Bozulif

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BOSULIF® (BOSULIF®)

Composición:

Principio activo: bosutinib;

1 tableta de 100 mg contiene 103,40 mg de bosutinib monohidrato, equivalente a 100 mg de bosutinib;

1 tableta de 500 mg contiene 516,98 mg de bosutinib monohidrato, equivalente a 500 mg de bosutinib;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, poloxámero 188, povidona, estearato de magnesio;

revestimiento de la tableta de 100 mg: Oparlay II amarillo 85F12390 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol/polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E 172));

revestimiento de la tableta de 500 mg: Oparlay II rojo 85F15642 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol/polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 100 mg:

tabletas amarillas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «Pfizer» en un lado y «100» en el otro;

Tabletas de 500 mg:

tabletas rojas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «Pfizer» en un lado y «500» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. Bosutinib. Código ATC L01E A04.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Bosutinib pertenece a la clase farmacológica de medicamentos inhibidores de quinasas. El fármaco inhibe la quinasa del punto de ruptura en racimo de Abelson (BCR-ABL), que es responsable del desarrollo de la leucemia mieloide crónica (LMC); asimismo, bosutinib es un inhibidor de las quinasas de la familia Src, que incluye las quinasas Src, Lyn y Hck. Bosutinib presenta una actividad inhibitoria mínima frente a los receptores PDGF y c-Kit.

En estudios in vitro, bosutinib inhibe la proliferación y la supervivencia de líneas celulares establecidas de LMC, líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda positiva para Ph+ (LLA) y células primitivas primarias de LMC aisladas de pacientes. Además, bosutinib inhibió 16 de las 18 formas resistentes a imatinib de BCR-ABL expresadas en líneas celulares mieloides de ratón. En ratones sin timo, durante el tratamiento con bosutinib se observó una reducción del tamaño del tumor (LMC), así como la inhibición del crecimiento de tumores mieloides en ratones que expresan formas de BCR-ABL resistentes a imatinib. Bosutinib también inhibe los receptores de tirosina quinasa c-Fms, EphA y receptores B, quinasas de la familia Trk, quinasas de la familia Axl, quinasas de la familia TES, varios miembros de la familia ErbB, la tirosina quinasa sin receptor Csk, las serina/treonina quinasas de la familia Ste20 y dos quinasas dependientes de calmodulina.

Farmacodinámica

En el análisis de exposición-respuesta respecto a la eficacia en estudios clínicos, se observó una relación entre la exposición al fármaco y una mayor probabilidad de respuesta. El análisis de exposición-respuesta en estudios clínicos respecto a la seguridad mostró una asociación entre la exposición al fármaco y una mayor probabilidad de aparición de reacciones adversas.

Electrofisiología cardíaca

Tras la administración oral de una dosis única de 500 mg de Bosulif en combinación con ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A), Bosulif no prolongó de forma clínicamente significativa el intervalo QT.

Estudios clínicos

Leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (FC Ph+), diagnosticada por primera vez

La eficacia de Bosulif en pacientes con FC Ph+ LMC diagnosticada por primera vez fue evaluada en el estudio BFORE (ensayo abierto, multicéntrico, de fase III, con adultos con LMC en fase crónica recién diagnosticada, comparado con imatinib).

El estudio BFORE es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con monoterapia con Bosulif a una dosis de 400 mg una vez al día en comparación con monoterapia con imatinib a una dosis de 400 mg una vez al día, en adultos con FC Ph+ LMC recién diagnosticada. Se aleatorizaron 536 pacientes (268 pacientes en cada grupo) con FC Ph+ o Ph- LMC recién diagnosticada (población de intención de tratar [ITT]), incluyendo 487 pacientes con LMC Ph+, que presentaban expresión de transcritos b2a2 y/o b3a2 y un número de copias de BCR-ABL > 0 antes del inicio del estudio (población modificada de intención de tratar [mITT]).

La aleatorización se estratificó según la escala de Sokal y la región geográfica. Todos los pacientes recibieron tratamiento y/o fueron seguidos hasta 5 años (240 semanas). La eficacia se evaluó en la población mITT. El criterio principal de eficacia fue la respuesta molecular mayor (RMM) al mes 12 (semana 48) del estudio, definida como un nivel de BCR-ABL ≤ 0,1 % en la escala internacional (equivalente a una reducción logarítmica ≥ 3 en comparación con el nivel inicial estandarizado), con una evaluación de al menos 3000 transcritos ABL por un laboratorio central. Los criterios secundarios adicionales de eficacia incluyeron la respuesta citogenética completa (RCC) a los 12 meses, definida como la ausencia de metafases Ph+ en el análisis de ≥ 20 metafases de cromosomas teñidos obtenidos de una punción de médula ósea, o RMM en caso de no disponer de una evaluación citogenética adecuada, y la RMM al mes 18 (semana 72) del estudio.

En este estudio, el 57 % de la población mITT eran hombres, el 78 % eran de raza caucásica, el 19 % tenían 65 años o más. La mediana de edad fue de 53 años. En el momento basal, la distribución por grupos de riesgo según la escala de Sokal fue similar entre los pacientes que recibieron bosutinib y los que recibieron imatinib (bajo riesgo: 35 % y 39 %; riesgo intermedio: 44 % y 38 %; alto riesgo: 22 % y 22 %, respectivamente). Tras un seguimiento mínimo de 12 meses, el 78 % de los 246 pacientes que recibieron bosutinib y el 72 % de los 239 pacientes que recibieron imatinib continuaban con el tratamiento; tras un seguimiento mínimo de 60 meses, el 60 % y el 60 % de los pacientes, respectivamente, aún continuaban con el tratamiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 55,1 meses con Bosulif y de 55,0 meses con imatinib.

Los resultados de eficacia obtenidos en el estudio BFORE se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Datos resumidos sobre la respuesta molecular mayor (RMM) y la respuesta citogenética completa (RCC) por grupos de tratamiento en la población mITT

Respuesta	Bozutinib N = 246 n (%)	Imatinib N = 241 n (%)	Valor p bilateral
RMBC a los 12 meses (semana 48) RMBC (%) (IC del 95 %)	116 (47) (41; 53)	89 (37) (31; 43)	0,0200*
RCPC a los 12 meses (semana 48) RCPC (%) (IC del 95 %)	190 (77) (72; 83)	160 (66) (60; 72)	0,0075*
RMBC a los 18 meses (semana 72) RMBC (%) (IC del 95 %)	150 (61) (55; 67)	127 (53) (46; 59)	0,0606*
* Obtenido mediante la prueba de Cox-Mantel-Haenszel, estratificada por región geográfica y puntuación Sokal en el momento de la aleatorización. RCPC – Respuesta citogenética completa; IC – Intervalo de confianza; prueba de CMH – prueba de Cox-Mantel-Haenszel; RMBC – Respuesta molecular mayor; N/n – número de pacientes.

