Bortebin
UkrainaSpis treści
INSTRUKCJA UŻYTKOWANIA LEKU BORTEBIN (BORTEBIN)
Skład:
substancja czynna: bortezomib;
1 butelka zawiera 3,5 mg bortezomibu;
po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu;
po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu;
substancje pomocnicze: mannit (E 421), azot.
Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Główne właściwości fizykochemiczne: Biały lub prawie biały proszek liofilizowany lub tabletki
Grupa farmakoterapeutyczna.
Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01X X32.
Właściwości farmakologiczne.
Farmakodynamika.
Mechanizm działania. Bortebin jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S podobne do chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy biorący udział w rozkładzie białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz wywołuje kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.
Bortebin charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortebin nie hamuje żadnego z wielu przetestowanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortebin odłączał się od proteasomu z okresem półwylęgu (t1/2) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortebin. Bortebin, hamując proteasom, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym – ale nie tylko – poprzez zmianę białka regulacyjnego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest konieczna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortebin wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
Badania wykazały, że bortebin jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortebin apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortebin powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów ludzkich, w tym szpiczaka mnogiego.
Dane badań wpływu bortebinu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy jednocześnie chorowali na chorobę osteolityczną w zaawansowanym stadium i stosowali bortebin.
Farmakokinetyka.
Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnogim i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie maksymalne stężenie pierwszej dawki bortebinu w osoczu wynosiło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenie bortebinu w osoczu wynosiło 67–106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 89–120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².
Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n=14 w grupie wewnątrzżylnej i n=17 w grupie podskórnej) całkowite narażenie systemowe po wielokrotnym podaniu (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i wewnątrzżylnego. Maksymalne stężenie leku (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a przedział ufności 90% wyniósł 80,18–122,80%.
Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortebinu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie bortebinu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortebinu 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 83%. Frakcja bortebinu związana z białkami osocza nie zależała od jego stężenia.
Metabolizm. W warunkach in vitro metabolizm bortebinu odbywał się głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deboronowane bortebinu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja. Średni t1/2 bortebinu po wielokrotnym podaniu wynosił 40–193 godziny. Bortebin był eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po kolejnych dawkach. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/godz. po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz wynosił 15–32 l/godz. i 18–32 l/godz. po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.
Osobne grupy pacjentów
Upośledzenie funkcji wątroby. Wpływ upośledzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę bortebinu oceniano w badaniach fazy I w pierwszym cyklu leczenia z udziałem 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem upośledzenia funkcji wątroby; dawki bortebinu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².
Lekki stopień upośledzenia funkcji wątroby nie zmieniał pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) bortebinu w porównaniu z funkcją wątroby w normie. Średnie wartości AUC bortebinu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia.
Upośledzenie funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), lekkie upośledzenie (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane upośledzenie (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) oraz ciężkie (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Do badań włączono również pacjentów poddawanych dializie i otrzymujących dawkę leku po dializie (n=8). Pacjentom podawano w sposób wewnątrzżylny dawkę bortebinu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortebinu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.
Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortebinu określono po podawaniu bortebinu dwa razy w tygodniu w postaci wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej w dawce 1,3 mg/m² u 104 dzieci (2–16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką mieloidną. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, wartość klirensu bortebinu wzrastała wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/godz./m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 (39%) l/m², t1/2 – 100 (44%) godz. Po skorygowaniu względem powierzchni ciała inne dane demograficzne (wiek, masa ciała i płeć) nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortebinu. Wartości klirensu bortebinu u dzieci po skorygowaniu względem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.
Dane kliniczne.
Wskazania.
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia linii pierwszej).
Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych (terapia linii drugiej).
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).
Leczenie limfomu typu mantle-cell w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych.
Przeciwwskazania.
Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Ostre, rozlane zmiany infiltryacyjne płuc i osierdzia.
W przypadku stosowania leku Bortebin w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków pod kątem dodatkowych przeciwwskazań.
Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.
Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie oczekuje się zmian w ogólnym wykorzystaniu leku u osób powolnie metabolizujących ten enzym.
Badania interakcji leków oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35 % (CI90 % [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie pacjentów, którym podaje się bortezomib jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).
Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.
W trakcie badań wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z Hypericuma perforati) nie zaleca się, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności bortezomibu.
W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.
Badania interakcji leków oraz wpływu melphalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.
Podczas badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper-hiperglikemii. Pacjentom stosującym doustne leki przeciwcukrzycowe należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia lekiem Bortebin.
Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.
W przypadku stosowania Bortebina w połączeniu z innymi lekami należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków. Przed zastosowaniem talidomidu należy szczególną uwagę zwrócić na diagnozę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.
Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych.
Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Preparat Bortebin należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEBINA DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania ze strony przewodu pokarmowego.
Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zanotowano przypadki niedrożności jelita (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza.
Powikłania hematologiczne.
Bardzo często podczas terapii preparatem Bortebin występuje toksyczność hematologiczna (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania leku u pacjentów z nawrotową szpiczakiem plazmocytowym oraz w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym pierwotnie chłoniakiem osłonkowokomórkowym, jednym z najczęstszych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Kumulatywnej trombocytopenii nie zaobserwowano. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym oraz 50 % w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym. U pacjentów z postępującym szpiczakiem plazmocytowym ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μL u 90 % spośród 21 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25 000/μL w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μL, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μL tylko u 14 % spośród 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μL.
U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym trombocytopenię ≥ 3 stopnia ciężkości obserwowano częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winchrystyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak i krwawień co najmniej 3 stopnia ciężkości, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP transfuzję masy płytek krwi wymagało 22,5 % pacjentów, w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed każdą dawką preparatu Bortebin. Należy wstrzymać leczenie preparatem Bortebin, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μL przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μL podczas stosowania w połączeniu z melfalanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia preparatem Bortebin, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.
Podczas terapii preparatem Bortebin należy często wykonywać morfologię krwi z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetoczenia masy płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, kumulatywnej neutropenii nie zaobserwowano. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym czynnik stymulujący kolonie otrzymało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy kontrolować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.
Reaktywacja Herpes zoster.
Należy rozważyć konieczność przeprowadzenia profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych preparatem Bortebin. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opryszczycy płaskiej) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melfalan + prednizolon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melfalan + prednizolon (4 %).
Wśród pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym częstość występowania opryszczycy płaskiej wyniosła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW).
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z preparatem Bortebin należy przeprowadzić badanie na HBW u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBW i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po połączeniu leczenia rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, powodującej PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali w wywiadzie terapię immunosupresyjną lub jednocześnie z bortezomibem. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego środkowego (UKŚ). Jeśli pojawi się podejrzenie PML, należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu PML i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić leczenie preparatem Bortebin.
Neuropatia obwodowa.
Leczenie bortezomibem jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez współistniejącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia preparatem Bortebin.
Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipozestezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W trakcie badania III fazy, w którym porównywano dożylne podawanie bortezomibu z podaniem podskórnym, częstość neuropatii obwodowej II stopnia ciężkości wyniosła 24 % w grupie podania podskórnego i 41 % w grupie podania dożylnego. Neuropatia obwodowa III stopnia ciężkości wystąpiła u 6 % pacjentów w grupie podania podskórnego i u 16 % pacjentów w grupie podania dożylnego.
W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, trybu podawania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.
Wymagana jest regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów leczonych preparatem Bortebin w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.
Oprócz neuropatii obwodowej możliwy jest wpływ neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotonia ortostatyczna i ostre zaparcia z niedrożnością jelita. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenia.
U pacjentów z drżeniami lub z wywiadem padaczki zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek. Podczas leczenia pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka drgawek konieczna jest szczególna ostrożność.
Hipotonia.
Terapia preparatem Bortebin często wiąże się z hipotonią ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotonia ortostatyczna po stosowaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotonii ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotonii ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotonia ortostatyczna/posturalna nie była wyraźnie związana z bolusowym wlewem preparatu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Możliwe, że jest związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotonii ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).
Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES jest rzadkim odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. Aby potwierdzić rozpoznanie, należy przeprowadzić skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy odstawić leczenie preparatem Bortebin.
Niewydolność serca.
Podczas stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowej i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwój objawów i objawów niewydolności serca może być spowodowany zatrzymaniem płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobami serca powinni być pod ścisłą kontrolą.
Badania EKG.
W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT; przyczyna nie została ustalona.
Zaburzenia funkcji płuc.
U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, infiltracyjnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.
W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia preparatem Bortebin.
W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w nawrotnej ostrej białaczce szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego konkretny schemat jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu nie jest zalecany.
Zaburzenia funkcji nerek.
U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym często obserwuje się zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby.
Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów ze średnim i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; takim pacjentom należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie obserwować objawy toksyczności.
Reakcje ze strony wątroby.
Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z ciężkimi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.
Zespół lizy guza.
Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki nowotworowe, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.
Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków.
Pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza podczas łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzeń oraz zachować ostrożność podczas stosowania preparatów u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.
Potencjalne reakcje immunokompleksowe.
Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny gruczolakowatej nefryt, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.
Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.
Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u ciężarnych. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.
W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowalnych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortebin nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia tym preparatem. Jeśli Bortebin zostanie zastosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.
Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący Bortebin w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz instrukcję do stosowania medycznego talidomidu.
Okres karmienia piersią
Nie wiadomo, czy Bortebin przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobieżenia rozwojowi ciężkich niepożądanych skutków u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Bortebin.
Płodność
Badania dotyczące wpływu bortezomibu na płodność nie były prowadzone.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Preparat Bortebin ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Stosowanie Bortebina bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotonią ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami oraz powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.
Sposób stosowania i dawki.
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć Bortebin może stosować pracownik opieki zdrowotnej z doświadczeniem w zastosowaniu środków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.
Postępująca szpiczastka mnoga (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)
Monoterapia
Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej klinicznej odpowiedzi zaleca się przeprowadzenie dodatkowych 2 cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii lekiem Bortebin, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek Bortebina powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania leku Bortebin jako monoterapii
W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie Bortebinem należy wstrzymać. Po zniknięciu objawów toksyczności stosowanie leku można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie znikają lub pojawiają się ponownie przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia Bortebina, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.
- Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *
W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy zmodyfikować (patrz tabela 1). Pacjentom z ciężką neuropatią w wywiadzie Bortebin należy stosować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Tabela 1
Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii
| Stopień ciężkości neuropatii |
Zmiana dawki i częstotliwości podawania |
| I stopień (bezobjawowy; osłabienie odruchów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji |
Dawka i schemat podawania nie wymagają korekty |
| I stopień z bólem lub II stopień (objawy umiarkowanego nasilenia; ograniczenie czynności instrumentalnej w życiu codziennym)** |
Obniżyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia bortebinem na 1,3 mg/m² raz w tygodniu |
| II stopień z bólem lub III stopień (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługowania się w życiu codziennym)*** |
Przerwać stosowanie Bortebina do ustąpienia objawów toksyczności, następnie wznowić leczenie z dawką zmniejszoną do 0,7 mg/m² raz w tygodniu. |
| IV stopień (stan zagrożenia życia; wymagające natychmiastowego interwencji) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna |
Przestać stosować Bortebin |
* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego.
** Instrumentalna codzienna aktywność obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu.
*** Codzienna samoobsługę obejmuje kąpiele, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.
Leczenie skojarzone z pegilowanym doksorubicyną liposomalną
Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek Bortebinu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegilowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia Bortebinem w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej po iniekcji leku.
Należy stosować do 8 cykli takiej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze znoszą leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjentów, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, można również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.
Leczenie skojarzone z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek Bortebinu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 20 mg w dniu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia Bortebinem.
Pacjentów, u których obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po czterech cyklach, można kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące stosowania dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.
Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej dla pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
Zobacz rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki Bortebinu w monoterapii, podane powyżej.
Nieleczony szpiczak wieloplazmowy u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych
Leczenie skojarzone z melflalanem i prednizonem
Bortebin należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym melflalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 Bortebin podaje się 2 razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 Bortebin podaje się 1 raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniami kolejnych dawek Bortebinu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Melflalan i prednizon stosuje się doustnie w dniu 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Tabela 2
Zalecany schemat dawkowania Bortebinu w leczeniu skojarzonym z melflalanem i prednizonem
| Bortebin 2 razy w tygodniu (1-4 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortebin (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
4 dzień |
8 dzień |
11 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
25 dzień |
29 dzień |
32 dzień |
Przerwa |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
-- |
-- |
Przerwa |
|||||||
| Bortebin 1 raz w tygodniu (5-9 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortebin (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
-- |
8 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
29 dzień |
Przerwa |
||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
Przerwa |
||||||||||
M − melphalan, P − prednizon.
Zalecenia dotyczące korekty dawkowania i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70×10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0×10⁹/l;
- niehematologiczna toksyczność wróciła do stopnia I lub poziomu wyjściowego.
