Bozulif

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BOZULIF (BOSULIF®)

Composizione:

Principio attivo: bosutinib;

1 compressa da 100 mg contiene 103,40 mg di bosutinib monoidrato, corrispondente a 100 mg di bosutinib;

1 compressa da 500 mg contiene 516,98 mg di bosutinib monoidrato, corrispondente a 500 mg di bosutinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, poloxamero 188, povidone, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa da 100 mg: Oparlay II giallo 85F12390 (alcool polivinilico, biossido di titanio, macrogolo/polietilenglicole 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172));

rivestimento della compressa da 500 mg: Oparlay II rosso 85F15642 (alcool polivinilico, biossido di titanio, macrogolo/polietilenglicole 3350, talco, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 100 mg:

compresse gialle, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impresso «Pfizer» su un lato e «100» sull'altro;

compresse da 500 mg:

compresse rosse, ovali, biconvesse, rivestite con film, con impresso «Pfizer» su un lato e «500» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della tirosinkinasi BCR-ABL. Bosutinib. Codice ATC L01E A04.

Proprietà farmacologiche

Mecanismo d'azione

Bozutinib appartiene alla classe farmacologica dei farmaci inibitori delle chinasi. Il principio attivo inibisce la chinasi del punto di rottura del cluster regione Abelson (BCR-ABL), responsabile dello sviluppo della leucemia mieloide cronica (LMC); inoltre, bozutinib è un inibitore delle chinasi della famiglia Src, che comprende le chinasi Src, Lyn e Hck. Bozutinib presenta una minima attività inibitoria nei confronti dei recettori PDGF e c-Kit.

Negli studi in vitro, bozutinib inibisce la proliferazione e la sopravvivenza di linee cellulari stabilite di LMC, linee cellulari di leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA) e cellule primitive primarie di LMC isolate da pazienti. Inoltre, bozutinib ha inibito 16 delle 18 forme di BCR-ABL resistenti all'imatinib espresse in linee cellulari mieloidi di topi. Durante il trattamento con bozutinib si è osservata una riduzione delle dimensioni del tumore (LMC) in topi atimici, nonché l'inibizione della crescita di tumori mieloidi in topi esprimenti forme di BCR-ABL resistenti all'imatinib. Bozutinib inibisce inoltre i recettori tirosin chinasi c-Fms, EphA e recettori di tipo B, le chinasi della famiglia Trk, le chinasi della famiglia Axl, le chinasi della famiglia Tes, diversi membri della famiglia ErbB, la tirosin chinasi non recettoriale Csk, le serina/treonina chinasi della famiglia Ste20 e due chinasi dipendenti dalla calmodulina.

Farmacodinamica

Nell’analisi esposizione-risposta relativa all’efficacia negli studi clinici è stata osservata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e una maggiore probabilità di risposta. L’analisi esposizione-risposta relativa alla sicurezza negli studi clinici ha mostrato un legame tra l’esposizione al farmaco e un aumento della probabilità di sviluppare reazioni avverse.

Elettrofisiologia cardiaca

Quando una dose orale singola di 500 mg di Bozulif è stata somministrata in combinazione con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A), Bozulif non ha prolungato clinicamente in modo significativo l’intervallo QT.

Studi clinici

Leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo in fase cronica (FC Ph+), diagnosticata per la prima volta

L’efficacia di Bozulif nei pazienti con LMC FC Ph+ diagnosticata per la prima volta è stata valutata nello studio BFORE (studio in aperto, multicentrico di fase III, che coinvolge adulti con LMC in fase cronica diagnosticata per la prima volta, in confronto con l’imatinib).

Lo studio BFORE è uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia con Bozulif alla dose di 400 mg una volta al giorno, in confronto con la monoterapia con imatinib alla dose di 400 mg una volta al giorno, in pazienti adulti con LMC FC Ph+ diagnosticata per la prima volta. Nello studio sono stati randomizzati 536 pazienti (268 pazienti in ciascun gruppo) con LMC FC Ph+ o Ph-, diagnosticata per la prima volta (popolazione intent-to-treat [ITT]), inclusi 487 pazienti con LMC Ph+, nei quali prima dell’inizio dello studio era stata osservata l’espressione dei trascritti b2a2 e/o b3a2 e un numero di copie di BCR-ABL > 0 (popolazione intent-to-treat modificata [mITT]).

La randomizzazione è stata stratificata in base al punteggio Sokal e alla regione geografica. Tutti i pazienti hanno ricevuto trattamento e/o sono stati seguiti per un periodo massimo di 5 anni (240 settimane). L’efficacia è stata valutata nella popolazione mITT. Il parametro primario di efficacia è stata la risposta molecolare maggiore (RMM) al mese 12 (settimana 48) dello studio, definita come livello di BCR-ABL ≤ 0,1% secondo la scala internazionale (corrispondente a una riduzione logaritmica ≥ 3 rispetto al livello basale standardizzato), con una valutazione di almeno 3000 trascritti ABL effettuata da un laboratorio centrale. Ulteriori parametri di efficacia includevano la risposta citogenetica completa (RCC) a 12 mesi, definita come assenza di metafasi Ph+ nell’analisi di ≥ 20 metafasi di cromosomi colorati ottenuti da aspirato midollare, oppure la RMM in caso di mancata valutazione citogenetica adeguata, e la RMM al mese 18 (settimana 72) dello studio.

Nello studio, il 57% della popolazione mITT era di sesso maschile, il 78% era di razza caucasica, il 19% aveva un’età ≥ 65 anni. La mediana dell’età era di 53 anni. All’inizio dello studio, la distribuzione dei gruppi di rischio secondo il punteggio Sokal era simile nei pazienti che assumevano bozutinib e in quelli che assumevano imatinib (rischio basso: 35% e 39%; rischio intermedio: 44% e 38%; rischio alto: 22% e 22%, rispettivamente). Dopo un follow-up di almeno 12 mesi, il 78% dei 246 pazienti trattati con bozutinib e il 72% dei 239 pazienti trattati con imatinib continuavano il trattamento; dopo un follow-up di almeno 60 mesi, rispettivamente il 60% e il 60% dei pazienti continuavano ancora il trattamento. La mediana della durata del trattamento è stata di 55,1 mesi per Bozulif e di 55,0 mesi per imatinib.

I risultati relativi all’efficacia ottenuti nello studio BFORE sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Dati aggregati sulla risposta molecolare maggiore (RMM) e sulla risposta citogenetica completa (RCC) per gruppo di trattamento nella popolazione mITT

Risposta	Bozulif N = 246 n (%)	Imatinib N = 241 n (%)	Valore p bilaterale
MRI al mese 12 (settimana 48) MRI (%) (IC 95%)	116 (47) (41; 53)	89 (37) (31; 43)	0,0200*
PCR a 12 mesi (settimana 48) PCR (%) (IC 95%)	190 (77) (72; 83)	160 (66) (60; 72)	0,0075*
MRI al mese 18 (settimana 72) MRI (%) (IC 95%)	150 (61) (55; 67)	127 (53) (46; 59)	0,0606*
* Ottenuto con il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per regione geografica e punteggio di Sokal al momento della randomizzazione. PCR – Risposta citogenetica completa; IC – Intervallo di confidenza; test di Cochran-Mantel-Haenszel – test statistico; MRI – Risposta molecolare profonda; N/n – numero di pazienti.