El nivel de RMC en el mes 12 para todos los pacientes aleatorizados (población ITT) correspondió al nivel en la población mITT (47 % [IC del 95 %: 41; 53] en el grupo de tratamiento con bosutinib y 36 % [IC del 95 %: 30; 42] en el grupo de tratamiento con imatinib; razón de momios 1,57 [IC del 95 %: 1,10; 2,22]). El nivel de RMC en el mes 60 (semana 240) en la población mITT fue del 74 % (IC del 95 %: 69; 80) en el grupo de tratamiento con bosutinib y del 66 % (IC del 95 %: 60; 72) en el grupo de tratamiento con imatinib; razón de momios 1,52 (IC del 95 %: 1,02; 2,25). El nivel de RMC en el mes 60 en la población ITT también correspondió a los valores de la población mITT (1,57 [IC del 95 %: 1,08; 2,28]).

Tras 60 meses de seguimiento, la mediana del tiempo hasta la RMC en los pacientes con respuesta terapéutica fue de 9,0 meses para bosutinib y de 11,9 meses para imatinib.

En el mes 60, los niveles de RMC en cada grupo de riesgo según Sokal para los pacientes que recibieron bosutinib e imatinib fueron, respectivamente, del 78 % y 72 % para bajo riesgo, del 74 % y 67 % para riesgo intermedio, y del 68 % y 52 % para alto riesgo.

Tras 60 meses de observación, se produjo una progresión a la fase de aceleración o crisis blástica de la LMC en 6 pacientes (2 %) del grupo que recibió bosutinib y en 7 pacientes (3 %) del grupo que recibió imatinib.

Tras 60 meses de seguimiento, la supervivencia global analizada fue del 95 % (IC del 95 %: 91; 97) en el grupo de bosutinib y del 94 % (IC del 95 %: 90; 96) en el grupo de imatinib.

Leucemia mielógena crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase de aceleración, crisis blástica y fase crónica en caso de intolerancia o falta de eficacia de imatinib

El estudio 200 (NCT00261846) fue un estudio no comparativo, abierto y multicéntrico en pacientes con LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, realizado para evaluar la eficacia y seguridad de la dosis de 500 mg una vez al día del medicamento Bozulif en pacientes con LMC que habían mostrado intolerancia o falta de eficacia al tratamiento con imatinib. El ensayo incluyó grupos separados de pacientes con LMC en fase de aceleración, crisis blástica o fase crónica, que previamente habían recibido un inhibidor de tirosina quinasa (ITK) (imatinib) o varios ITK (uso de dasatinib y/o nilotinib tras imatinib). La falta de eficacia de imatinib se definió como la incapacidad para alcanzar o mantener cualquier mejora hematológica durante 4 semanas; incapacidad para obtener respuesta hematológica completa (RHC) tras 3 meses de tratamiento, respuesta citogenética tras 6 meses de tratamiento o respuesta citogenética mayor (RCM) tras 12 meses de tratamiento; progresión de la enfermedad tras obtener una respuesta citogenética o hematológica previa o presencia de una mutación genética en el gen BCR-ABL asociada con resistencia a imatinib. La intolerancia a imatinib se definió como la incapacidad para tolerar el tratamiento con imatinib debido a efectos de toxicidad, progresión de la enfermedad durante el tratamiento o incapacidad para recibir dosis más altas del medicamento debido a efectos tóxicos. Las definiciones de falta de eficacia o intolerancia a dasatinib y nilotinib son análogas a las formulaciones correspondientes para imatinib. Tras reclutar a 396 pacientes, se modificó el protocolo del estudio con el fin de excluir a los pacientes con mutación T315I conocida.

Los puntos finales de eficacia en pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido un ITK (imatinib) fueron la tasa de logro de RCM hasta la semana 24 del tratamiento y la duración de la RCM. Los puntos finales de eficacia en pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido imatinib y al menos un ITK adicional fueron la tasa acumulada de logro de RCM hasta la semana 24 del tratamiento y la duración de la RCM. Los puntos finales de eficacia en pacientes con LMC en fase de aceleración y crisis blástica previamente tratados fueron la respuesta hematológica completa confirmada (RHC) y la respuesta hematológica global (RHG).

En el ensayo participaron 546 pacientes con LMC en fase de aceleración, crisis blástica o fase crónica. El 73 % de los participantes en el estudio eran resistentes a imatinib y el 27 % tenían intolerancia a imatinib. En este estudio, el 53 % de los pacientes eran hombres, el 65 % eran de raza caucásica y el 20 % tenían 65 años o más. De los 546 pacientes que recibieron tratamiento, 506 se consideraron elegibles para la evaluación de la eficacia citogenética o hematológica. Se consideraron elegibles para esta evaluación los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento Bozulif y que tenían una evaluación de eficacia válida en el momento basal. Entre los pacientes elegibles para evaluación, 262 tenían LMC en fase crónica y habían recibido previamente un ITK (imatinib); 112 tenían LMC en fase crónica y habían recibido previamente imatinib y al menos un ITK adicional; 132 tenían LMC progresiva y habían recibido previamente al menos un ITK.

La mediana de duración del tratamiento con Bozulif fue de 26 meses en pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido un ITK (imatinib); 9 meses en pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido imatinib y al menos un ITK adicional; 10 meses en pacientes con LMC en fase de aceleración que previamente habían recibido al menos imatinib; y 3 meses en pacientes con LMC en crisis blástica que previamente habían recibido al menos imatinib.

Los resultados de eficacia del tratamiento durante 24 semanas y la RCM en cualquier momento se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia del tratamiento en pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica con intolerancia o falta de eficacia al tratamiento con imatinib

Indicador de eficacia	Tratamiento previo solo con imatinib (evaluable; N = 262) n (%)	Tratamiento previo con imatinib, dasatinib o nilotinib (evaluable; N = 112) n (%)
Semana 24 de tratamiento
RCy	105 (40,1)	29 (25,9)
(IC del 95 %)	(34,1; 46,3)	(18,1; 35,0)
RCy en cualquier momento	156 (59,5) (53,3; 65,5)	45 (40,2) (31,0; 49,9)

IC – intervalo de confianza, RMC – respuesta citogenética mayor, N/n – número de pacientes.

El análisis de los datos de seguimiento a largo plazo se realizó con base en datos de monitoreo con una duración mínima de 60 meses para pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido un inhibidor de tirosina quinasa (ITK) (imatinib), y un mínimo de 48 meses para pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido imatinib y al menos un ITK adicional. En el 59,5 % de los pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido un ITK (imatinib) y que alcanzaron RMC en algún momento, no se determinó la mediana de duración de la RMC. En el 65,4 % y el 42,9 % de estos pacientes, la RMC se mantuvo al menos 18 y 54 meses, respectivamente. En el 40,2 % de los pacientes con LMC en fase crónica que previamente habían recibido imatinib y al menos un ITK adicional y que alcanzaron RMC en algún momento, no se determinó la mediana de duración de la RMC. Entre estos pacientes, en el 64,4 % y el 35,6 %, la RMC se mantuvo al menos 9 y 42 meses, respectivamente. De los 403 pacientes con LMC en fase crónica que recibieron tratamiento, 20 pacientes tuvieron confirmado un progreso de la enfermedad hacia la fase acelerada o crisis blástica durante la terapia con Bosulif.