Tabela 3
Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii Bortebinem w skojarzeniu z melphalanem i prednizonem
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub przerwanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna w cyklu:
|
W kolejnym cyklu rozważyć zmniejszenie dawki melphalanu o 25% |
|
Odłożyć podanie dawki Bortebina |
|
Dawkę Bortebina należy zmniejszyć o jeden poziom |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III |
Leczenie lekiem Bortebin należy odłożyć do czasu ustąpienia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia I ciężkości. Następnie Bortebin można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden poziom |
W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melphalanu i prednizonu należy zapoznać się z instrukcjami stosowania tych leków.
Nieleczona szpiczakowa choroba plazmocytowa u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)
Terapia skojarzona z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortebina musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortebinem.
Zaleca się stosowanie 4 cykli tej kombinacji leków.
Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortebina musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortebinem.
Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu. W kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).
Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się dodatkowe 2 cykle terapii.
Tabela 4
Zalecany schemat dawkowania Bortebina w skojarzeniu z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą plazmocytową kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego
| Bortebin+Dx |
Cykle 1-4 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortebin (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
||||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortebin+ Dx+T |
Cykl 1 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortebin (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (50 mg) |
Co dzień |
Co dzień |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
Co dzień |
Co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cykle 2-4b |
|||||||
| Bortebin (1,3 mg/m²) |
Dzień 1,4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (200 mg)a |
Co dzień |
Co dzień |
Co dzień |
Co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx – dexametazon; T – talidomida.
a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.
b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można kontynuować leczenie do maksymalnie 6 cykli.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia
W przypadku wystąpienia neuropatii należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki przy zastosowaniu Bortebibu w monoterapii.
W razie potrzeby stosowania Bortebibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami informacje dotyczące modyfikacji dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.
Nieleczona chłoniakowi pierścieniasty komórkowy
Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortebibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w trakcie 6. cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.
Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia Bortebibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².
Prednizolon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia Bortebibem.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z nieleczoną chłoniakiem pierścieniastym komórkowym
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl oraz bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500 komórek/μl;
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z zażeraniem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony;
- poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl;
- toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.
Należy wstrzymać leczenie Bortebibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Bortebibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek znajdują się w tabeli 5.
W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało odłożone kilkukrotnie, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytkowej w leczeniu trombocytopenii.
Tabela 5
Modyfikacja dawki w trakcie terapii u pacjentów z nieleczoną chłoniakiem pierścieniastym komórkowym
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna |
|
˂ 10000 komórek/μl. |
Należy wstrzymać leczenie Bortebinem na okres do 2 tygodni, aż do odzyskania całkowitej liczby neutrofili do
|
|
Odłożyć podanie dawki Bortebina. |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III związana z zastosowaniem Bortebina. |
Leczenie lekiem Bortebin należy wstrzymać do złagodzenia objawów do stopnia II lub lepiej. Następnie Bortebin można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden poziom (z 1,3 do 1 mg/m² lub z 1 do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnej od bortezomibu należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę leku Bortebin zgodnie z tabelą 1. |
Jeśli Bortebin stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków w celu uzyskania informacji o korekcie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.
Grupy specjalne pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Do chwili obecnej nie ma danych wskazujących na konieczność korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i więcej.
Nie przeprowadzono badań stosowania Bortebinu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi. W związku z tym nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki dla tej grupy pacjentów.
W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu grudkowego zakres wieku u 42,9% pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4% – ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i więcej gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie Bortebinem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.
Tabela 6
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek początkowych Bortebinu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby
| Stopień zaburzenia funkcji wątroby* |
Poziom bilirubiny |
Poziomy AST |
Korekta dawki początkowej |
| Lekki |
≤ 1,0 x WGN |
> WGN |
Nie jest wymagana |
| > 1,0x – 1,5x WGN |
Dowolne |
Nie jest wymagana |
|
| Umiarkowany |
> 1,5x–3x WGN |
Dowolne |
Zmniejszenie dawki Bortebina do |
| Ciężki |
> 3x WGN |
Dowolne |
AST – aspartaminotransferaza; GZN – górna granica normy.
* Na podstawie klasyfikacji zespołu do spraw zaburzeń funkcji narządów Narodowego Instytutu Raka stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.
Sposób stosowania
Bortebin stosuje się drogą dożylną lub podskórną. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do śmiertelnego skutku.
Droga dożylna
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie bolusowego wstrzyknięcia dożylnego trwającego 3-5 sekund przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, po czym cewnik należy przepłukać 0,9 % roztworem sodu chloridum do wstrzykiwań. Między podaniami kolejnych dawek Bortebinu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.
Droga podskórna
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie wstrzyknięcia podskórnego pod kątem 45-90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub na brzuchu (po lewej lub prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania leku.