Il tasso di RMO al mese 12 per tutti i pazienti randomizzati (popolazione ITT) corrispondeva a quello della popolazione mITT (47 % [IC 95 %: 41; 53] nel gruppo trattato con bosutinib e 36 % [IC 95 %: 30; 42] nel gruppo trattato con imatinib; rapporto di odds 1,57 [IC 95 %: 1,10; 2,22]). Il tasso di RMO al mese 60 (settimana 240) nella popolazione mITT era del 74 % (IC 95 %: 69; 80) nel gruppo trattato con bosutinib e del 66 % (IC 95 %: 60; 72) nel gruppo trattato con imatinib; rapporto di odds 1,52 (IC 95 %: 1,02; 2,25). Il tasso di RMO al mese 60 nella popolazione ITT corrispondeva anch'esso ai dati della popolazione mITT (1,57 [IC 95 %: 1,08; 2,28]).

Dopo 60 mesi di follow-up, la mediana del tempo alla RMO nei pazienti con risposta terapeutica era di 9,0 mesi per bosutinib e di 11,9 mesi per imatinib.

Al mese 60, i tassi di RMO per ciascun gruppo di rischio Sokal nei pazienti trattati con bosutinib e imatinib erano rispettivamente del 78 % e 72 % per il rischio basso, del 74 % e 67 % per il rischio intermedio e del 68 % e 52 % per il rischio alto.

Dopo 60 mesi di osservazione, la trasformazione in fase accelerata o crisi blastica di LMC si è verificata in 6 pazienti (2 %) nel gruppo bosutinib e in 7 pazienti (3 %) nel gruppo imatinib.

Dopo 60 mesi di osservazione, la sopravvivenza globale analizzata era del 95 % (IC 95 %: 91; 97) nel gruppo bosutinib e del 94 % (IC 95 %: 90; 96) nel gruppo imatinib.

Leucemia mieloide cronica (LMC) Philadelphia cromosoma positiva (Ph+) in fase accelerata, crisi blastica e fase cronica in caso di intolleranza o inefficacia di imatinib

Lo studio 200 (NCT00261846), uno studio non comparativo, aperto e multicentrico su pazienti con LMC resistente o intollerante alla terapia precedente, è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza della dose di Bozulif 500 mg una volta al giorno in pazienti con LMC nei quali era stata riscontrata intolleranza o inefficacia al trattamento con imatinib. Lo studio comprendeva gruppi distinti di pazienti con LMC in fase accelerata, crisi blastica o fase cronica, precedentemente trattati con un inibitore della tirosina chinasi (ITK) (imatinib) o con più ITK (somministrazione di dasatinib e/o nilotinib dopo imatinib). L'inefficacia di imatinib era definita come l'incapacità di raggiungere o mantenere qualsiasi miglioramento ematologico entro 4 settimane; impossibilità di ottenere una risposta ematologica completa (REC) dopo 3 mesi di terapia, una risposta citogenetica dopo 6 mesi di terapia o una risposta citogenetica maggiore (RCM) dopo 12 mesi di terapia; progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica o presenza di una mutazione genetica nel gene BCR-ABL associata alla resistenza a imatinib. L'intolleranza a imatinib era definita come incapacità di tollerare il trattamento con imatinib a causa di tossicità, progressione della malattia durante la terapia o impossibilità di assumere dosi più elevate del farmaco a causa di tossicità. Le definizioni di inefficacia o intolleranza a dasatinib e nilotinib sono analoghe a quelle corrispondenti per imatinib. Dopo l'arruolamento di 396 pazienti, il protocollo dello studio è stato modificato per escludere pazienti con nota mutazione T315I.

Gli endpoint di efficacia per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con un ITK (imatinib) erano la percentuale di raggiungimento della RCM entro la settimana 24 di terapia e la durata della RCM. Gli endpoint di efficacia per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con imatinib e almeno un altro ITK aggiuntivo erano la percentuale cumulativa di raggiungimento della RCM entro la settimana 24 di terapia e la durata della RCM. Gli endpoint di efficacia per i pazienti con LMC in fase accelerata e crisi blastica precedentemente trattati erano la risposta ematologica completa confermata (REC) e la risposta ematologica globale (REG).

Nello studio sono stati arruolati 546 pazienti con LMC in fase accelerata, crisi blastica o fase cronica. Il 73 % dei partecipanti allo studio era resistente a imatinib, il 27 % era intollerante a imatinib. In questo studio, il 53 % dei pazienti era di sesso maschile, il 65 % era di razza caucasica e il 20 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni. 506 dei 546 pazienti trattati sono stati considerati idonei per la valutazione dell'efficacia citogenetica o ematologica. Idonei a tale valutazione erano i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Bozulif e avevano una valutazione dell'efficacia basale documentata. Tra i pazienti idonei alla valutazione, 262 avevano LMC in fase cronica precedentemente trattati con un ITK (imatinib); 112 avevano LMC in fase cronica precedentemente trattati con imatinib e almeno un altro ITK aggiuntivo; 132 avevano LMC in evoluzione precedentemente trattati con almeno un ITK.

La mediana della durata del trattamento con Bozulif era di 26 mesi per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con un ITK (imatinib); 9 mesi per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con imatinib e almeno un altro ITK aggiuntivo; 10 mesi per i pazienti con LMC in fase accelerata precedentemente trattati con almeno imatinib; e 3 mesi per i pazienti con LMC in crisi blastica precedentemente trattati con almeno imatinib.

I risultati dell'efficacia terapeutica entro 24 settimane e della RCM in qualsiasi momento sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati dell'efficacia terapeutica nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) Philadelphia cromosoma positiva (Ph+) in fase cronica nei quali è stata riscontrata intolleranza o inefficacia al trattamento con imatinib

Indice di efficacia	Precedente trattamento solo con imatinib (valutabile; N = 262) n (%)	Precedente trattamento con imatinib, dasatinib o nilotinib (valutabile; N = 112) n (%)
24° settimana di trattamento
BCR-ABL	105 (40,1)	29 (25,9)
(IC 95 %)	(34,1; 46,3)	(18,1; 35,0)
BCR-ABL in qualsiasi momento	156 (59,5) (53,3; 65,5)	45 (40,2) (31,0; 49,9)

IC – intervallo di confidenza, RMC – risposta citogenetica maggiore, N/n – numero di pazienti.