Los resultados de eficacia del tratamiento de 48 semanas en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica que previamente habían recibido al menos imatinib se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia del tratamiento en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica que previamente habían recibido al menos imatinib

Índice de eficacia	LMC en fase de aceleración (evaluable; N = 72) n (%)	LMC en fase de crisis blástica (evaluable; N = 60) n (%)
RCG a la semana 48 de tratamiento (IC del 95 %)	22 (30,6) (20,2; 42,5)	10 (16,7) (8,3; 28,5)
RCG a la semana 48 de tratamiento (IC del 95 %)	41 (56,9) (44,7; 68,6)	17 (28,3) (17,5; 41,4)

IC = intervalo de confianza, HR = respuesta hematológica global, CR = respuesta hematológica completa, N/n = número de pacientes

a La respuesta hematológica global (HR) se define como una respuesta hematológica mayor (respuesta hematológica completa + ausencia de signos de leucemia) o regreso a la fase crónica. Todas las respuestas se confirmaron tras 4 semanas de terapia.

La respuesta hematológica completa (CR) en LMC en fase de aceleración o crisis blástica se define como: recuento de leucocitos menor o igual al límite superior normal (LSN) aceptado en el centro médico; recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³ y < 450 000/mm³; número absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l; ausencia de blastos o promielocitos en sangre periférica; < 5 % de mielocitos y metamielocitos en médula ósea; < 20 % de basófilos en sangre periférica; ausencia de proceso patológico extramedular. La ausencia de signos de leucemia se define como cumplimiento de todos los demás criterios de CR, permitiéndose trombocitopenia (recuento de plaquetas ≥ 20 000/mm³ y < 100 000/mm³) y/o neutropenia (ANC ≥ 0,5 × 10⁹/l y < 1,0 × 10⁹/l). El regreso a la fase crónica se define como desaparición de los signos de fase acelerada o crisis blástica, manteniéndose las características de la fase crónica.

El análisis de los datos de seguimiento a largo plazo se realizó basándose en datos de seguimiento con una duración mínima de 48 meses en pacientes con LMC en fase de aceleración o crisis blástica. De los 79 pacientes con LMC en fase de aceleración que recibieron tratamiento, 3 pacientes presentaron una transformación confirmada a fase blástica durante el tratamiento con Bosulif.

Farmacocinética

La farmacocinética de bosutinib se evaluó tras la administración oral del fármaco con alimentos, salvo que se indique lo contrario.

Bosutinib mostró un incremento proporcional a la dosis del AUC y de la Cmax tras la administración oral en dosis de 200 a 800 mg (0,33 a 1,3 veces la dosis recomendada máxima aprobada de 600 mg). El valor medio (desviación estándar [DE]) de Cmax fue de 146 (20) ng/ml y el valor medio (DE) del AUC fue de 2720 (442) ng × h/ml tras múltiples administraciones orales de Bosulif a una dosis de 400 mg en pacientes con LMC; el valor de Cmax fue de 200 (12) ng/ml y el AUC fue de 3650 (425) ng × h/ml tras múltiples administraciones orales de Bosulif a una dosis de 500 mg en pacientes con LMC.

Absorción

Tras la administración de una dosis única de Bosulif de 500 mg con alimentos en pacientes con LMC, la mediana (mínimo, máximo) del tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) del fármaco fue de 6,0 (6,0; 6,0) horas. La biodisponibilidad absoluta en voluntarios sanos fue del 34 %.

Durante la administración conjunta con una comida rica en grasas, en voluntarios sanos se observó un incremento del 1,8 veces en el valor de Cmax de bosutinib y del 1,7 veces en el AUC. La comida rica en grasas (800–1000 kcal) tenía aproximadamente la siguiente composición: proteínas (150 kcal), hidratos de carbono (250 kcal), grasas (500–600 kcal).

Distribución

Tras la administración intravenosa de una dosis única de 120 mg de bosutinib (0,2 veces la dosis oral máxima aprobada recomendada de 600 mg) a voluntarios sanos, el volumen de distribución medio (DE) fue de 2441 (796) l. El volumen de distribución aparente medio (DE) tras la administración de una dosis única de Bosulif de 500 mg a pacientes con LMC fue de 6080 (1230) l.

La unión a proteínas es del 94 % in vitro y del 96 % ex vivo, y no depende de la concentración del fármaco.

Eliminación

Tras la administración intravenosa de una dosis única de 120 mg de bosutinib (0,2 veces la dosis oral máxima aprobada recomendada de 600 mg) a voluntarios sanos, la semivida media (t1/2) en la fase terminal fue de 35,5 (8,5) horas y el aclaramiento (Cl) medio (DE) fue de 63,6 (14,1) l/h. Tras la administración oral de una dosis única de Bosulif en pacientes con LMC, la semivida media (t1/2) media fue de 22,5 (1,7) horas y el aclaramiento (Cl) medio (DE) fue de 189 (48) l/h.

Metabolismo

Bosutinib se metaboliza principalmente mediante CYP3A4.

Excreción

Tras la administración oral única de bosutinib marcado con [14C] sin alimentos, el 91,3 % de la dosis administrada se excretó en heces y el 3,3 % en orina.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

Tras la administración oral de una dosis única de 200 mg de Bosulif (0,33 veces la dosis oral máxima aprobada recomendada de 600 mg), el AUC de bosutinib aumentó un 1,4 veces en sujetos con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina (Clcr) de 30–50 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (C-G)) y un 1,6 veces en sujetos con alteración renal grave (Clcr < 30 ml/min) en comparación con sujetos con función renal normal (Clcr > 80 ml/min, C-G). En sujetos con alteración renal leve (Clcr 51–80 ml/min, C-G) no se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes con bosutinib.

Se recomienda reducir la dosis inicial del fármaco en pacientes con alteración renal moderada o grave antes del inicio del tratamiento. En pacientes cuya función renal empeore durante el tratamiento con Bosulif a una dosis inicial de 500 mg, se debe ajustar la dosis según las recomendaciones por toxicidad (ver sección «Posología y forma de administración»). No se ha estudiado la administración de Bosulif en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Alteración de la función hepática

Tras la administración oral de una dosis única de 200 mg de Bosulif (0,33 veces la dosis oral máxima aprobada recomendada de 600 mg), los valores de Cmax de bosutinib aumentaron 2,4, 2 y 1,5 veces, y los valores de AUC aumentaron 2,3, 2 y 1,9 veces, respectivamente, en pacientes con alteración hepática de clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh.