W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia przy podawaniu podskórnym, można podawać roztwór Bortebinu o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub stosować Bortebin drogą dożylną.
Dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Bortebinu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.
Przedawkowanie
U pacjentów podawanie dawki przekraczającej zalecaną więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną śmiercią.
Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki izotropowe) oraz temperatury ciała.
Efekty uboczne
W trakcie leczenia bortezomibem rzadko zgłaszano poważne reakcje uboczne, takie jak zatrzymanie akcji serca, zespół lizy guza (TLS), nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany infiltracyjne płuc oraz rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi reakcjami ubocznymi występującymi podczas leczenia bortezomibem są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, spadek apetytu, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów obwodowych (zoster) oraz miastenia.
Chłoniak mnogi
Reakcje uboczne wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane te oparte są na zestawionych informacjach od 5476 pacjentów, w tym u 3996 pacjentów stosowano bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu chłoniaka mnogiego u 3974 pacjentów.
Reakcje uboczne pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100, <1/10), rzadko (≥ 1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Do zestawienia włączono również reakcje uboczne, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie postmarketingowym.
Tabela 7
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcje niepożądane |
| Infekcje i inwazje |
Często |
Opryszcz pospolity (w tym rozsiany i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc*, opryszcz zwykły*, infekcja grzybicza* |
| Nieczęsto |
Infekcje*, infekcje bakteryjne*, infekcje wirusowe*, zakażenie krwi (w tym szok septyczny)*, zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczka*, meningoenkefalit opryszczkowy#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jadłowstręt, grypa, zapalenienie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do podania, infekcje skóry*, infekcje uszu*, infekcja gronkowcowa, infekcja zęba* |
|
| Rzadko |
Meningit (w tym bakteryjny), wirusowe zakażenie wirusem Epsteina-Barra, opryszcz narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenienie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia wirusowego |
|
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy) |
Rzadko |
Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, przerost nowotworowy, mikoz grzybiczy, nowotwór łagodny* |
| Z układy krwi i chłonnego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Często |
Leukopenia*, limfopenia* |
|
| Nieczęsto |
Pancytopenia*, gorączkowa neutropenia, koagulopatia*, leukocytoza*, chłoniakowatość, anemia hemolityczna# |
|
| Rzadko |
Zespół rozproszonego krzepnięcia wewnątrzkrwawnego, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, trombocytopatia, zespół trombocytopeniczny, inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, krwawienie, infiltracja limfocytarna |
|
| Z układy odpornościowego |
Nieczęsto |
Obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość* |
| Rzadko |
Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III |
|
| Z układy endokrynnego |
Nieczęsto |
Zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego |
| Rzadko |
Niedoczynność tarczycy |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Obniżenie apetytu |
| Często |
Odewodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hipokalcemia*, zaburzenia poziomu enzymów* |
|
| Nieczęsto |
Zespół lizy nowotworu, pogorszenie stanu pacjentaª*, hipomagnezemia*, hipofosfatemie*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hiperkaliemia*, zaburzenia poziomu kwasu moczowego*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Rzadko |
Hiper-magnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, hiperwolemia, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloromia*, hiperfosfatemie*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu |
|
| Z układy psychicznego |
Często |
Zaburzenia nastroju*, stan lękowy*, zaburzenia snu* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia psychiczne*, halucynacje*, zaburzenia psychotyczne*, dezorientacja*, pobudzenie |
|
| Rzadko |
Mysli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum |
|
| Z układy nerwowego |
Bardzo często |
Neuropatie*, neuropatia obwodowa czuciowa, dysestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy*, dysgezja*, letarg, ból głowy* |
|
| Nieczęsto |
Drgawki, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji i równowagi*, utrata pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, neuralgia postrzałowa, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia |
|
| Rzadko |
Krwotok do mózgu*, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego współczulnego, neuropatia autonomiczna, paraliż nerwów czaszkowych*, porażenie*, osłabienie mięśni*, pre-omdlenie, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia mózgowonaczyniowe, uszkodzenia korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje motoryczne, inne zaburzenia układu nerwowego, zespół Guillaina-Barré#, demielinizująca polineuropatia#, zapalenie korzeni nerwowych, ślinotok, hipotonia |
|
| Z układy wzroku |
Często |
Obrzęk oczu*, zaburzenia widzenia*, zapalenie spojówek* |
| Nieczęsto |
Krwotoki oczne*, infekcje powiek*, zapalenie oczu*, podwójne widzenie, suchość oczu*, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone wydzielanie łez, wydzielina z oczu |