L'analisi dei dati di follow-up a lungo termine è stata effettuata sulla base di dati di monitoraggio con durata minima di 60 mesi per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con un solo TKI (imatinib) e di almeno 48 mesi per i pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con imatinib e almeno un ulteriore TKI. Nel 59,5% dei pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con un solo TKI (imatinib) e che avevano ottenuto una RMC in qualsiasi momento, non è stata determinata la mediana della durata della RMC. Nel 65,4% e nel 42,9% di tali pazienti, la RMC è durata almeno 18 e 54 mesi, rispettivamente. Nel 40,2% dei pazienti con LMC in fase cronica precedentemente trattati con imatinib e almeno un ulteriore TKI e che avevano ottenuto una RMC in qualsiasi momento, non è stata determinata la mediana della durata della RMC. Tra questi pazienti, nel 64,4% e nel 35,6%, la RMC è durata almeno 9 e 42 mesi, rispettivamente. Dei 403 pazienti con LMC in fase cronica trattati, 20 pazienti hanno avuto una confermata progressione della malattia verso la fase accelerata o la crisi blastica durante il trattamento con Bozulif.

I risultati di efficacia dopo 48 settimane di trattamento nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica, precedentemente trattati con almeno imatinib, sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia del trattamento nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica, precedentemente trattati con almeno imatinib

Indice di efficacia	LMA in fase di accelerazione (valutabile; N = 72) n (%)	LMA in crisi blastica (valutabile; N = 60) n (%)
RPM alla settimana 48 di trattamento (IC 95%)	22 (30,6) (20,2; 42,5)	10 (16,7) (8,3; 28,5)
RCM alla settimana 48 di trattamento (IC 95%)	41 (56,9) (44,7; 68,6)	17 (28,3) (17,5; 41,4)

DI – intervallo di confidenza, RGC – risposta ematologica globale, RHC – risposta ematologica completa, N/n – numero di pazienti

a Risposta ematologica globale (RGC) – risposta ematologica maggiore (risposta ematologica completa + assenza di segni di leucemia) o ritorno alla fase cronica. Tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane di terapia.

Risposta ematologica completa (RHC) per la LMC in fase di accelerazione o crisi blastica: conta dei leucociti minore o uguale al limite superiore della norma (LSN) accettato nell’istituto medico; conta delle piastrine ≥ 100.000/mm³ e < 450.000/mm³; numero assoluto di neutrofili (NAN) ≥ 1,0 × 10⁹/l; assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico; meno del 5% di mielociti e metamielociti nel midollo osseo; meno del 20% di basofili nel sangue periferico; assenza di processo patologico al di fuori del midollo osseo. Assenza di segni di leucemia: lo stato del paziente soddisfa tutti gli altri criteri della RHC; è ammessa la presenza di trombocitopenia (conta delle piastrine ≥ 20.000/mm³ e < 100.000/mm³) e/o neutropenia (NAN ≥ 0,5 × 10⁹/l e < 1,0 × 10⁹/l). Ritorno alla fase cronica: scomparsa dei segni delle fasi di accelerazione o crisi blastica con mantenimento delle caratteristiche della fase cronica.

L’analisi dei dati del follow-up a lungo termine è stata effettuata sulla base dei dati di monitoraggio con un follow-up minimo di 48 mesi per i pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica. Dei 79 pazienti con LMC in fase di accelerazione trattati, 3 pazienti hanno avuto una confermata progressione della malattia alla fase blastica durante il trattamento con Bozulif.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di bosutinib è stata valutata dopo somministrazione orale del farmaco con cibo, salvo diversamente indicato.

Bosutinib ha mostrato un aumento proporzionale alla dose di AUC e Cmax dopo somministrazione orale da 200 a 800 mg (da 0,33 a 1,3 volte la dose raccomandata massima approvata di 600 mg). Il valore medio (deviazione standard [DS]) di Cmax era di 146 (20) ng/ml e il valore medio (DS) di AUC era di 2720 (442) ng × h/ml dopo somministrazioni orali ripetute di Bozulif alla dose di 400 mg in pazienti con LMC; il valore di Cmax era di 200 (12) ng/ml e di AUC di 3650 (425) ng × h/ml dopo somministrazioni orali ripetute di Bozulif alla dose di 500 mg in pazienti con LMC.

Assorbimento

Dopo somministrazione di una dose singola di Bozulif 500 mg con cibo in pazienti con LMC, la mediana (minimo, massimo) del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) del farmaco era di 6,0 (6,0; 6,0) ore. La biodisponibilità assoluta nei volontari sani era del 34%.

Quando il farmaco è stato assunto insieme a un pasto ricco di grassi, nei volontari sani si è osservato un aumento del valore di Cmax di bosutinib di 1,8 volte e di AUC di 1,7 volte. Un pasto ricco di grassi (800–1000 calorie) aveva approssimativamente la seguente composizione: proteine (150 calorie), carboidrati (250 calorie), grassi (500–600 calorie).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 120 mg di bosutinib (0,2 volte la dose massima approvata raccomandata di 600 mg per via orale) a volontari sani, il volume di distribuzione medio (DS) era di 2441 (796) l. Il volume di distribuzione apparente medio (DS) dopo somministrazione orale di una dose singola di Bozulif 500 mg in pazienti con LMC era di 6080 (1230) l.

Il legame alle proteine è del 94% in vitro e del 96% ex vivo ed è indipendente dalla concentrazione del farmaco.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 120 mg di bosutinib (0,2 volte la dose massima approvata raccomandata di 600 mg per via orale) a volontari sani, la semivita media (DS) nella fase terminale (t1/2) era di 35,5 (8,5) ore e il clearance (Cl) medio (DS) era di 63,6 (14,1) l/ora. Dopo somministrazione orale di una dose singola di Bozulif in pazienti con LMC, la semivita media t1/2 era di 22,5 (1,7) ore e il clearance (Cl) medio (DS) era di 189 (48) l/ora.

Metabolismo

Bosutinib è principalmente metabolizzato tramite CYP3A4.

Escrezione

Dopo somministrazione orale singola di bosutinib marcato con [14C] senza cibo, il 91,3% della dose è stato escreto nelle feci e il 3,3% nell’urina.

Popolazioni speciali

Alterazioni della funzionalità renale

Dopo somministrazione orale singola di 200 mg di Bozulif (0,33 volte la dose massima approvata raccomandata di 600 mg), il valore di AUC di bosutinib è aumentato di 1,4 volte nei soggetti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (Clcr) 30–50 ml/min, calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault (C-G)) e di 1,6 volte nei soggetti con compromissione renale grave (Clcr < 30 ml/min), rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (Clcr > 80 ml/min, C-G). Nei soggetti con compromissione renale lieve (Clcr 51–80 ml/min, C-G) non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di bosutinib.

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, la dose iniziale del farmaco deve essere ridotta prima dell’inizio del trattamento. Nei pazienti in cui la funzionalità renale peggiora durante il trattamento con Bozulif alla dose iniziale di 500 mg, la dose deve essere modificata secondo le raccomandazioni per la tossicità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L’uso di Bozulif in pazienti sottoposti a emodialisi non è stato studiato.