Edad, sexo y raza

No se han realizado estudios específicos para evaluar el impacto de los factores demográficos. Un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes con leucemia Ph+ o tumores sólidos malignos y voluntarios sanos mostró ausencia de impacto clínicamente relevante de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente sobre la farmacocinética. El análisis farmacocinético poblacional también reveló que los pacientes asiáticos tenían un aclaramiento un 18 % menor, lo que corresponde a un incremento aproximado del 25 % en la exposición a bosutinib (AUC).

Características clínicas

Indicaciones

Bosulif está indicado para el tratamiento de adultos con:

• leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica;
• leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica en caso de intolerancia o falta de eficacia del tratamiento previo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Alteración de la función hepática (véase la sección «Farmacocinética»).

Precauciones especiales de seguridad

Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A

Debe evitarse la administración concomitante de bosutinib con inhibidores potentes del CYP3A, incluyendo itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, mibefradilo, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, productos que contienen pomelo, incluyendo zumo de pomelo, o con inhibidores moderados del CYP3A, incluyendo fluconazol, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, verapamilo, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib, ya que esto puede provocar un aumento de la concentración plasmática de bosutinib.

Debe administrarse bosutinib con precaución cuando se utiliza concomitantemente con inhibidores débiles del CYP3A.

Siempre que sea posible, se recomienda prescribir un medicamento concomitante alternativo sin efecto inhibitorio sobre el CYP3A o con un efecto inhibitorio mínimo.

Si es necesario utilizar un inhibidor potente o moderado del CYP3A durante el tratamiento con bosutinib, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento o reducir la dosis de bosutinib.

En un estudio con 24 voluntarios sanos que recibieron 5 dosis diarias de 400 mg de ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A) simultáneamente con una dosis única de 100 mg de bosutinib en ayunas, se observó que el ketoconazol aumentó la Cmáx de bosutinib en 5,2 veces y el AUC de bosutinib en plasma en 8,6 veces en comparación con la monoterapia con bosutinib.

En un estudio con 20 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 125 mg de aprepitant (inhibidor moderado del CYP3A) junto con una dosis única de 500 mg de bosutinib tras la ingestión de alimentos, el aprepitant aumentó la Cmáx de bosutinib en 1,5 veces y el AUC de bosutinib en plasma en 2 veces en comparación con la monoterapia con bosutinib.

Inductores del CYP3A

Debe evitarse la administración concomitante de bosutinib con inductores potentes del CYP3A, incluyendo carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipérico (St. John’s wort), o con inductores moderados del CYP3A, incluyendo bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina, ya que esto puede provocar una disminución de la concentración plasmática de bosutinib.

Debido a la fuerte reducción de la exposición a bosutinib que ocurre con la administración concomitante de bosutinib y rifampicina, es probable que el aumento de la dosis de bosutinib durante el tratamiento concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A no logre compensar adecuadamente la disminución de los parámetros de exposición.

Debe administrarse bosutinib con precaución cuando se utiliza concomitantemente con inductores débiles del CYP3A.

Tras la administración concomitante, tras la ingestión de alimentos, de una dosis única de bosutinib y 6 dosis diarias de 600 mg de rifampicina en 24 voluntarios sanos, la exposición a bosutinib (Cmáx y AUC en plasma) se redujo al 14 % y al 6 % respectivamente, de los valores obtenidos con 500 mg de bosutinib como monoterapia.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Debe administrarse bosutinib con precaución cuando se utiliza concomitantemente con IBP. Como alternativa a los IBP, deben considerarse antiácidos de acción breve, pero en todos los casos, siempre que sea posible, debe administrarse bosutinib y los antiácidos en momentos diferentes (por ejemplo, tomar bosutinib por la mañana y los antiácidos por la noche). Bosutinib muestra solubilidad dependiente del pH en agua in vitro. Cuando se administró una dosis oral única de bosutinib (400 mg) en ayunas simultáneamente con varias dosis orales de lansoprazol (60 mg) en un estudio con 24 voluntarios sanos, la Cmáx y el AUC de bosutinib se redujeron al 54 % y al 74 % respectivamente, de los valores obtenidos con bosutinib (400 mg) como monoterapia.

Efecto de bosutinib sobre otros medicamentos

En un estudio con 27 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 500 mg de bosutinib simultáneamente con una dosis única de 150 mg de dabigatrán etexilato mesilato (sustrato de la glucoproteína P [P-gp]) tras la ingestión de alimentos, bosutinib no aumentó la Cmáx ni el AUC de dabigatrán en plasma en comparación con la monoterapia con dabigatrán etexilato mesilato. Los resultados del estudio mostraron que bosutinib no ejerce un efecto inhibitorio clínicamente relevante sobre la P-gp.

Estudios in vitro indicaron que es poco probable una interacción medicamentosa en dosis terapéuticas debido al efecto de bosutinib sobre el metabolismo de medicamentos que son sustratos de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

En estudios in vitro se demostró que es poco probable una interacción medicamentosa en dosis terapéuticas debido a la inhibición por bosutinib del metabolismo de medicamentos que son sustratos de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.

Estudios in vitro mostraron que bosutinib tiene un bajo potencial de inhibición de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, sistémica), del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3, del transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3, del transportador de cationes orgánicos (OCT)2 en concentraciones clínicamente relevantes, pero puede potencialmente inhibir la BCRP en el tracto gastrointestinal y la OCT1.

Medicamentos antiarrítmicos y otros fármacos que prolongan el intervalo QT

Debe administrarse bosutinib con precaución a pacientes que presenten o puedan desarrollar prolongación del intervalo QT, especialmente en pacientes que reciben medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, u otros medicamentos que pueden provocar prolongación del intervalo QT, como cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso

Alteraciones de la función hepática

Durante el tratamiento con bosutinib se han observado aumentos asociados de los niveles plasmáticos de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]).

El aumento de transaminasas se observó principalmente al inicio del tratamiento (en > 80 % de los casos, el primer episodio de aumento de transaminasas de cualquier grado ocurrió durante los primeros 3 meses de tratamiento). Los pacientes que reciben bosutinib deben ser monitorizados en cuanto a la función hepática antes de iniciar el tratamiento y una vez al mes durante los primeros 3 meses de tratamiento, así como según indicaciones clínicas.

En caso de aumento de transaminasas, puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con bosutinib (con posible reducción de dosis tras la recuperación al grado 1 o al nivel basal) y/o la retirada definitiva del bosutinib. El aumento de transaminasas, especialmente si se asocia con aumento de bilirrubina, puede ser un signo temprano de hepatotoxicidad inducida por fármacos. Estos pacientes deben recibir el tratamiento adecuado (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Diarréa y vómitos

Durante el uso de bosutinib, los pacientes pueden experimentar diarrea y vómitos. Por ello, los pacientes con trastornos gastrointestinales recientes o actuales clínicamente significativos deben usar este medicamento con precaución y solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo, ya que estos pacientes no fueron incluidos en los estudios clínicos. A los pacientes con diarrea o vómitos se debe proporcionar tratamiento estándar, incluyendo medicamentos antidiarreicos, antieméticos y/o rehidratación. También puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con bosutinib, la reducción de la dosis y/o la retirada definitiva del fármaco (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). El antiemético domperidona puede prolongar el intervalo QT (QTc) e inducir arritmias ventriculares tipo torsade de pointes. Por ello, debe evitarse la administración concomitante de bosutinib y domperidona. Solo puede administrarse si otros medicamentos no son eficaces. En este caso, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo para el paciente y debe realizarse monitorización electrocardiográfica para detectar prolongación del intervalo QT.