|
| Rzadko |
Uszkodzenie rogówki*, wychylenie gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie pogorszenia wzroku (aż do ślepoty)* |
|
| Częstość nieznana |
Chalazion, zapalenie powiek |
|
| Z układy słuchu i przedsionkowego |
Często |
Zawroty głowy* |
| Nieczęsto |
Dysakuzja (w tym szumy w uszach)*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach* |
|
| Rzadko |
Krwotok z ucha, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha |
|
| Z układy serca |
Nieczęsto |
Otoczenie serca#, szok kardiopulmonalny*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia |
| Rzadko |
Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), trzepotanie-migotanie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niedostateczność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego |
|
| Z układy naczyniowego |
Często |
Obniżone ciśnienie krwi*, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia krążenia mózgowego#, zakrzepica żył głębokich*, krwawienie*, zapalenie żył (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, zaczerwienienie*, siniaki (w tym okołonerkowe)*, zaburzenia krążenia obwodowego*, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)* |
|
| Rzadko |
Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, zniekształcenie naczyń, niewydolność żylna |
|
| Częstość nieznana |
Trombotyczna mikroangiopatia |
|
| Z układy oddechowego |
Często |
Utrudnione oddychanie*, krwawienie z nosa, infekcje dróg oddechowych dolnych/górnych*, kaszel* |
| Nieczęsto |
Embolia płucna, wypot do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok pęcherzykowy w płucach#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc*, hipoksemia*, pogorszenie przepuszczalności dróg oddechowych*, hipoksja, zapalenie opłucnej*, kichanie, rhinorrhea, dysfonia, świsty |
|
| Rzadko |
Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, apnea, napięcie opłucnowe, zapadnięcie się płuc, nadciśnienie płucne, krwawienie z płuc, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, alkaloz oddechowy, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia*, choroba śródmiąższowa płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie górnych dróg oddechowych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych |
|
| Z układy pokarmowego |
Bardzo często |
Świństwo i wymioty*, biegunka*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych)*, dyspepsja, stomatyt*, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej*, wzdęcia |
|
| Nieczęsto |
Chroniczny zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, wymioty krwią, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, zastój)*, dyskomfort brzuszny, owrzodzenia jamy ustnej*, enteropatia*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa przełyku*, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridiumdifficile)*, zapalenie okrężnicy ischemiczne#, zapalenie przewodu pokarmowego*, trudności w połykaniu, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, nalot na języku, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego*, choroby gruczołów ślinowych* |
|
| Rzadko |
Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kałowe zapalenie*, owrzodzenia i przebicia przewodu pokarmowego*, nadżerki dziąseł, megakolon, wydzieliny z odbytu, pęcherzyki w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytu, nietypowe wypróżnienia |
|
| Z układy wątrobowo-pęcherzykowego |
Często |
Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych* |
| Nieczęsto |
Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza |
|
| Rzadko |
Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiari, zapalenie wątroby wirusem cytomegalii, krwotok do wątroby, kamica żółciowa |
|
| Z układy skóry i tkanek podskórnych |
Często |
Wysypka*, świąd*, zaczerwienienie, suchość skóry |
| Nieczęsto |
Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostrą gorączkową neutrofilową dermatozę, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekroliz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, choroby włosów*, plamki, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, zgrubienie skóry*, łuszczyca, nadpotliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji skóry* |
|
| Rzadko |
Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół erytrodyzestezji podeszewo-dłoniowej, krwotok podskórny, czerwienie siatkowe, zgrubienie skóry, grudki, reakcje fotouczulenia, seboroea, zimny pot, inne zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci |
|
| Z układy mięśniowo-szkieletowego |
Bardzo często |
Ból mięśniowo-szkieletowy* |
| Często |
Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni |
|
| Nieczęsto |
Drżenie mięśni, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatia*, uczucie ciężkości |
|
| Rzadko |
Rhabdomyoliza, dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa |
|
| Z układy nerek i układu moczowego |
Często |
Niewydolność nerek* |
| Nieczęsto |
Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, infekcje dróg moczowych*, objawy i dolegliwości układu moczowego*, krwiomocz*, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, oliguria*, częstomocz |
|
| Rzadko |
Podrażnienie pęcherza moczowego |
|
| Z układy rozrodczego i gruczołów mlekowych |
Nieczęsto |
Krwawienie pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji |
| Rzadko |
Zaburzenia jąder*, zapalenie prostaty, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczulenie przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w okolicy miednicy, owrzodzenia sromu |
|
| Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne |
Rzadko |
Aplazja, wady przewodu pokarmowego, łuszczycy |
| Powikłania ogólne i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Piroza*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, gorączka* |
|
| Nieczęsto |
Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia*, obrzęk twarzy*, reakcje w miejscu zastrzyku*, choroby błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja*, powikłania związane z założeniem cewnika*, uczucie pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból związany z zastrzykiem* |
|
| Rzadko |
Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwawienia w miejscu podania*, przepuklina (w tym przeponowa)*, pogorszenie gojenia*, zapalenie, zapalenie żył w miejscu zastrzyku*, bolesność, owrzodzenie, podrażnienie, ból niekardiogenny za mostkiem, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, uczucie ciała obcego |
|
| Zmiany wyników badań laboratoryjnych |
Często |
Spadek masy ciała |
| Nieczęsto |
Wysokie stężenie bilirubiny we krwi*, odchylenia poziomu białek od normy*, przyrost masy ciała, odchylenia w analizie krwi*, wzrost stężenia białka C-reaktywnego |
|
| Rzadko |
Odchylenia od normy gazów we krwi*, odchylenia na elektrokardiogramie (w tym wydłużenie odcinka QT)*, odchylenia od normy wskaźnika INR*, zwiększenie kwasowości żołądka, zwiększenie stopnia agregacji płytek krwi, wzrost stężenia troponiny I, identyfikacja wirusów w reakcjach serologicznych*, odchylenia w analizie moczu* |
|
| Powikłania proceduralne |
Nieczęsto |
Upadki, dezorientacja |
| Rzadko |
Reakcje przetaczania, złamania*, drżenie*, urazy twarzy, uszkodzenia stawów*, oparzenia, rozerwanie skóry, ból proceduralny, uszkodzenia promieniowe* |
|
| Zabiegi chirurgiczne i medyczne |
Rzadko |
Aktywacja makrofagów |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
# Reakcja niepożądana zgłoszona w okresie postmarketingowym, niezależnie od wskazania.
ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5 %, obniżony apetyt, zła odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej jest to niemieszkalne objawy podstawowego stanu fizycznego, umysłowego lub psychospołecznego.
Chłoniak osłonkowy
Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali lek w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanej obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te reakcje niepożądane nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5 % reakcji niepożądanych hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków neuropatii sensorycznej obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz chorób włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane o częstości ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonych według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzące w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Wymieniono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, z uwzględnieniem doświadczenia zastosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100, <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, <1/100), rzadko (≥ 1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 8
| Układy narządów |
Częstotliwość |
Reakcja niepożądana |
| Infekcje i inwazje |
Bardzo często |
Choroby płuc* |
| Często |
Sepsa (w tym szok septyczny)*, ospy pospolitej (w tym rozsiane i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem herpes*, infekcje bakteryjne*, infekcje dróg oddechowych górnych/dolnych*, infekcja grzybicza*, opryszcz zwykły* |
|
| Niekorzystnie |
Wirusowe zapalenie wątroby typu B, infekcje*, zapalenie płuc |
|
| Z ubytku układu krwi i limfatycznego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, febrilna neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anemia*, limfopenia* |
| Niekorzystnie |
Pancytopenia* |
|
| Z ubytku układu odpornościowego |
Często |
Nadwrażliwość* |
| Niekorzystnie |
Reakcja anafilaktyczna |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Spadek apetytu |
| Często |
Hipokaliemia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hiponatremia*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Niekorzystnie |
Zespół rozpadu guza |
|
| Z ubytku psychicznego |
Często |
Zaburzenia snu* |
| Z ubytku układu nerwowego |
Bardzo często |
Obwodowa neuropatia czuciowa, dyszestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatia*, neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia*, zawroty głowy*, dysgezja*, neuropatia czuciowo-ruchowa obwodowa, zawroty głowy*, neuropatia autonomiczna |
|
| Niekorzystnie |
Zaburzenia układu nerwowego |
|
| Z ubytku narządów wzroku |
Często |
Zaburzenia wzroku* |
| Z ubytku narządów słuchu i przewodów półkolistych |
Często |
Dysakuzja (w tym tinnitus)* |
| Niekorzystnie |
Zawroty głowy*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty) |
|
| Z ubytku serca |
Często |
Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewego i prawego komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia czynności komory* |
| Niekorzystnie |
Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny) |
|
| Z ubytku układu naczyniowego |
Często |
Wysokie ciśnienie krwi*, niskie ciśnienie krwi*, hipotensja ortostatyczna |
| Z ubytku układu oddechowego |
Często |
Utrudnione oddychanie*, kaszel*, kicha |
| Niekorzystnie |
Ostre zespoły niewydolności oddechowej, zakrzepica płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) |
|
