib. U 201 (96,6%) pacjentów, którym lek został ponownie przepisany, nie zaobserwowano nawrotu biegunki lub nie przerwano przyjmowania bozutynibu z powodu nawrotu biegunki.

Zaburzenia ze strony serca

U 7 pacjentów (0,5%) zaobserwowano wydłużenie QTcF (powyżej 500 ms). U 11 (0,8%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości wyjściowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego, w szczególności wydłużeniem odcinka QTc, nie byli włączani do badań klinicznych przed badaniami (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Blaszki. Nie wymagają szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Butelki. Przechowywać w temperaturze od 20 do 25 °C. Dopuszczalne odchylenia w zakresie od 15 do 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 100 mg: po 14 tabletek w blaszce; po 2 blaszki w tekturowym pudełku;

po 120 tabletek w butelce; po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Tabletki 500 mg: po 14 tabletek w blaszce; po 2 blaszki w tekturowym pudełku;

po 30 tabletek w butelce; po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Adres miejsca produkcji i adres działalności producenta.

Muswaldal 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Niemcy.