Mielsupresión

Durante el tratamiento con bosutinib, los pacientes pueden desarrollar mielsupresión, como anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se recomienda realizar un hemograma completo semanalmente durante el primer mes de tratamiento y posteriormente una vez al mes o según indicaciones clínicas. Para el tratamiento de la mielsupresión, según la situación, se recomienda reducir la dosis, suspender temporalmente o retirar definitivamente el fármaco Bosulif (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Retención de líquidos

Durante el tratamiento con bosutinib, los pacientes pueden presentar retención de líquidos, como derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar y/o edema periférico. El tratamiento y seguimiento del paciente deben realizarse según los estándares terapéuticos. Adicionalmente, puede considerarse la reducción de la dosis, la suspensión temporal o definitiva del bosutinib (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Aumento de la lipasa en suero

Se han observado casos de aumento de los niveles de lipasa en suero. Se debe usar bosutinib con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si el aumento de lipasa se asocia con síntomas abdominales, debe suspenderse el tratamiento con bosutinib y realizarse un diagnóstico para descartar pancreatitis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Infecciones

El uso de bosutinib puede favorecer el desarrollo de infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias.

Potencial proarrítmico

Se han registrado casos de prolongación del intervalo QTc sin arritmia asociada. Se debe usar bosutinib con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QTc o predisposición a ello, en pacientes con enfermedades cardiovasculares no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa, y en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc (por ejemplo, antiarrítmicos y otras sustancias que pueden causar prolongación del QTc (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)). La hipocaliemia e hipomagnesemia pueden acentuar este efecto.

Se recomienda controlar el efecto sobre la prolongación del intervalo QTc y realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con bosutinib y según indicaciones clínicas. La hipocaliemia e hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con bosutinib y monitorizarse periódicamente durante el tratamiento.

Alteraciones de la función renal

El tratamiento con bosutinib puede provocar una disminución clínicamente significativa de la función renal en pacientes con LMC. Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron tratamiento con bosutinib se observó una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). En pacientes con LMC crónica recién diagnosticada que recibieron una dosis de 400 mg, la mediana de disminución de la TFGe respecto al valor basal fue de 11,1 ml/min/1,73 m² a los 1 año y de 14,1 ml/min/1,73 m² a los 5 años de tratamiento. En pacientes con LMC sin tratamiento previo que recibieron 500 mg de bosutinib, la mediana de disminución de la TFGe fue de 9,2 ml/min/1,73 m² a los 1 año, 12,0 ml/min/1,73 m² a los 5 años y 16,6 ml/min/1,73 m² a los 10 años de tratamiento. En pacientes previamente tratados con LMC en fase avanzada que recibieron 500 mg de bosutinib, la mediana de disminución de la TFGe fue de 7,6 ml/min/1,73 m² a los 1 año, 12,3 ml/min/1,73 m² a los 5 años y 15,9 ml/min/1,73 m² a los 10 años de tratamiento. En pacientes con LMC Ph+, previamente tratados con 1 o más ITK a dosis de 500 mg, la mediana de disminución de la TFGe respecto al valor basal fue de 9,2 ml/min/1,73 m² a los 1 año y 14,5 ml/min/1,73 m² a los 4 años de tratamiento.

En pacientes que reciben tratamiento con bosutinib, debe monitorizarse la función renal al inicio del tratamiento y periódicamente durante el curso del tratamiento; debe prestarse especial atención a los pacientes con función renal ya alterada o con factores de riesgo de disfunción renal, incluyendo la administración concomitante de medicamentos con potencial nefrotóxico, como diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores de angiotensina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

En un estudio sobre insuficiencia renal, en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado y grave se observó un aumento de la exposición al bosutinib. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado y grave (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles de creatinina en suero > 1,5 × LSN fueron excluidos de los estudios de LMC. Según el análisis farmacocinético poblacional durante los estudios, se observó un aumento de la exposición (AUC) en pacientes con alteraciones moderadas y graves de la función renal al inicio del tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Existen datos clínicos muy limitados (n = 3) sobre pacientes con LMC y alteración moderada de la función renal que reciben la dosis aumentada de bosutinib de 600 mg.

Raza asiática

Según el análisis farmacocinético poblacional, los asiáticos tienen un aclaramiento más bajo, lo que aumenta la exposición. Por tanto, debe monitorizarse cuidadosamente a estos pacientes en cuanto a la aparición de reacciones adversas, especialmente si se aumenta la dosis.

Reacciones cutáneas graves

El bosutinib puede causar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. El tratamiento con bosutinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Síndrome de lisis tumoral

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral (SLT), antes de iniciar el tratamiento con bosutinib se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reactivación de la hepatitis B

Se ha observado reactivación de la hepatitis B (VHB) en pacientes que eran portadores crónicos del virus tras la administración de ITK BCR-ABL. En algunos casos, se observó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a resultado fatal.

Antes de iniciar el tratamiento con bosutinib, los pacientes deben realizarse una prueba para detectar VHB. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con serología positiva para VHB (incluyendo aquellos con enfermedad activa) y los pacientes con infección por VHB detectada durante el tratamiento deben ser derivados a especialistas en enfermedades hepáticas y tratamiento de VHB para obtener recomendaciones. En portadores de VHB que requieran tratamiento con bosutinib, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y durante varios meses tras finalizarlo (ver sección «Reacciones adversas»).

Fotosensibilidad

Debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa y a la radiación ultravioleta debido al riesgo de fotosensibilidad asociada con el uso de bosutinib. Se recomienda a los pacientes el uso de medidas protectoras como ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección solar (FPS).

Inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A

Debe evitarse la administración concomitante de bosutinib con inhibidores potentes o moderados de CYP3A, ya que esto aumentaría la concentración plasmática de bosutinib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si es posible, se recomienda prescribir un medicamento concomitante alternativo sin efecto inhibitorio sobre CYP3A o con inhibición mínima.

Si es necesario usar un inhibidor potente o moderado de CYP3A durante el tratamiento con bosutinib, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento o reducir la dosis de bosutinib.