| Z ubytku przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Nudności i wymioty*, biegunka*, stan zapalny jamy ustnej*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym błony śluzowej)*, wzdęcia brzucha, niestrawność, ból gardła i jamy ustnej*, zapalenie żołądka*, owrzodzenia jamy ustnej*, dyskomfort brzuszny, zaburzenia połykania, stan zapalny przewodu pokarmowego*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i ból w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej* |
|
| Niekorzystnie |
Wolnica (w tym spowodowana Clostridiumdifficile)* |
|
| Z ubytku układu wątrobowo-żółciowego |
Często |
Wątrobowość (w tym zaburzenia wątroby) |
| Niekorzystnie |
Niewydolność wątroby |
|
| Z ubytku skóry i tkanek podskórnych |
Bardzo często |
Choroby włosów* |
| Często |
Zwędzenie*, zapalenie skóry*, wysypka* |
|
| Z ubytku układu ruchu |
Często |
Spazmy mięśni*, ból mięśniowo-szkieletowy*, ból kończyn |
| Z ubytku nerek i układu moczowego |
Często |
Infekcje dróg moczowych* |
| Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Piroksja*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obroty (w tym obwodowe), dreszcze, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, gorączka* |
|
| Zmiany parametrów laboratoryjnych |
Często |
Wysokie stężenie bilirubiny we krwi*, odchylenie poziomu białek od normy*, spadek masy ciała, przyrost masy ciała |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Opis poszczególnych działań niepożądanych
Reaktywacja wirusa Herpes zoster
Rak szpiku wielokomorowy.
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26% pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfanem i prednizolonem. Zespół opoyczny występował u 17% pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu z 3% pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Chłoniak osłonkowy.
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57% pacjentów leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu VcR-CAP. Zespół opoyczny występował u 10,7% pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu z 3,6% pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBV)
Chłoniak osłonkowy.
Zakażenia wirusem zapalenia wątroby B zakończone śmiercią zgłaszano u 0,8% pacjentów (n=2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizolon) oraz u 0,4% pacjentów (n=1) otrzymujących bortezomib w ramach skojarzonego leczenia według schematu VcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby B była podobna w obu grupach leczenia (0,8% w grupie VcR-CAP w porównaniu z 1,2% w grupie R-CHOP).
Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego
Rak szpiku wielokomorowy.
W badaniach, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).
Tabela 9
Częstość występowania neuropatii obwodowej (NO) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu NO
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
VcDx (N=239) |
TDx (N=126) |
VcTDx (N=130) |
|
| Częstotliwość PN (%) |
||||
| Wszystkie stopnie PN |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ II stopień PN |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ III stopień PN |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Przerwanie leczenia z powodu PN (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – winkrystyne, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.
Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.
Chłoniak pierścienia jelitowego.
Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania stosowania bortezomibu w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom przedstawiono w tabeli 10.
Tabela 10
Częstość występowania neuropatii obwodowych (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścienia jelitowego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN.
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Częstość NO (%) |
||
| Wszystkie stopnie NO |
30 |
29 |
| ≥ II stopień NO |
18 |
9 |
| ≥ III stopień NO |
8 |
4 |
| Przerwanie leczenia z powodu NO (%) |
2 |
<1 |
VcR-CAP – bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon.
Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową czuciową, neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową oraz neuropatię obwodową czuciowo-ruchową.
Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakiem typu osłonkowego
W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % – ≥ 75 lat. Chociaż pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.
Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie
W badaniu fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu III stopnia lub wyższym była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowej była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Również częstość występowania neuropatii obwodowej III stopnia lub wyższego była o 10 % niższa, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej o 8 % niższa.
U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio w ciągu 6 dni, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.
Częstość śmiertelnych przypadków podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu postępu choroby w grupie podawania podskórnego wyniosła 18 %, w grupie podawania dożylnego – 9 %.
Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego
W badaniu z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.
Okres ważności. 2 lata.
Warunki przechowywania.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Niezgodność.
Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.
Opakowanie. 3,5 mg w fiolce. 1 fiolka z proszkiem w pudełku kartonowym.
Kategoria recepturowa.
Na receptę.
Producent.
Yugia Pharma Specialities Limited.
Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.
Survey No. 550, 551 i 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, Indie.