Bortezomib: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale BORTEBIN (BORTEBIN)

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

dopo ricostituzione: 1 ml di soluzione per iniezioni sottocutanee contiene 2,5 mg di bortezomib;
dopo ricostituzione: 1 ml di soluzione per somministrazione endovenosa contiene 1 mg di bortezomib;

eccipienti: mannitolo (E 421), azoto.

Forma farmaceutica. Polvere per preparare una soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: Polvere liofilizzata bianca o quasi bianca, o compressa.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X32.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine fondamentali. Questa via svolge un ruolo centrale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'arresto della proteolisi e innesca una cascata di reazioni che conducono all'apoptosi.

Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita (t1/2) di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso diversi meccanismi, tra cui, senza limitarsi a questi, la modulazione delle proteine regolatrici del ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Gli esperimenti hanno dimostrato che bortezomib è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, compreso il mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che il farmaco aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati nei pazienti con mieloma multiplo che avevano anche una malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima della prima dose di bortezomib era rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con dosi successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata compresa tra 67–106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89–120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La concentrazione massima del farmaco (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast era 0,99 e l'intervallo di confidenza al 90% era compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distruzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla sua concentrazione.

Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via metabolica principale è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. L'emivita media (t1/2) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media era rispettivamente di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m², mentre dopo le dosi successive era compresa tra 15–32 l/ora e 18–32 l/ora rispettivamente per le dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m².

Popolazioni particolari di pazienti

Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, con il coinvolgimento di 60 pazienti, prevalentemente con tumori solidi e diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di bortezomib rispetto ai valori osservati con funzionalità epatica normale. I valori medi di AUC di bortezomib aumentavano di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata correzione della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Gli studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), lieve compromissione (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), compromissione moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) e grave (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che ricevevano il farmaco dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione a bortezomib (dose standardizzata di AUC e Cmax) è risultata comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² somministrato endovena due volte alla settimana. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) della clearance era 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario era 834 (39%) l/m² e l'emivita (t1/2) era 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici (età, peso e sesso) non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con melfalan e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in evoluzione come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno già subito trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del medicinale Bortebin in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto del chetocanazolo, potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha evidenziato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC90% [1,032 – 1,772]), basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un’influenza significativa sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull’effetto della rifampicina, potente induttore del CYP3A4, condotto su 6 pazienti, ha evidenziato una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

In questo stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione tra farmaci e l’effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha evidenziato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%, variazione non clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con il medicinale Bortebin è necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Nel caso di utilizzo di Bortezomib in associazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell’inizio del trattamento. Prima dell’uso di talidomide, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il medicinale Bortebin deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEBIN PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stipsi devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Complicanze ematologiche. Molto spesso, durante la terapia con il medicinale Bortebin, si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di trattamento con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nel trattamento combinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo delle piastrine registrato era approssimativamente il 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine è sceso a ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14% a < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine è sceso a ≤ 25.000/µL.

In pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno 3, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine, rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di Bortebin. È necessario sospendere la terapia con Bortebin se il conteggio delle piastrine scende a < 25.000/µL in monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante il trattamento combinato con melfalan e prednisone. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Bortebin, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e di fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con Bortebin, è necessario effettuare frequentemente emogramma completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Deve essere considerata la trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

In pazienti con linfoma a cellule del mantello, sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento, senza neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia presentano un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, deve essere considerato l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, deve essere considerato l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con Bortebin. Durante gli studi di Fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo trattato con bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo trattato con melfalan + prednisone (4%).

Tra i pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (VHB). Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con Bortebin, si deve effettuare un test per il VHB in pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti nei quali è stata diagnosticata PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della PML e devono essere intraprese le necessarie indagini diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con Bortebin deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con Bortebin.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Negli studi di Fase III che hanno confrontato la somministrazione endovenosa e sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% in quello endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione in sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica in pazienti trattati con Bortebin in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, potrebbe esserci un impatto della neuropatia autonomica su alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia, sono stati riportati raramente casi di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotesione. La terapia con Bortebin è spesso associata a ipotensione ortostatica/posturale. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all’infusione bolus del farmaco; il meccanismo di insorgenza non è noto. Potrebbe essere correlato a neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere associata all’uso di bortezomib o bortezomib potrebbe peggiorare una condizione preesistente, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi, o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, è necessario effettuare uno scanning cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con Bortebin deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l’uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L’insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco può essere associata a ritenzione idrica. I pazienti con fattori di rischio o malattie cardiache devono essere sottoposti a monitoraggio.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. In pazienti trattati con bortezomib, sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le misure terapeutiche appropriate. Devono essere valutati i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con Bortebin.

Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore, in combinazione con daunorubicina e bortezomib, per leucemia mieloide acuta recidivante, sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. I disturbi della funzione renale sono comuni in pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a stretto monitoraggio per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che sono regrediti dopo la sospensione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib è somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve prestare cautela quando bortezomib è somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve prestare cautela nell’uso del medicinale in pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da immunocomplessi. Reazioni mediate da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l’organogenesi. Studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali non sono stati condotti. Bortebin non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con questo medicinale. Se Bortebin viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono Bortebin in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento

Non è noto se Bortebin passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con Bortebin.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Bortebin ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso di Bortebin può molto spesso causare affaticamento, spesso vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente svenimenti. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o operano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella gestione di pazienti affetti da patologie oncologiche, anche se Bortebin può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo in progressione (pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib nei pazienti adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma senza remissione completa, si raccomanda di proseguire la terapia con Bortebin, per un massimo di 8 cicli. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortebin devono intercorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose e il ripristino della somministrazione di Bortebin in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Bortebin deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione di Bortebin, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, Bortebin deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Modifica della dose raccomandata* in caso di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non sono necessarie correzioni della dose o della modalità di somministrazione
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di gravità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare lo schema di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell'autocura quotidiana)***	Sospendere l'uso di Bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità, quindi riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o grave neuropatia autonomica	Interrompere l'uso di Bortezomib

* Sulla base delle modifiche posologiche nelle fasi II e III degli studi sulla mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, gli acquisti, l'uso del telefono.

*** L'autoassistenza nella vita quotidiana comprende il bagno, il vestirsi/svestirsi, il mangiare, l'uso del bagno, l'assunzione di farmaci, il mantenimento della posizione eretta.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di Bortebin devono trascorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale peghilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m2 al giorno 4 del ciclo di trattamento con Bortebin, mediante infusione endovenosa di 1 ora, dopo l'iniezione del farmaco.

Si raccomanda di proseguire fino a 8 cicli di questa terapia combinata, purché la malattia non progredisca e i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli. I pazienti in cui il livello di paraproteina continua a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortebin.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione del desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Bortebin in monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melphalan e prednisone

Bortebin deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, Bortebin deve essere somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, Bortebin deve essere somministrato 1 volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di Bortebin devono trascorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Schema posologico raccomandato di Bortebin in associazione con melphalan e prednisone

Bortezomib 2 volte a settimana (cicli 1-4)
Settimana	1								2				3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1° giorno	--		--		4° giorno			8° giorno		11° giorno		Pausa	22° giorno	25° giorno	29° giorno		32° giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortezomib 1 volta a settimana (cicli 5-9)
Settimana	1									2		3		4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1° giorno		--		--			--		8° giorno		Pausa		22° giorno			29° giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno		2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		Pausa		--			--		Pausa

M − melphalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melphalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con Bortezomib in combinazione con melphalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×10⁹/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib (eccetto il giorno 1)	Sospendere la somministrazione della dose di Bortezomib
se sono state saltate più dosi di Bortezomib durante il ciclo (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose di Bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non si attenuano al livello iniziale o al grado I di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melphalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; se ben tollerato, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti con almeno una risposta parziale al trattamento si raccomanda di ricevere ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato di Bortezomib in associazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Bortezomib+Dx	Cicli 1-4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib+ Dx+T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2-4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − desametasone; T − talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg a partire dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che presentano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l'aggiustamento della dose in caso di neuropatia, vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose con bortezomib in monoterapia.

Nel caso di utilizzo di bortezomib in associazione con altri agenti chemioterapici, per informazioni sull'aggiustamento della dose di tali farmaci in caso di tossicità, consultare i fogli illustrativi di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano 2 cicli terapeutici aggiuntivi.

Farmaci somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide a 750 mg/m2, doxorubicina a 50 mg/m2.

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm3 e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm3;
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm3 nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico;
livello di emoglobina ≥ 8 g/dl;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (ad eccezione della neuropatia) correlata all'uso di bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Aggiustamento della dose durante il trattamento per pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III con febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm³.	È necessario sospendere il trattamento con Bortezomib per un periodo fino a 2 settimane, fino al ripristino del conteggio assoluto dei neutrofili a ≥ 750 cell/mm³ e della conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non migliora (i valori ematici non tornano ai livelli indicati sopra), si deve interrompere l'uso di Bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² o da 1 a 0,7 mg/m²).
Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortezomib (escluso il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all'uso di Bortezomib.	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino all'attenuazione dei sintomi fino al grado II di gravità o inferiore. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² o da 1 a 0,7 mg/m²). Per il dolore neuropatico e/o la neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1.

Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali per informazioni sulla correzione della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Ad oggi non ci sono dati che indichino la necessità di una correzione della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali emopoietiche. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla correzione della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggio il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento, seguito da un aumento graduale fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grado di compromissione epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 x LSN	> LSN	Non richiesta
Leggero	> 1,0 x -1,5 x LSN	Qualsiasi	Non richiesta
Moderato	> 1,5 x -3 x LSN	Qualsiasi	Riduzione della dose di Bortezomib a 0,7 mg/m2 nel primo ciclo di trattamento. Aumento successivo della dose a 1,0 mg/m2 o riduzione a 0,5 mg/m2 in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3 x LSN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; VLN – valore limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione della Gruppo di Lavoro per la Disfunzione degli Organi dell'Istituto Nazionale del Cancro dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica posologica in questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Bortebìn deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Somministrazioni intratecali accidentali del farmaco hanno portato ad esito fatale.