Alterazioni della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale singola di 200 mg di Bozulif (0,33 volte la dose massima approvata raccomandata di 600 mg), il parametro Cmax di bosutinib è aumentato rispettivamente di 2,4, 2 e 1,5 volte e il parametro AUC è aumentato di 2,3, 2 e 1,9 volte in caso di compromissione epatica di classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh.

Età, sesso e razza

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’impatto dei fattori demografici. Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con leucemia Ph+ o tumori solidi maligni e su volontari sani ha dimostrato l’assenza di un impatto clinicamente significativo dell’età, del sesso o del peso corporeo sulla farmacocinetica. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha inoltre evidenziato che i pazienti di origine asiatica avevano un clearance inferiore del 18%, corrispondente a un aumento dell’esposizione a bosutinib (AUC) di circa il 25%.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Bozulif è indicato per il trattamento di adulti con:

• leucemia mieloide cronica (LMC) a nuova diagnosi, positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+), in fase cronica;
• leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+) in fase cronica, fase accelerata o crisi blastica in caso di intolleranza o inefficacia della terapia precedente.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Alterazione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Precauzioni particolari di sicurezza

Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivanti da tali medicinali devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A

Si deve evitare l’uso concomitante di bosutinib con inibitori potenti del CYP3A, inclusi itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, mibefradile, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, prodotti contenenti pompelmo, in particolare succo di pompelmo, o con inibitori moderati del CYP3A, inclusi fluconazolo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib, poiché ciò può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib.

L’associazione di bosutinib con inibitori deboli del CYP3A deve essere effettuata con cautela.

Ove possibile, si raccomanda di utilizzare un medicinale concomitante alternativo privo di effetto inibitore sul CYP3A o con effetto inibitore minimo.

Nel caso in cui sia necessario utilizzare un inibitore potente o moderato del CYP3A durante la terapia con bosutinib, si dovrà considerare la possibilità di interrompere temporaneamente la terapia o ridurre la dose di bosutinib.

In uno studio condotto su 24 volontari sani che hanno ricevuto 5 dosi giornaliere di ketoconazolo 400 mg (inibitore potente del CYP3A) in concomitanza con una dose singola di bosutinib 100 mg a digiuno, si è osservato che il ketoconazolo aumenta la Cmax di bosutinib di 5,2 volte e l’AUC plasmatica di bosutinib di 8,6 volte rispetto alla monoterapia con bosutinib.

In uno studio condotto su 20 volontari sani che hanno ricevuto una dose singola di aprepitant 125 mg (inibitore moderato del CYP3A) insieme a una dose singola di bosutinib 500 mg dopo un pasto, l’aprepitant ha aumentato la Cmax di bosutinib di 1,5 volte e l’AUC plasmatica di bosutinib di 2 volte rispetto alla monoterapia con bosutinib.

Induttori del CYP3A

Si deve evitare l’uso concomitante di bosutinib con induttori potenti del CYP3A, inclusi carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), o con induttori moderati del CYP3A, inclusi bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina, poiché ciò può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di bosutinib.

A causa della forte riduzione dell’esposizione a bosutinib che si verifica con l’uso concomitante di bosutinib e rifampicina, un aumento della dose di bosutinib durante il trattamento concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A probabilmente non sarà sufficiente a compensare adeguatamente la riduzione dell’esposizione.

L’associazione di bosutinib con induttori deboli del CYP3A deve essere effettuata con cautela.

Dopo somministrazione concomitante, dopo un pasto, di una dose singola di bosutinib e di 6 dosi giornaliere di rifampicina 600 mg in 24 volontari sani, l’esposizione a bosutinib (Cmax e AUC plasmatica) è risultata ridotta rispettivamente al 14% e al 6% rispetto ai valori ottenuti con bosutinib 500 mg somministrato come monoterapia.

Inibitori della pompa protonica (IPP)

Bosutinib deve essere somministrato con cautela in caso di trattamento concomitante con IPP. Come alternativa agli IPP, si dovrebbero considerare antiacidi a breve durata d’azione; tuttavia, ogni volta che possibile, bosutinib e gli antiacidi devono essere assunti in momenti diversi (ad esempio, bosutinib al mattino e antiacidi alla sera). Bosutinib dimostra una solubilità in acqua dipendente dal pH in vitro. Quando una dose orale singola di bosutinib (400 mg) è stata somministrata a digiuno contemporaneamente a più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio su 24 volontari sani, la Cmax e l’AUC di bosutinib sono risultate ridotte rispettivamente al 54% e al 74% rispetto ai valori ottenuti con bosutinib (400 mg) somministrato come monoterapia.

Effetto di bosutinib su altri medicinali

In uno studio condotto su 27 volontari sani che hanno ricevuto una dose singola di bosutinib 500 mg contemporaneamente a una dose singola di dabigatran etexilato mesilato 150 mg (substrato della glicoproteina-P [P-gp]) dopo un pasto, bosutinib non ha aumentato la Cmax né l’AUC plasmatica di dabigatran rispetto alla monoterapia con dabigatran etexilato mesilato. I risultati dello studio hanno mostrato che bosutinib non esercita un effetto inibitorio clinicamente significativo sulla P-gp.

Studi in vitro hanno mostrato che è improbabile un’interazione farmacologica a dosi terapeutiche dovuta all’effetto di bosutinib sul metabolismo di medicinali substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Studi in vitro hanno dimostrato che è improbabile un’interazione farmacologica a dosi terapeutiche dovuta all’inibizione da parte di bosutinib del metabolismo di medicinali substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.

Studi in vitro hanno mostrato che bosutinib ha un basso potenziale inibitorio sulla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP, sistema), sul polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, sul trasportatore degli anioni organici (OAT)1, OAT3, sul trasportatore degli cationi organici (OCT)2 a concentrazioni clinicamente significative, ma può potenzialmente inibire BCRP nell’intestino e OCT1.

Medicinali antiaritmici e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT

Bosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT esistente o potenziale, in particolare nei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo, o altri medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QT, come clorochina, halofantrina, claritromicina, domperidone, haloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Disfunzione epatica

Durante il trattamento con bozutinib sono state osservate aumentate concentrazioni plasmatiche di transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]).

L'aumento delle transaminasi si è verificato principalmente all'inizio del trattamento (in > 80% dei casi, il primo episodio di aumento delle transaminasi di qualsiasi grado si è verificato entro i primi 3 mesi di terapia). I pazienti trattati con bozutinib devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e una volta al mese per i primi 3 mesi di trattamento, nonché in caso di indicazioni cliniche appropriate.