Inductores de CYP3A

Debe evitarse la administración concomitante de bosutinib con inductores potentes o moderados de CYP3A, ya que esto reduciría la concentración plasmática de bosutinib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con los alimentos

Debe evitarse el consumo de productos que contengan pomelo o zumo de pomelo y otros alimentos que inhiban CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dieta baja en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido de 100 mg o 500 mg, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo y la lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con bosutinib y al menos durante 1 mes después de la última dosis, y deben evitar el embarazo durante el tratamiento con bosutinib. Además, debe informarse a los pacientes de que los vómitos o la diarrea pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos orales debido a una disminución de la absorción.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de bosutinib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de bosutinib en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Si se administra bosutinib durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe advertírsele sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si bosutinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. En un estudio con bosutinib marcado con [14C] en ratas se detectó actividad radiactiva relacionada con bosutinib en la leche materna. No puede descartarse el riesgo potencial para el lactante. Durante el tratamiento con bosutinib, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

Debido a los datos preclínicos, bosutinib puede deteriorar la función reproductiva y la fertilidad en humanos. Por ello, se recomienda a los hombres consultar sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con Bosulif debido al riesgo potencial de disminución de la fertilidad con el uso de bosutinib.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El medicamento Bosulif no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, si el paciente experimenta mareos, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que puedan afectar su capacidad para conducir o manejar maquinaria, debe abstenerse de hacerlo mientras persistan tales reacciones.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LMC.

Vía de administración

La dosis recomendada se administra por vía oral una vez al día durante las comidas (ver sección «Farmacocinética»). Si han pasado más de 12 horas desde la dosis olvidada, no se debe tomar dicha dosis; el paciente debe tomar la dosis habitual prescrita al día siguiente.

Dosis

LMC Ph+ recién diagnosticada en fase crónica

La dosis recomendada es de 400 mg de bosutinib una vez al día.

LMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica, en caso de intolerancia o ineficacia del tratamiento previo

La dosis recomendada es de 500 mg de bosutinib una vez al día.

En estudios clínicos, para ambas indicaciones, el tratamiento con bosutinib se continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de signos de intolerancia al tratamiento.

Ajuste de la dosis

En un estudio clínico de fase I y II, en pacientes con LMC con intolerancia o ineficacia al tratamiento previo, cuando fue posible, la dosis se incrementó de 500 mg a 600 mg una vez al día durante las comidas si no se alcanzó una respuesta hematológica completa (RHC) en la semana 8 o una respuesta citogenética completa (RCC) en la semana 12, y no se presentaron reacciones adversas de grado 3 o superiores como posible consecuencia del fármaco en estudio. En un estudio clínico de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada que recibieron 400 mg de bosutinib, se permitió aumentar la dosis en incrementos de 100 mg hasta un máximo de 600 mg una vez al día durante las comidas si en los pacientes no se alcanzó un valor de transcripciones BCR-ABL ≤ 10 % al tercer mes, no se presentaron reacciones adversas de grado 3 o 4 en el momento del ajuste de dosis, y todas las reacciones adversas no hematológicas de grado 2 se habían resuelto al menos al grado 1. En un estudio clínico de fase IV con pacientes con LMC Ph+ que previamente habían recibido uno o más inhibidores de tirosina quinasa (ITK), se permitió aumentar la dosis de 500 mg a 600 mg una vez al día durante las comidas en pacientes con respuesta insatisfactoria o signos de progresión de la enfermedad, siempre que no hubiera reacciones adversas de grado 3 o 4 ni reacciones adversas de grado 2 persistentes.

En el estudio de fase I y II con pacientes con LMC con intolerancia o ineficacia al tratamiento previo, que iniciaron tratamiento con dosis ≤ 500 mg, a 93 pacientes (93 de 558; 16,7 %) se les aumentó la dosis a 600 mg al día.

En el estudio de fase III con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, que iniciaron tratamiento con 400 mg de bosutinib, a un total de 58 pacientes (21,6 %) se les aumentó la dosis a 500 mg al día. Además, a un 10,4 % de los pacientes se les aumentó posteriormente la dosis a 600 mg al día.

En el estudio de fase IV con pacientes con LMC Ph+ que previamente habían recibido uno o más ITK y que iniciaron tratamiento con bosutinib a una dosis de 500 mg al día, a 1 paciente (0,6 %) se le aumentó la dosis a 600 mg al día.

No se ha estudiado una dosis superior a 600 mg al día, por lo tanto, dichas dosis no deben administrarse.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

Reacciones adversas no hematológicas

Ante el desarrollo de toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado moderado o grave, se debe interrumpir temporalmente la administración de bosutinib; tras la resolución de los síntomas de toxicidad, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida en 100 mg, una vez al día. Si es clínicamente aceptable, se debe considerar un nuevo aumento de la dosis al nivel previo a la reducción (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Se han administrado dosis inferiores a 300 mg al día a pacientes, aunque la eficacia de estas dosis no ha sido establecida.

Elevación de las transaminasas hepáticas: si los niveles de transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces por encima del valor de referencia del límite superior normal (LSN), el tratamiento con bosutinib debe interrumpirse temporalmente; el tratamiento se reanudará cuando los niveles disminuyan a ≤ 2,5 veces el LSN o menos, con una dosis de 400 mg una vez al día. Si los niveles no disminuyen en 4 semanas, se debe considerar la suspensión definitiva del tratamiento con bosutinib. Si los niveles de transaminasas aumentan a ≥ 3 veces el LSN acompañados de un aumento de bilirrubina a ≥ 2 veces el LSN y niveles de fosfatasa alcalina < 2 veces el LSN, el tratamiento con bosutinib debe suspenderse (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Diarrea: ante la aparición de diarrea de grado 3-4 según los criterios generales de evaluación de la gravedad de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC), se debe interrumpir temporalmente la administración de bosutinib. Tras la reducción de la gravedad a grado 1 o inferior, el tratamiento con bosutinib puede reanudarse con una dosis de 400 mg al día (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Reacciones adversas hematológicas

Las instrucciones para la reducción de la dosis en pacientes con neutropenia grave o persistente o trombocitopenia se indican a continuación (tabla 4).

Tabla 4. Ajuste de la dosis en pacientes con neutropenia y trombocitopenia

ANC menor de 1,0 × 109/l y/o nivel de plaquetas inferior a 50 × 109/l

El tratamiento con bosutinib debe interrumpirse temporalmente hasta que el recuento de neutrófilos alcance al menos 1,0 × 109/l y el nivel de plaquetas alcance al menos 50 × 109/l. Si los parámetros se normalizan dentro de las 2 semanas, el tratamiento debe reiniciarse con la dosis previa de bosutinib. Si el recuento de estas células sanguíneas permanece bajo durante más de 2 semanas, tras la normalización de los parámetros el tratamiento debe reiniciarse reduciendo la dosis del fármaco en 100 mg. En caso de recurrencia de la citopenia, se deberá esperar a la normalización de los parámetros y reiniciar el tratamiento reduciendo la dosis del fármaco en otros 100 mg. Se ha administrado el fármaco a pacientes en dosis inferiores a 300 mg/día, aunque la eficacia de estas dosis no ha sido establecida.

y número absoluto de neutrófilos.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más)

No existen recomendaciones especiales sobre la dosis para pacientes de edad avanzada. Dado que los datos disponibles sobre el uso en pacientes ancianos son limitados, se debe tener precaución al tratar a este grupo de pacientes.