Endovenoso

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere risciacquato dopo l'iniezione con soluzione fisiologica 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni. Tra la somministrazione di dosi consecutive di Bortebìn devono intercorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione sottocutanea ad un angolo di 45-90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Se si verificano reazioni avverse locali dopo iniezioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortebìn a concentrazione inferiore per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare Bortebìn per via endovenosa.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Bortebìn nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per formulare raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio

Negli pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito fatale.

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia infusionale, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati gravi, durante il trattamento con bortezomib sono state segnalate raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib. Tali effetti indesiderati si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato per il trattamento del mieloma multiplo a 3974 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici, ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi degli organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome post-virale da affaticamento
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, porpora trombocitopenica, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Patologie del sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Patologie del sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi metabolici	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesiemia, ipofosfatemie, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione del livello di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorèmia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza delle vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Patologie psichiatriche	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitazione
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, nevralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonoma, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincope, sindrome da coinvolgimento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#, radicolite, salivazione, ipotonia
Patologie dell'occhio	Comune	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragia oculare, infezioni delle palpebre, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie oculari (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)
	Frequenza sconosciuta	Orzaiolo, blefarite
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), disagio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Patologie cardiache	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficiente apporto coronarico, arresto del nodo senoatriale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso pararenale), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia dei vasi periferici, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
	Frequenza sconosciuta	Microangiopatia trombotica
Patologie del sistema respiratorio	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare intrapolmonare#, broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva cronica, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, polmonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione alla gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosa), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione splenica), malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito di sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina linguale, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome eritrodismestesica palmare-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Alterazione del benessere generale, edema facciale, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore toracico, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze legate all'inserimento del catetere, sensazione di sete, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), ritardo di guarigione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas del sangue, deviazione dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungazione dell'intervallo QT), deviazione del rapporto internazionale normalizzato, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello della troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, alterazione dell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
Complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al viso, lesioni articolari, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

# Reazione avversa riportata nel periodo post-marketing, indipendentemente dall'indicazione.

ª Peggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; piuttosto, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con una dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) era in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano legate esclusivamente a bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una frequenza ≥ 5% maggiore di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi del capello rispetto ai pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con frequenza simile o maggiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e che potrebbero o molto probabilmente fossero correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con VcR-CAP e giudicate dallo sperimentatore come possibili o molto probabili correlate a bortezomib, tenendo conto dell'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi e apparati	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes simplex
	Non comune	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi metabolici	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia periferica sensoriale, disestesia, nevralgia
	Frequente	Neuropatia, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, neuropatia periferica sensitivo-motoria, capogiri, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non comune	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie della vista	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigine*, perdita dell'udito (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, scompenso cardiaco (incluso ventricolare sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non comune	Complicazioni cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Iperensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Patologie respiratorie	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Sanguinamento gastrointestinale (incluso delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza), malattie della bocca*
	Non comune	Colite (inclusa da Clostridiumdifficile)*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Patologie generali e condizioni inerenti il sito di somministrazione	Molto frequente	Pirexia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo.

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non avevano effettuato la profilassi antivirale, rispetto al 3% dei pazienti che avevano effettuato la profilassi antivirale.

Linfoma a cellule della mantella.

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 57% dei pazienti trattati con bortezomib in combinazione con il regime VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nel 10,7% dei pazienti che non avevano effettuato la profilassi antivirale, rispetto al 3,6% dei pazienti che avevano effettuato la profilassi antivirale.

Reazione e infezione da virus dell'epatite B (VHB)

Linfoma a cellule della mantella.

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) trattati con bortezomib in combinazione secondo il regime VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo.

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone-talidomide (studio MMY-3010), si è osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frequenza NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
≥ Grado II di NP	1	10	2	31
≥ Grado III di NP	˂1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello.

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella tabella 10.

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificata per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
NP ≥ grado II	18	9
NP ≥ grado III	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	<1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo trattato con VcR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio entrambi i regimi terapeutici, l'incidenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Durante uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore correlate al trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e l'interruzione del trattamento era inferiore del 5%. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica era inferiore del 12-15% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo endovenoso. Inoltre, l'incidenza di neuropatia periferica di grado III o superiore era inferiore del 10% e l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, principalmente arrossamento. I sintomi si sono risolti in media entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: un caso di prurito e un caso di arrossamento.

L'incidenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo sottocutaneo e del 7% nel gruppo endovenoso. L'incidenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Trattamento ripetuto in pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio sull'uso di bortezomib come trattamento ripetuto, coinvolgente 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di ogni grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). La neuropatia periferica di ogni grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 3,5 mg in un flaconcino. 1 flaconcino con polvere in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Yuvia Pharma Specialities Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Survey n. 550, 551 e 552, Kothur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, Distretto Medchal, Telangana, 500101, India.