In caso di aumento delle transaminasi, è possibile una sospensione temporanea della terapia con bozutinib (con eventuale riduzione della dose dopo il ritorno al livello di grado 1 o al valore basale) e/o l'interruzione definitiva del trattamento con bozutinib. L'aumento delle transaminasi, specialmente in presenza di contemporaneo aumento della bilirubina, può essere un segno precoce di epatotossicità indotta da farmaci. Tali pazienti devono ricevere un trattamento adeguato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Diarrea e vomito

Durante il trattamento con bozutinib possono verificarsi diarrea e vomito. I pazienti con disturbi gastrointestinali recenti o attuali clinicamente significativi devono assumere questo medicinale con cautela e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, poiché tali pazienti non sono stati inclusi negli studi clinici. Ai pazienti con diarrea e vomito deve essere fornita una terapia standard, compresi farmaci antidiarroici, antiemetici e/o reintegro dei liquidi perduti. È inoltre possibile una sospensione temporanea della terapia con bozutinib, una riduzione della dose e/o l'interruzione definitiva del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Il farmaco antiemetico domperidone può causare un prolungamento dell'intervallo QT (QTc) e indurre aritmie ventricolari di tipo torsione di punta (torsade de pointes). Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di bozutinib e domperidone. Domperidone può essere prescritto solo se altri farmaci non sono efficaci. In tale situazione, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio per il paziente e monitorare l'ECG per il prolungamento dell'intervallo QT.

Mielosoppressione

Durante il trattamento con bozutinib possono svilupparsi mielosoppressione, in particolare anemia, neutropenia e trombocitopenia. Si raccomanda un emocromo completo settimanale durante il primo mese di terapia, e successivamente una volta al mese o in base alle indicazioni cliniche. Per il trattamento della mielosoppressione, a seconda della situazione, si raccomanda di ridurre la dose o sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento con Bozulif (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Ritenzione idrica

Durante il trattamento con bozutinib può verificarsi ritenzione idrica, manifestata come versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e/o edema periferico. Il trattamento e il monitoraggio del paziente devono essere effettuati secondo le pratiche terapeutiche standard. Inoltre, può essere necessario ridurre la dose o sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento con bozutinib (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Aumento della lipasi sierica

Sono stati riportati casi di aumento dei livelli di lipasi nel siero. Il bozutinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Se l'aumento della lipasi si verifica in concomitanza con sintomi addominali, il trattamento con bozutinib deve essere interrotto e deve essere effettuata una diagnosi per escludere la pancreatite (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Infezioni

L'uso di bozutinib può favorire lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie.

Potenziale proaritmico

Sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QTc registrato senza aritmia concomitante. Il bozutinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QTc o predisposizione a tale condizione, nei pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, e nei pazienti che assumono farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc (ad esempio farmaci antiaritmici e altre sostanze che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia possono accentuare questo effetto.

Si raccomanda il monitoraggio dell'effetto sul prolungamento dell'intervallo QTc e l'esecuzione di un ECG prima dell'inizio del trattamento con bozutinib e in caso di indicazioni cliniche. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento con bozutinib e monitorate periodicamente durante la terapia.

Disfunzione renale

Il trattamento con bozutinib può causare un calo clinicamente significativo della funzionalità renale nei pazienti con LMC. Negli studi clinici, nei pazienti trattati con bozutinib, è stato osservato un graduale calo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Nei pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi, trattati con una dose di 400 mg, la mediana della riduzione dell'eGFR rispetto al basale è stata di 11,1 ml/min/1,73 m² dopo 1 anno e di 14,1 ml/min/1,73 m² dopo 5 anni di trattamento. Nei pazienti con LMC non precedentemente trattati e trattati con 500 mg di bozutinib, la mediana della riduzione dell'eGFR è stata di 9,2 ml/min/1,73 m² dopo 1 anno, 12,0 ml/min/1,73 m² dopo 5 anni e 16,6 ml/min/1,73 m² dopo 10 anni di trattamento. Nei pazienti precedentemente trattati con LMC e con LMC in fase avanzata, trattati con una dose di bozutinib di 500 mg, la mediana della riduzione dell'eGFR è stata di 7,6 ml/min/1,73 m² dopo 1 anno, 12,3 ml/min/1,73 m² dopo 5 anni e 15,9 ml/min/1,73 m² dopo 10 anni di trattamento. Nei pazienti con LMC Ph+, precedentemente trattati con 1 o più inibitori tirosin chinasi (TKI) e trattati con 500 mg, la mediana della riduzione dell'eGFR rispetto al basale è stata di 9,2 ml/min/1,73 m² dopo 1 anno e di 14,5 ml/min/1,73 m² dopo 4 anni di trattamento.

Nei pazienti in trattamento con bozutinib, la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento; particolare attenzione deve essere rivolta ai pazienti con funzionalità renale già compromessa o con fattori di rischio per disfunzione renale, inclusa la somministrazione concomitante di farmaci con potenziale nefrotossicità, come diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

In uno studio sulla disfunzione renale, nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave è stata osservata un'aumentata esposizione a bozutinib. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave si raccomanda una riduzione della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli di creatinina sierica > 1,5 × LSN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, durante gli studi è stato osservato un aumento dell'esposizione (AUC) nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave all'inizio del trattamento (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

I dati clinici disponibili sono molto limitati (n = 3) per i pazienti con LMC e compromissione renale moderata trattati con una dose aumentata di bozutinib di 600 mg.

Popolazione asiatica

Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, gli asiatici hanno un clearance più basso, con conseguente aumento dell'esposizione. Pertanto, lo stato di questi pazienti deve essere monitorato con maggiore attenzione per quanto riguarda l'insorgenza di effetti indesiderati, specialmente in caso di aumento della dose.

Reazioni cutanee gravi

Bozutinib può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di bozutinib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale (SLT), prima dell'inizio del trattamento con bozutinib si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di livelli elevati di acido urico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reattivazione dell'epatite B

È stata osservata la reattivazione dell'epatite B (HBV) in pazienti che erano portatori cronici del virus, dopo l'assunzione di inibitori tirosin chinasi BCR-ABL. In alcuni casi si è verificata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che ha richiesto il trapianto di fegato o ha portato a esito fatale.

Prima dell'inizio del trattamento con bozutinib, i pazienti devono essere sottoposti a test per la rilevazione dell'HBV. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'HBV (inclusi quelli con malattia attiva) e i pazienti con infezione da HBV rilevata durante il trattamento devono essere indirizzati a specialisti delle malattie epatiche e del trattamento dell'HBV per ricevere raccomandazioni. Nei portatori di HBV che necessitano di trattamento con bozutinib, devono essere attentamente monitorati i sintomi di infezione attiva da HBV durante il trattamento e per alcuni mesi dopo la sua interruzione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Fotosensibilità

Si deve evitare o minimizzare l'esposizione diretta alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette a causa del rischio di fotosensibilità associata all'uso di bozutinib. Si raccomanda ai pazienti di utilizzare misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).

Inibitori del citocromo P450 (CYP)3A

Si deve evitare l'uso concomitante di bozutinib con inibitori forti o moderati del CYP3A, poiché ciò comporterebbe un aumento della concentrazione plasmatica di bozutinib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se possibile, si raccomanda di prescrivere un farmaco concomitante alternativo privo di effetto inibitore sul CYP3A o con inibizione minima.

Se necessario l'uso di un inibitore forte o moderato del CYP3A durante il trattamento con bozutinib, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento o ridurre la dose di bozutinib.