Alteración de la función renal

Los pacientes con niveles de creatinina superiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) no fueron incluidos en los estudios de LMC. En los ensayos se observó un aumento en la exposición (AUC) en pacientes con alteración renal moderada y grave.

LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada

Para pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina [Clcr] de 30-50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 300 mg una vez al día con alimentos (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteración renal grave (Clcr < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 200 mg una vez al día con alimentos (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

El aumento de la dosis de bosutinib hasta 400 mg al día con alimentos en pacientes con alteración renal moderada, y hasta 300 mg al día en pacientes con alteración renal grave, solo debe considerarse si no se presentan reacciones adversas graves o moderadas persistentes y si no se alcanzan las respuestas hematológicas, citogenéticas o moleculares necesarias.

LMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica tras intolerancia o falta de eficacia al tratamiento previo

Para pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina [Clcr] de 30-50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 400 mg una vez al día (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteración renal grave (Clcr < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 300 mg una vez al día (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

El aumento de la dosis de bosutinib hasta 500 mg al día con alimentos en pacientes con alteración renal moderada, y hasta 400 mg al día en pacientes con alteración renal grave, solo debe considerarse si no se presentan reacciones adversas graves o moderadas persistentes y si no se alcanzan las respuestas hematológicas, citogenéticas o moleculares necesarias.

Alteraciones cardíacas

Los estudios clínicos no incluyeron pacientes con enfermedades cardíacas descontroladas o graves (por ejemplo, infarto reciente de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o angina inestable). El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones cardíacas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales recientes o actuales clínicamente significativas

Los estudios clínicos no incluyeron pacientes con alteraciones gastrointestinales recientes o actuales clínicamente significativas (por ejemplo, vómitos intensos y/o diarrea). El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones gastrointestinales recientes o actuales clínicamente significativas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Bosulif en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Sobredosis

En estudios clínicos se han registrado casos aislados de sobredosis con Bosulif. No hay informes de eventos adversos graves relacionados con la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento de soporte adecuado y vigilancia clínica.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Un total de 1372 pacientes con leucemia recibieron al menos una dosis de bosutinib en monoterapia. La mediana de duración del tratamiento fue de 26,30 meses (rango: 0,03–170,49 meses).

Entre estos pacientes se incluyeron sujetos con LMC recién diagnosticada en fase crónica o sujetos con LMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica, o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ y resistencia o intolerancia a tratamiento previo. De ellos, 268 (con dosis inicial de 400 mg) y 248 (con dosis inicial de 500 mg) sujetos participaron en dos estudios de Fase III con pacientes con LMC que no habían recibido tratamiento previo; 60 (con dosis inicial de 400 mg) participaron en un estudio de Fase II con pacientes con LMC sin tratamiento previo; 570 y 63 (Fase II: con dosis inicial de 500 mg) fueron participantes en dos estudios de Fase I y II con pacientes previamente tratados con leucemia Ph+; y 163 (con dosis inicial de 500 mg) pacientes participaron en un estudio de Fase IV con pacientes previamente tratados. La mediana de duración de la terapia fue de 55,1 meses (rango: 0,2–60,05 meses), 61,6 meses (rango: 0,03–145,86 meses), 15,3 meses (rango: 0,3–21,8 meses), 11,1 meses (rango: 0,03–170,49 meses), 30,2 meses (rango: 0,2–85,6 meses) y 37,80 meses (rango: 0,16–50,0 meses), respectivamente. El análisis de los datos de seguridad incluyó datos del estudio ampliado finalizado.

1349 (98,3 %) pacientes informaron al menos una reacción adversa de cualquier grado de gravedad. Los efectos adversos más frecuentes, registrados en ≥ 20 % de los pacientes, fueron diarrea (80,4 %), náuseas (41,5 %), dolor abdominal (35,6 %), trombocitopenia (34,4 %), vómitos (33,7 %), erupción cutánea (32,8 %), aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (28,0 %), anemia (27,2 %), fiebre (23,4 %), aumento de aspartato aminotransferasa (AST) (22,5 %), fatiga (32,0 %) y cefalea (20,3 %). En 943 (68,77 %) pacientes se observó al menos una reacción adversa de grado 3 o 4. Los efectos adversos de grado 3 o 4, registrados en ≥ 5 % de los pacientes, fueron: trombocitopenia (19,7 %), aumento de ALT (14,6 %), neutropenia (10,6 %), diarrea (10,6 %), anemia (10,3 %), aumento de lipasa (10,1 %), aumento de AST (6,7 %) y erupción cutánea (5,0 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron en pacientes en ensayos clínicos con bosutinib (tabla 5). Representan la evaluación de efectos adversos en 1372 pacientes (que recibieron al menos una dosis de bosutinib como monoterapia) con LMC recién diagnosticada en fase crónica, o con LMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica, o con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a tratamiento previo. Estas reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5. Reacciones adversas con bosutinib