Induttori del CYP3A

Si deve evitare l'uso concomitante di bozutinib con induttori forti o moderati del CYP3A, poiché ciò comporterebbe una riduzione della concentrazione plasmatica di bozutinib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con il cibo

È necessario evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo e di altri alimenti che inibiscono il CYP3A (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dieta iposodica

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa da 100 mg o 500 mg, quindi è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione

Alle donne in età fertile si deve raccomandare l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con bozutinib e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose, e di evitare la gravidanza durante il trattamento con bozutinib. Inoltre, ai pazienti si deve comunicare che vomito o diarrea possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali a causa della ridotta assorbimento.

< u>Gravidanza

I dati disponibili sull'uso di bozutinib in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. L'uso di bozutinib non è raccomandato in donne in gravidanza o in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Se bozutinib viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con bozutinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se bozutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. In uno studio con bozutinib marcato con [14C] nei ratti, è stata rilevata radioattività legata a bozutinib nel latte materno. Non si può escludere un rischio potenziale per il neonato allattato. Durante il trattamento con bozutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Sulla base di dati preclinici, bozutinib può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nell'uomo. Pertanto, agli uomini si raccomanda di consultare uno specialista per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con Bozulif, considerando la possibile riduzione della fertilità con l'uso di bozutinib.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale Bozulif non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, se il paziente manifesta vertigini, affaticamento, disturbi della vista o altri effetti indesiderati con potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, il paziente deve astenersi da tali attività per il periodo di manifestazione di tali reazioni.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con LMC.

Modalità di somministrazione

La dose raccomandata deve essere assunta per via orale una volta al giorno durante il pasto (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Se sono trascorse più di 12 ore dalla dose dimenticata, non si deve assumere la dose mancata; il paziente deve assumere la dose abituale prevista il giorno successivo.

Dosi

LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata

La dose raccomandata è di 400 mg di Bozulif una volta al giorno.

LMC Ph+ in fase cronica, fase accelerata o crisi blastica in caso di intolleranza o inefficacia della terapia precedente

La dose raccomandata è di 500 mg di Bozulif una volta al giorno.

Negli studi clinici, per entrambe le indicazioni, il trattamento con Bozulif è stato proseguito fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di segni di intolleranza al trattamento.

Adattamento del dosaggio

Negli studi clinici di Fase I e II, nei pazienti con LMC e intolleranza o inefficacia della terapia precedente, la dose poteva essere aumentata da 500 mg a 600 mg una volta al giorno durante il pasto, qualora non fosse stata raggiunta una risposta ematologica completa (REC) all’ottava settimana o una risposta citogenetica completa (RCC) alla dodicesima settimana, e non si fossero verificate reazioni avverse di grado 3 o superiore attribuibili al farmaco in studio. Nello studio clinico di Fase III, nei pazienti con LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata trattati con 400 mg di Bozulif, era consentito aumentare la dose di 100 mg fino a un massimo di 600 mg una volta al giorno durante il pasto, qualora nei pazienti non si fosse osservato un valore dei trascritti BCR-ABL ≤ 10% al terzo mese e non si fossero verificate reazioni avverse di grado 3 o 4 al momento dell’aumento della dose, e tutte le reazioni avverse non ematologiche di grado 2 fossero state ridotte almeno al grado 1. Nello studio clinico di Fase IV, che ha coinvolto pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con uno o più inibitori della tirosina chinasi (ITC), era consentito aumentare la dose da 500 mg a 600 mg una volta al giorno durante il pasto nei pazienti con risposta inadeguata o con segni di progressione della malattia, in assenza di qualsiasi reazione avversa di grado 3 o 4 o di reazioni avverse di grado 2 persistenti.

Negli studi di Fase I e II, nei pazienti con LMC e intolleranza o inefficacia della terapia precedente, che avevano iniziato il trattamento con una dose ≤ 500 mg, la dose è stata aumentata a 600 mg al giorno in 93 pazienti (93 su 558; 16,7%).

Nello studio di Fase III, nei pazienti con LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata, che avevano iniziato la terapia con 400 mg di Bozulif, la dose è stata aumentata a 500 mg al giorno in 58 pazienti (21,6%). Inoltre, la dose è stata ulteriormente aumentata a 600 mg al giorno nel 10,4% dei pazienti.

Nello studio di Fase IV, nei pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con uno o più ITC e che avevano iniziato il trattamento con Bozulif alla dose di 500 mg al giorno, un paziente (0,6%) ha avuto un aumento della dose a 600 mg al giorno.

Dosi superiori a 600 mg al giorno non sono state studiate e pertanto non devono essere utilizzate.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

In caso di tossicità non ematologica di grado moderato o grave clinicamente significativa, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di Bozulif; una volta scomparsi i sintomi di tossicità, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta di 100 mg, una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare un successivo aumento della dose al livello precedente alla riduzione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Sono state somministrate dosi inferiori a 300 mg al giorno, ma l’efficacia di tali dosi non è stata stabilita.

Aumento degli enzimi epatici: in caso di aumento degli enzimi epatici superiore a 5 volte il valore di riferimento del limite superiore della norma (LSN), il trattamento con Bozulif deve essere temporaneamente interrotto; il trattamento può essere ripreso alla dose di 400 mg una volta al giorno quando il valore si riduce a 2,5 × LSN o inferiore. Se il valore non diminuisce entro 4 settimane, si deve considerare la sospensione definitiva di Bozulif. In caso di aumento degli enzimi transaminasi a ≥ 3 × LSN associato ad aumento della bilirubina a ≥ 2 × LSN e livelli di fosfatasi alcalina < 2 × LSN, il trattamento con Bozulif deve essere interrotto (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Diarrea: in caso di diarrea di grado 3-4 secondo i criteri comuni di valutazione della gravità degli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTC), l’assunzione di Bozulif deve essere temporaneamente interrotta. Dopo la riduzione della gravità al grado 1 o inferiore, il trattamento con Bozulif può essere ripreso alla dose di 400 mg al giorno (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Reazioni avverse ematologiche

Le istruzioni per la riduzione della dose nei pazienti con neutropenia grave o persistente o trombocitopenia sono riportate di seguito (tabella 4).

Tabella 4. Adattamento del dosaggio nei pazienti con neutropenia e trombocitopenia

ANC inferiore a 1,0 × 109/l e/o livello di piastrine inferiore a 50 × 109/l

L'uso di Bozulif deve essere temporaneamente interrotto fino al raggiungimento di un valore di ANC pari o superiore a 1 × 109/l e di un livello di piastrine pari o superiore a 50 × 109/l. Se i parametri tornano alla normalità entro 2 settimane, il trattamento deve essere ripreso alla dose precedente di Bozulif. Se i livelli di tali componenti ematici rimangono bassi per oltre 2 settimane, dopo la normalizzazione dei parametri il trattamento deve essere ripreso riducendo la dose del farmaco di 100 mg. In caso di recidiva di citopenia, si deve attendere la normalizzazione dei parametri e riprendere il trattamento riducendo ulteriormente la dose del farmaco di altri 100 mg. Sono stati somministrati pazienti con dosi inferiori a 300 mg/giorno, ma l'efficacia di tali dosi non è stata stabilita.

e Numero assoluto di neutrofili.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono previste raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani. Poiché i dati disponibili sull'uso nei pazienti anziani sono limitati, la terapia in questo gruppo di pazienti deve essere condotta con cautela.

Compromissione renale

I pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il valore massimo normale (VMN) non sono stati inclusi negli studi sulla LMC. Negli studi clinici è stata osservata un'aumentata esposizione (AUC) nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave.

LMC Ph+ alla diagnosi in fase cronica

Per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina [Clcr] 30–50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg una volta al giorno assunta con il cibo (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con compromissione renale grave (Clcr < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 200 mg una volta al giorno assunta con il cibo (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

L’aumento della dose di bosutinib a 400 mg al giorno assunta con il cibo nei pazienti con compromissione renale moderata, e a 300 mg al giorno nei pazienti con compromissione renale grave, può essere considerato solo qualora non si verifichino reazioni avverse gravi o moderate persistenti e non si raggiungano le risposte ematologiche, citogenetiche o molecolari necessarie.

LMC Ph+ in fase cronica, fase di accelerazione o crisi blastica in caso di intolleranza o inefficacia della terapia precedente

Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [Clcr] 30–50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 400 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con compromissione renale grave (Clcr < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

L’aumento della dose di bosutinib a 500 mg al giorno assunta con il cibo nei pazienti con compromissione renale moderata, e a 400 mg al giorno nei pazienti con compromissione renale grave, può essere considerato solo qualora non si verifichino reazioni avverse gravi o moderate persistenti e non si raggiungano le risposte ematologiche, citogenetiche o molecolari necessarie.

Disturbi cardiaci

I pazienti con malattie cardiache non controllate o gravi (ad esempio infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio o angina instabile) non sono stati inclusi negli studi clinici. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiaci (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Disturbi gastrointestinali recenti o attuali clinicamente significativi

I pazienti con disturbi gastrointestinali recenti o attuali clinicamente significativi (ad esempio vomito grave e/o diarrea) non sono stati inclusi negli studi clinici. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali recenti o attuali clinicamente significativi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Bozulif nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

Nei trial clinici sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di Bozulif. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto appropriato e il monitoraggio del paziente.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente, 1372 pazienti con leucemia hanno ricevuto almeno una dose di bozutinib in monoterapia. La mediana della durata del trattamento è stata di 26,30 mesi (range: 0,03–170,49 mesi).

Tali pazienti includevano soggetti con LMC in fase cronica alla diagnosi o soggetti con LMC Ph+ in fase cronica, fase di accelerazione o crisi blastica o con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA) e resistenza o intolleranza alla terapia precedente. Di questi, 268 (con dose iniziale di 400 mg) e 248 (con dose iniziale di 500 mg) soggetti hanno partecipato a due studi di fase III su pazienti con LMC mai trattati in precedenza; 60 (con dose iniziale di 400 mg) soggetti hanno partecipato a uno studio di fase II su pazienti con LMC mai trattati in precedenza; 570 e 63 (fase II: con dose iniziale di 500 mg) soggetti hanno partecipato a due studi di fase I e II su pazienti precedentemente trattati per leucemia Ph+; e 163 (con dose iniziale di 500 mg) pazienti hanno partecipato a uno studio di fase IV su pazienti già trattati in precedenza. La mediana della durata della terapia è stata rispettivamente di 55,1 mesi (range: 0,2–60,05 mesi), 61,6 mesi (range: 0,03–145,86 mesi), 15,3 mesi (range: 0,3–21,8 mesi), 11,1 mesi (range: 0,03–170,49 mesi), 30,2 mesi (range: 0,2–85,6 mesi) e 37,80 mesi (range: 0,16–50,0 mesi). L’analisi dei dati sulla sicurezza ha incluso i dati dello studio allargato completato.

1349 pazienti (98,3%) hanno riportato almeno un effetto indesiderato di qualsiasi grado di gravità. Gli effetti indesiderati più comuni, osservati in ≥ 20% dei pazienti, sono stati: diarrea (80,4%), nausea (41,5%), dolore addominale (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vomito (33,7%), eruzioni cutanee (32,8%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (28,0%), anemia (27,2%), febbre (23,4%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (22,5%), affaticamento (32,0%) e cefalea (20,3%). In 943 pazienti (68,77%) si è verificato almeno un effetto indesiderato di grado 3 o 4. Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4, osservati in ≥ 5% dei pazienti, sono stati: trombocitopenia (19,7%), aumento dei livelli di ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diarrea (10,6%), anemia (10,3%), aumento dei livelli di lipasi (10,1%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (6,7%) ed eruzioni cutanee (5,0%).

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Gli eventi avversi riportati di seguito sono stati osservati nei pazienti negli studi clinici con bozutinib (tabella 5). Tali eventi rappresentano la valutazione degli effetti indesiderati in 1372 pazienti (che hanno ricevuto almeno una dose di bozutinib in monoterapia) con LMC in fase cronica alla diagnosi, o con LMC Ph+ in fase cronica, fase di accelerazione o crisi blastica, o con LLA Ph+ e resistenza o intolleranza alla terapia precedente. Tali effetti indesiderati sono elencati per classe di sistema organo e frequenza di comparsa. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5. Effetti indesiderati con l’uso di Bozulif