Infecciones e invasiones
Muy frecuentes	infecciones de las vías respiratorias (incluyendo infección de las vías respiratorias inferiores, infección viral de las vías respiratorias, infección de las vías respiratorias superiores, infección viral de las vías respiratorias superiores), rinitis faringea
Frecuentes	neumonía (incluyendo neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía necrótica, neumonía estreptocócica), gripe (incluyendo gripe H1N1), bronquitis
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos)
No frecuentes	síndrome de lisis tumoral**
Del sistema sanguíneo y linfático
Muy frecuentes	trombocitopenia (incluyendo disminución del número de plaquetas), neutropenia (incluyendo disminución del número de neutrófilos), anemia (incluyendo disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de eritrocitos)
Frecuentes	leucopenia (incluyendo disminución del número de leucocitos)
No frecuentes	neutropenia febril, granulocitopenia
Del sistema inmunitario
Frecuentes	hipersensibilidad al medicamento
No frecuentes	choque anafiláctico
Alteraciones del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes	pérdida de apetito
Frecuentes	deshidratación, hipercaliemia (incluyendo aumento del nivel de potasio en sangre), hipofosfatemia (incluyendo disminución del contenido de fósforo en sangre)
Del sistema nervioso
Muy frecuentes	mareo, dolor de cabeza
Frecuentes	disgeusia
Del oído y del laberinto
Frecuentes	acúfenos
Del corazón
Frecuentes	derrame pericárdico
No frecuentes	pericarditis
De los vasos sanguíneos
Frecuentes	hipertensión (incluyendo aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial sistólica, hipertensión esencial, crisis hipertensiva)
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Muy frecuentes	derrame pleural, disnea, tos
Frecuentes	hipertensión pulmonar (incluyendo hipertensión arterial pulmonar, aumento de la presión arterial pulmonar), insuficiencia respiratoria
No frecuentes	edema pulmonar agudo (incluyendo edema pulmonar)
Desconocido	enfermedad pulmonar intersticial
Del aparato gastrointestinal
Muy frecuentes	diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal (incluyendo molestias abdominales, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad abdominal, dolor de estómago e intestinal)
Frecuentes	hemorragia gastrointestinal (incluyendo hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia intestinal, hemorragia en el tracto gastrointestinal inferior, hemorragia rectal, hemorragia en las partes superiores del tracto gastrointestinal), pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda), gastritis
Del sistema hepatobiliar
Frecuentes	hepatotoxicidad (incluyendo hepatitis, hepatitis tóxica, trastorno hepático), alteración de la función hepática (incluyendo aumento del nivel de enzima hepática, empeoramiento de los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, mejoría de los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de transaminasas)
No frecuentes	lesión hepática (incluyendo lesión hepática medicamentosa, lesión hepatocelular)
De la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupción cutánea (incluyendo erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa), prurito
Frecuentes	reacción de fotosensibilidad (incluyendo erupción polimorfa lumínica), urticaria, acné
No frecuentes	eritema multiforme, erupción exfoliativa, erupción medicamentosa
Desconocido	síndrome de Stevens-Johnson**, necrólisis epidérmica tóxica**
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	artalgia, dolor de espalda
Frecuentes	mialgia
De los riñones y del sistema urinario
Frecuentes	lesión renal aguda, alteración de la función renal, insuficiencia renal
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	edema (incluyendo edema de párpados, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema periférico, edema periorbitario, hinchazón periorbitaria, hinchazón periférica, hinchazón, hinchazón de párpados), fiebre, fatiga (incluyendo astenia, malestar)
Frecuentes	dolor torácico (incluyendo molestias), dolor
Estudios
Muy frecuentes	aumento del nivel de lipasa (incluyendo hiperlipasemia), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (incluyendo alteración de la alanina aminotransferasa), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento del nivel de creatinina en sangre
Frecuentes	prolongación del intervalo QT en el ECG (incluyendo síndrome de QT prolongado), aumento del nivel de amilasa (incluyendo hiperamilasemia), aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de bilirrubina en sangre (incluyendo hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de bilirrubina conjugada, aumento del nivel de bilirrubina no conjugada en sangre)

** Reacciones adversas identificadas en estudios poscomercialización

Descripción de reacciones adversas individuales

La descripción siguiente se basa en datos obtenidos de una población de estudio de seguridad compuesta por 1372 pacientes que recibieron al menos una dosis de bosutinib como monoterapia, con LMC recientemente diagnosticada en fase crónica o con resistencia o intolerancia a tratamiento previo para LMC en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica, o LLA Ph+.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

De 372 pacientes (27,1 %) con anemia como reacción adversa, 6 pacientes interrumpieron el tratamiento con bosutinib debido a anemia. La toxicidad máxima grado 1 se observó en 95 pacientes (25,5 %), grado 2 en 135 (36,3 %), grado 3 en 113 (30,4 %) y grado 4 en 29 (7,8 %). La mediana del tiempo hasta la primera aparición de anemia fue de 29 días (rango: 1–3999 días), y la mediana de duración fue de 22 días (rango: 1–3682 días).

De 209 pacientes (15,2 %) con informes de reacciones adversas de neutropenia, 19 pacientes interrumpieron el tratamiento con bosutinib debido a neutropenia. La toxicidad máxima grado 1 se observó en 19 pacientes (9,1 %), grado 2 en 45 (21,5 %), grado 3 en 95 (45,5 %) y grado 4 en 50 (23,9 %). En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 56 días (rango: 1–1769 días), y la duración media de un evento fue de 15 días (rango: 1–913 días).

De 472 pacientes (34,4 %) con trombocitopenia como reacción adversa, 42 sujetos interrumpieron el tratamiento con bosutinib debido a trombocitopenia. La toxicidad máxima grado 1 se observó en 114 pacientes (24,2 %), grado 2 en 88 (18,6 %), grado 3 en 172 (36,4 %) y grado 4 en 98 (20,8 %). En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 28 días (rango: 1–1688 días), y la mediana de duración del evento fue de 15 días (rango: 1–3921 días).

Alteraciones del sistema hepatobiliar

En pacientes con aumento de ALT o AST (todos los grados) como reacción adversa, la mediana del tiempo hasta la detección de esta reacción fue de 29 días (rango: 1–3995 días) para ALT y AST. La mediana de duración fue de 17 días (rango: 1–1148 días) y 15 días (rango: 1–803 días) para ALT y AST, respectivamente.

En 2 de 1711 (0,1 %) pacientes tratados con bosutinib, se registraron dos casos de daño hepático inducido por medicamentos sin causas evidentes (definido como aumento simultáneo de ALT o AST ≥ 3 × LSN junto con bilirrubina total > 2 × LSN y fosfatasa alcalina < 2 × LSN).

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado y asociado la reactivación de la hepatitis B con el uso de inhibidores de tirosina quinasa (ITK) BCR-ABL. En algunos casos, se observó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlace letal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones del tubo digestivo

De 1103 pacientes (80,4 %) que desarrollaron diarrea, 14 interrumpieron el tratamiento con bosutinib por este evento. Se prescribieron medicamentos concomitantes para el tratamiento de la diarrea en 756 pacientes (68,5 %). La toxicidad máxima grado 1 se observó en 575 pacientes (52,1 %), grado 2 en 383 (34,7 %), grado 3 en 144 (13,1 %); en 1 paciente (0,1 %) se observó un evento grado 4. En pacientes con diarrea, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 2 días (rango: 1–2702 días), y la mediana de duración de la diarrea de cualquier grado de gravedad fue de 2 días (rango: 1–4247 días).

De los 1103 pacientes con diarrea, el tratamiento se suspendió temporalmente en 218 (19,8 %) para manejar este efecto adverso, de los cuales 208 (95,4 %) reiniciaron el tratamiento con bosutinib. En 201 (96,6 %) de los pacientes reiniciados, no se observó recurrencia de diarrea, o no interrumpieron el tratamiento con bosutinib por recurrencia de diarrea.

Alteraciones cardíacas

En 7 pacientes (0,5 %) se observó prolongación del QTcF (más de 500 ms). En 11 pacientes (0,8 %) se observó un aumento del QTcF > 60 ms respecto al valor basal. Los pacientes con enfermedad cardiovascular no controlada o grave, incluida la prolongación del intervalo QTc, no fueron incluidos en los estudios clínicos (ver sección «Farmacodinamia»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Blísters. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Frascos. Conservar a una temperatura entre 20 y 25 °C. Se permite una desviación entre 15 y 30 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Tabletas de 100 mg: 14 tabletas por blíster; 2 blísters por caja de cartón;

120 tabletas por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Tabletas de 500 mg: 14 tabletas por blíster; 2 blísters por caja de cartón;

30 tabletas por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Muswaldstraße 1, 79108 Friburgo en Brisgovia, Alemania.