Malattie infettive e parassitarie
Molto frequenti	infezioni delle vie respiratorie (inclusa infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori), rinite faringea
Frequenti	polmonite (inclusa polmonite atipica, polmonite batterica, polmonite fungina, polmonite necrotica, polmonite da streptococco), influenza (inclusa influenza H1N1), bronchite
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)
Non comuni	sindrome da lisi tumorale**
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto frequenti	trombocitopenia (inclusa riduzione del numero di piastrine), neutropenia (inclusa riduzione del numero di neutrofili), anemia (inclusa riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di eritrociti)
Frequenti	leucopenia (inclusa riduzione del numero di leucociti)
Non comuni	neutropenia febbrile, granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Frequenti	ipersensibilità al farmaco
Non comuni	shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequenti	diminuzione dell'appetito
Frequenti	disidratazione, iperkaliemia (incluso aumento del livello di potassio nel sangue), ipofosfatemia (inclusa riduzione del contenuto di fosforo nel sangue)
Patologie del sistema nervoso
Molto frequenti	capogiri, cefalea
Frequenti	disgeusia
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Frequenti	acufene
Patologie cardiache
Frequenti	versamento pericardico
Non comuni	pericardite
Patologie vascolari
Frequenti	ipertensione (incluso aumento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna sistolica, ipertensione essenziale, crisi ipertensiva)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto frequenti	versamento pleurico, dispnea, tosse
Frequenti	ipertensione polmonare (inclusa ipertensione arteriosa polmonare, aumento della pressione arteriosa polmonare), insufficienza respiratoria
Non comuni	edema polmonare acuto (incluso edema polmonare)
Sconosciuto	malattie polmonari interstiziali
Patologie gastrointestinali
Molto frequenti	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale (incluso malessere addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, sensibilità addominale, dolori allo stomaco e all'intestino)
Frequenti	emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia anale, emorragia gastrica, emorragia intestinale, emorragia nel tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia dai tratti superiori del tratto gastrointestinale), pancreatite (inclusa pancreatite acuta), gastrite
Patologie epatobiliari
Frequenti	epatotossicità (inclusa epatite, epatite tossica, disturbo epatico), alterazione della funzionalità epatica (incluso aumento dell'enzima epatico, peggioramento dei test di funzionalità epatica, miglioramento dei test di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi)
Non comuni	danno epatico (incluso danno epatico da farmaci, danno epatocellulare)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequenti	eruzione cutanea (inclusa eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulosa, eruzione pruriginosa), prurito
Frequenti	reazione da fotosensibilità (inclusa eruzione polimorfa da luce), orticaria, acne
Non comuni	eritema multiforme, eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci
Sconosciuto	sindrome di Stevens-Johnson**, necrolisi epidermica tossica**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto frequenti	artralgia, dolore alla schiena
Frequenti	mialgia
Patologie renali e urinarie
Frequenti	danno renale acuto, alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione
Molto frequenti	edema (incluso edema delle palpebre, edema del viso, edema generalizzato, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, gonfiore periferico, gonfiore, gonfiore delle palpebre), febbre, affaticamento (inclusa astenia, malessere)
Frequenti	dolore toracico (incluso disagio), dolore
Esami diagnostici
Molto frequenti	aumento della lipasi (inclusa iperlipasemia), aumento dell'alanina aminotransferasi (incluso alterazione dell'alanina aminotransferasi), aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della creatinina nel sangue
Frequenti	prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG (incluso sindrome da QT prolungato), aumento dell'amilasi (inclusa iperamilasemia), aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della bilirubina nel sangue (inclusa iperbilirubinemia, aumento della bilirubina coniugata, aumento della bilirubina non coniugata nel sangue)

** Reazioni avverse identificate negli studi post-marketing

Descrizione di singole reazioni avverse

La descrizione riportata di seguito si basa sui dati ottenuti nella popolazione di studio sulla sicurezza, composta da 1372 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Bozulif in monoterapia, con diagnosi recente di LMC in fase cronica o con resistenza o intolleranza a precedenti terapie per LMC in fase cronica, fase accelerata o crisi blastica, o per LLA Ph+.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Dei 372 pazienti (27,1%) con anemia come reazione avversa, 6 hanno interrotto il trattamento con Bozulif a causa dell’anemia. La tossicità massima di grado 1 è stata osservata in 95 pazienti (25,5%), di grado 2 in 135 (36,3%), di grado 3 in 113 (30,4%) e di grado 4 in 29 (7,8%). La mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio di anemia è stata di 29 giorni (range 1–3999 giorni), mentre la mediana della durata è stata di 22 giorni (range 1–3682 giorni).

Dei 209 pazienti (15,2%) con segnalazioni di neutropenia come reazione avversa, 19 hanno interrotto il trattamento con Bozulif a causa della neutropenia. La tossicità massima di grado 1 è stata osservata in 19 pazienti (9,1%), di grado 2 in 45 (21,5%), di grado 3 in 95 (45,5%) e di grado 4 in 50 (23,9%). In questi pazienti, la mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio è stata di 56 giorni (range: 1–1769 giorni), mentre la durata media di un singolo evento è stata di 15 giorni (range: 1–913 giorni).

Dei 472 pazienti (34,4%) con trombocitopenia come reazione avversa, 42 soggetti hanno interrotto il trattamento con Bozulif a causa della trombocitopenia. La tossicità massima di grado 1 è stata osservata in 114 pazienti (24,2%), di grado 2 in 88 (18,6%), di grado 3 in 172 (36,4%) e di grado 4 in 98 (20,8%). In questi pazienti, la mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio è stata di 28 giorni (range 1–1688 giorni), mentre la mediana della durata dell’evento è stata di 15 giorni (range 1–3921 giorni).

Disturbi del sistema epatobiliare

Nei pazienti con aumento dei livelli di ALT o AST (tutti i gradi) come reazione avversa, la mediana del tempo all’insorgenza di questa reazione è stata di 29 giorni, con un range di 1–3995 giorni per ALT e AST. La mediana della durata è stata di 17 giorni (range 1–1148 giorni) per ALT e di 15 giorni (range 1–803 giorni) per AST.

In 2/1711 (0,1%) pazienti trattati con Bozulif sono stati registrati due casi di danno epatico indotto da farmaci, senza cause evidenti (definito come aumento contemporaneo dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN con bilirubina totale > 2 × LSN e fosfatasi alcalina < 2 × LSN).

Riattivazione dell’epatite B

È stata segnalata e associata all’uso di inibitori tirosin chinasi BCR-ABL una riattivazione dell’epatite B. In alcuni casi si sono verificati insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno richiesto trapianto epatico o portato a esito fatale (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del tratto gastrointestinale

Dei 1103 pazienti (80,4%) nei quali si è sviluppata diarrea, 14 hanno interrotto il trattamento con Bozulif a causa di questo evento. Trattamenti concomitanti sono stati prescritti per il trattamento della diarrea in 756 pazienti (68,5%). La tossicità massima di grado 1 è stata osservata in 575 pazienti (52,1%), di grado 2 in 383 (34,7%), di grado 3 in 144 (13,1%); un paziente (0,1%) ha presentato un evento di grado 4. Nei pazienti con diarrea, la mediana del tempo all’insorgenza del primo episodio è stata di 2 giorni (range 1–2702 giorni), mentre la mediana della durata della diarrea di qualsiasi grado di gravità è stata di 2 giorni (range 1–4247 giorni).

Dei 1103 pazienti con diarrea, il trattamento è stato sospeso in 218 pazienti (19,8%) per gestire questo effetto indesiderato; di questi, 208 (95,4%) hanno ripreso il trattamento con Bozulif. In 201 (96,6%) dei pazienti ai quali il farmaco è stato riavviato, non si è verificata recidiva di diarrea oppure non è stato necessario interrompere nuovamente Bozulif a causa della ricomparsa della diarrea.

Disturbi cardiaci

In 7 pazienti (0,5%) è stato osservato un prolungamento del QTcF (> 500 ms). In 11 pazienti (0,8%) è stato osservato un aumento del QTcF > 60 ms rispetto ai valori basali. I pazienti con malattia cardiovascolare grave o non controllata, in particolare con prolungamento dell’intervallo QTc, non sono stati inclusi negli studi clinici prima dell’arruolamento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Blister. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Flaconi. Conservare a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C. È consentita una deviazione compresa tra 15 e 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 100 mg: 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone;

120 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Compresse da 500 mg: 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone;

30 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Muswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania.